细胞分裂与细胞周期课件.ppt

1、细胞分裂与细胞周期(cell division and cell cycle)生命科学学院细胞分裂细胞分裂(cell division):细胞周期细胞周期(cell cycle):内容：内容：第一节第一节 细胞分裂细胞分裂 也称直接分裂，直接进行细胞核也称直接分裂，直接进行细胞核与细胞质的分裂方式。分裂过程中既与细胞质的分裂方式。分裂过程中既无染色体、纺锤体的形成，也无核膜、无染色体、纺锤体的形成，也无核膜、核仁的解体。核仁的解体。2.2.遗传物质不一定平均分配到两个遗传物质不一定平均分配到两个 子细胞；子细胞；1.1.不形成纺锤丝和染色体；不形成纺锤丝和染色体；3.3.常见于低等动物，高等动

2、物中也常见于低等动物，高等动物中也 存在。存在。最基本的分裂方式；形成染色体和纺锤体；染色质等量分配；生成两个子细胞。核分裂核分裂胞质分裂胞质分裂真核细胞的主要增殖方式真核细胞的主要增殖方式:核分裂核分裂胞质分裂胞质分裂分裂极的确定分裂极的确定1.染色质凝集成染色体染色质凝集成染色体染色体形成；核仁逐渐分解最终消失。马达蛋白与中心体的极向移动马达蛋白与中心体的极向移动（二）前中期（二）前中期(prometaphase)(prometaphase)前中期前中期主缢痕（初级缢痕）主缢痕（初级缢痕）着丝粒着丝粒主要成分蛋白质主要成分蛋白质含高度重复含高度重复DNA外层外层中层中层内层内层纺锤体微管纺

3、锤体微管姐妹姐妹着丝点（动粒）着丝点（动粒）中期染色体主要特征：主要特征：染色体的两姐妹染色单体染色体的两姐妹染色单体发生分离，子代染色体形成并向细胞发生分离，子代染色体形成并向细胞两极移动。两极移动。姐妹染色单体分离的原因主要与其姐妹染色单体分离的原因主要与其彼此间的连接骤然消失相关，而动彼此间的连接骤然消失相关，而动粒微管的张力对其的影响不大。粒微管的张力对其的影响不大。后期后期后期与后期后期与后期微管解聚微管解聚微管滑动微管滑动（五）末期（五）末期（telophase）。特点：子细胞核的形成特点：子细胞核的形成染色体解螺旋成染色质染色体解螺旋成染色质核仁重现核仁重现核膜重新形成核膜重新形

4、成末期末期出现在后期末或末期初，动出现在后期末或末期初，动物细胞是通过物细胞是通过收缩环收缩环实现的实现的，在细胞中部发生缢缩，致，在细胞中部发生缢缩，致使细胞膜在此处断裂，形使细胞膜在此处断裂，形成两个子细胞。成两个子细胞。收缩环收缩环間期前期中期后期末期细胞分裂过程中通过有丝分裂细胞分裂过程中通过有丝分裂器以确保遗传物质平均分配到器以确保遗传物质平均分配到两个子细胞，确保遗传物质的两个子细胞，确保遗传物质的连续性和稳定性。连续性和稳定性。AnaphaseTelophaseMetaphase有性生殖个体有性生殖个体生殖细胞生殖细胞形成过程中形成过程中所进行的特殊分裂方式。所进行的特殊分裂方式

5、。细胞连续细胞连续分裂两次分裂两次，DNADNA只只复制一复制一次次,结果产生结果产生染色体数目减半染色体数目减半的生的生殖细胞。殖细胞。2.中期中期 I 细胞周期是指连续分裂的细胞细胞周期是指连续分裂的细胞从一次从一次分裂结束开始分裂结束开始到下一次到下一次分裂完成分裂完成为止所经历的整个过为止所经历的整个过程。程。G1SG1G1G2SS（一）（一）G1期期G1期是指有丝分期是指有丝分裂完成后与裂完成后与S期期DNA开始合成之开始合成之间的间歇时期，间的间歇时期，又称为又称为DNA合成合成前期。前期。1.G1期的时间长度期的时间长度变化大变化大2.G1期的期的生化活动生化活动活跃活跃3.限制

6、点限制点调节细胞增殖调节细胞增殖G1期的主要特点：期的主要特点：限制点（限制点（restriction point)1 1）继续增殖细胞继续增殖细胞高度分化，已丧失增殖能力。高度分化，已丧失增殖能力。3 3）不增殖细胞不增殖细胞由于由于R R点作用，暂时脱离细胞周期点作用，暂时脱离细胞周期不进行增殖，但给予适当刺激后不进行增殖，但给予适当刺激后可重新进入细胞周期。可重新进入细胞周期。2 2）暂不增殖细胞暂不增殖细胞（G0期期)在细胞周期中连续运转的细胞。在细胞周期中连续运转的细胞。从从DNADNA合成开始合成开始到到DNADNA合成结束合成结束的全过程，是细的全过程，是细胞增殖周期的关胞增殖周

7、期的关键阶段。键阶段。(二二)S期期1.DNA的复制的复制2.组蛋白的合成组蛋白的合成 3.核小体组装核小体组装S S期主要特点：期主要特点：1.DNA复制是细胞分裂的基础复制是细胞分裂的基础 半保留复制半保留复制，保证了遗传物质的稳定性。，保证了遗传物质的稳定性。DNADNA复制过程显示复制的复制过程显示复制的半不连续性半不连续性2.组蛋白的合成与组蛋白的合成与DNA的复制的复制羟基脲阿羟基脲阿糖胞苷糖胞苷DNA 合成合成抑制物抑制物S期期DNA合成停止合成停止组蛋白合成停止组蛋白合成停止环己亚胺环己亚胺嘌呤霉素嘌呤霉素蛋白质合蛋白质合成抑制物成抑制物S期期DNA合成停止合成停止组蛋白合成停

