1、第42章 大环内酯类、林可霉素类、万古霉素类,广东医学院药理教研室 戴 忠,大环内酯类药物的化学结构,一、大环内酯类 (macrolides),14元环：红霉素、罗红霉素、地红霉素、克拉霉素、泰利霉素、喹红霉素等,（一）分类,15元环：阿奇霉素,16元环：乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、罗他霉素等,1.根据结构分：,大环内酯类,第一代（80s)：红霉素、交沙霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素等,第二代（90s）：罗红霉素、阿奇霉素、地红霉素、氟红霉素、罗他霉素等,第三代（00s)：泰利霉素、赛红霉素等,2.根据发现年代分：,大环内酯类,抗菌谱似青霉素G但较广，对大多数G+菌、厌氧菌和部分G-菌有强
2、大抗菌活性； 对军团菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌、产酶葡萄球菌等也具有良好抗菌活性。 通常为抑菌作用，高浓度时有杀菌作用。,（二）共同特点,1.抗菌作用,大环内酯类,2.抗菌作用机制,大环内酯类,抑制细菌蛋白质合成。,与细菌核糖体50S亚基结合，阻止70S亚基始动复合体形成；,与50S亚基23SrRNA靶位结合，阻止肽酰基tRNA和mRNA移位，致使肽链延长受阻；,与50S亚基上L27和L22蛋白结合，使细菌核糖体结构改变，肽酰基t-RNA过早解离。,大环内酯类作用机制,大环内酯类,转位酶,7,大环内酯类,3.耐药机制,大环内酯类,靶位改变：甲基化、突变；,产生灭活酶：红霉素酯酶
3、、磷酸化酶、乙酰转移酶、核苷转移酶等；,主动外排或阻止进入：细菌编码主动外排功能的蛋白质；,可发生MLS耐药（大环内酯类-林可霉素类-链阳菌素耐药）。,（1）军团菌病：首选 （2）链球菌感染：咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎 （3）支原体感染：支原体肺炎首选 （4）衣原体感染：沙眼、泌尿道感染 （5）青霉素过敏、耐药的替代品 （6）其他：百日咳、空肠弯曲菌肠炎、白喉首选，隐孢子虫及弓形虫病备选。,4.临床应用,大环内酯类,胃肠道反应：第二代较轻 肝损害：阻塞性黄疸、转氨酶升高 心脏毒性：心电图异常、心律失常 耳毒性：耳鸣、暂时性耳聋,5.不良反应 少而轻,大环内酯类,1.红霉素(erythromycin
4、),（三）常用药物,抗菌作用：对G+、G-球菌作用似PG（较弱）；对G-杆菌（百日咳、流感、布氏、军团菌、空肠弯曲）作用强；对螺旋体、肺炎支原体、沙眼衣原体、立克次体有效。,抗菌机制：作用50S亚基，与P位结合，抑制转肽作用及mRNA移位。,临床应用：1.白喉带菌、支原体肺炎；2.沙眼衣原体致婴儿肺炎，结肠炎；3.弯曲杆菌致败血症；4.肠炎及军团病首选；5.耐PG金葡及过敏者替代药。,不良反应：主要胃肠道反应、肝损害、过敏反应等。,2.其他大环内酯类,克拉霉素：抗菌活性强；对酸稳定，口服吸收迅速完全，不受进食影响；分布广且组织浓度高；不良反应发生率低。但首过消除明显。,阿奇霉素：抗菌谱广，对G
5、-菌有作用；口服吸收快、组织分布广、血浆蛋白结合率低，t1/2长达3548h，为大环内酯类中最长者；不良反应轻，肝肾功能不良者可应用。,泰利霉素：对青霉素耐药菌和红霉素耐药菌敏感。临床主要用于治疗呼吸道感染，包括社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性加剧、急性上颌窦炎、扁桃体炎、咽炎等。不良反应较少且为轻中度，常见腹泻、恶心、头晕和呕吐。,林可霉素,克林霉素,与红霉素结构不同，但抗菌谱、抗菌活性、抗菌机制相似。,二、林可霉素类,体内过程：骨组织及其它组织、体液中药物浓度高，不易透过血脑屏障。,抗菌谱：对G+菌（包括耐青霉素金葡菌）、多数厌氧菌、肺炎支原体、衣原体有效。 临床应用：用于敏感菌引起的骨髓炎、关节感染、混合感染，一般不首选。 不良反应：胃肠反应、假膜性肠炎。,三、万古霉素类,万古霉素、去甲万古霉素、替考拉林,抗菌机制：抑制粘肽合成。 体内过程：口服不吸收，不易产生耐药性。 抗菌谱与临床应用：G+菌作用强，用于耐药菌的严重感染（假膜性肠炎）。 不良反应：毒性反应大（耳、肾、红人综合征）。,