8、止组蛋白合成停止1.S期促进因子期促进因子(S phase-promoting factor,SPF)-失活失活保证一个周期中保证一个周期中DNA只复制一次只复制一次2.能量准备能量准备3.合成合成RNA和有丝分裂相关的和有丝分裂相关的蛋白质：蛋白质：如微管蛋白的合成如微管蛋白的合成高浓度的放线菌素高浓度的放线菌素DG2细胞细胞细胞不进入细胞不进入M期期抑制抑制RNA聚合酶聚合酶mRNA停止转录停止转录蛋白质合成停止蛋白质合成停止M期促进因子（期促进因子（M-phase promoting factor or Mitosis promoting factor or Maturation pro

9、moting factor，MPF)，是有丝分裂调，是有丝分裂调控因子，使细胞从控因子，使细胞从G2M,M期完成后期完成后，MPF失活，细胞进入间期。失活，细胞进入间期。5.G2期存在限制点期存在限制点限制没有经过限制没有经过DNADNA复制的细胞进入复制的细胞进入M M期，以保证错误的遗传物质不遗传期，以保证错误的遗传物质不遗传到子细胞。到子细胞。如射线引起的如射线引起的DNADNA损伤可以作为信号损伤可以作为信号使细胞阻止在使细胞阻止在G2G2期限制点。期限制点。M 期期 的的主要特点主要特点染色质凝集成染色体染色质凝集成染色体有丝分裂器的形成有丝分裂器的形成核仁和核膜的消失与重建核仁和核

10、膜的消失与重建染色体的平均分配染色体的平均分配子细胞的形成子细胞的形成 寻找与细胞周期调控密切相关的基因及表达蛋白。调控基因和蛋白在细胞周期中的动态变化及相互作用的规律。内外因素怎样通过细胞内信号转导系统影响细胞周期？20012001年年诺贝尔生理医学奖诺贝尔生理医学奖美国人美国人HartwellHartwell、英国人、英国人NurseNurse、HuntHunt细胞周期调控机理的研究而荣获。细胞周期调控机理的研究而荣获。CyclinBCdc2CyclinBCdc2ppCyclinA&BCdc2pP107&E2FCDK2CyclinEP107&E2FCDK2CyclinACyclinD1,2

11、&3PCNACDK4,6E2FRBE2FpRBCyclinHCDK7 Cdc25A WeelMiklCdc25C Ras,Rat,Myc,Fos,JunMyc 生长因子生长因子限制点限制点 p16p15TGF p21p53p27TGF接触抑制接触抑制 与癌瘤相与癌瘤相关的蛋白关的蛋白细胞周期蛋白细胞周期蛋白(cyclin)细胞周期蛋白依赖激酶细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)CDK抑制因子（抑制因子（CDK inhibitor,CKI)是指随细胞周期的变化呈周期性的出现与消失，控制细胞周期运行的一组蛋白质。时相特异性CyclinACyclinBCyc

12、linCCyclinD1CyclinD2CyclinD3CyclinE432 AA303 AA295 AA290 AA292 AA395 AA433 AADestruction boxCyclin boxPEST4755210295425020128858136561415614156141128215 PEST序列：脯氨酸（序列：脯氨酸（P）谷氨酸（）谷氨酸（E）丝氨酸（丝氨酸（S）和苏氨酸（）和苏氨酸（T）的顺序。）的顺序。PEST序列序列某些某些CDKCDK与周期蛋白配对关系及作用与周期蛋白配对关系及作用 磷酸化多种与细胞周磷酸化多种与细胞周期相关的蛋白；期相关的蛋白；触发细胞周触发细胞

13、周期的不同事期的不同事件的发生。件的发生。某些某些CDK1CDK1底物及磷酸化后可能产生底物及磷酸化后可能产生的生理效应的生理效应 CKI能结合和钝化能结合和钝化cyclin-CDK复合物，复合物，将细胞阻止在不同的检验点将细胞阻止在不同的检验点，从而调节，从而调节细胞周期进程。细胞周期进程。哺乳动物中目前所知的哺乳动物中目前所知的CKI按结构分为：按结构分为：CIP/KIP家族：家族：p21、p27INK4家族：家族：p16、p15 抑制因子抑制因子 作用的作用的CDK 主要生理功能主要生理功能 p21 多种多种CDKs 参与增殖、分化与衰老的调节参与增殖、分化与衰老的调节 p27 CDK2

14、,CDK4 主要阻主要阻 抑抑G1/S转移转移 p16 CDK4/CDK6 影响影响R点点,主要阻抑主要阻抑G1S转移转移 p15 CDK4/CDK6 主要阻抑主要阻抑 G1S转移转移哺乳动物中主要的CKIG1SG2 MDNA损伤损伤p53p21PCNA-DNA聚合酶聚合酶 Cyclin B-Cdk 1Cyclin E-Cdk 2cdc 25p21蛋白主要功能示意图蛋白主要功能示意图CDK图LONDISHI 21-24保证保证pre-RC不在同一个起不在同一个起始点或其它任何一个起始始点或其它任何一个起始点再聚合点再聚合:1）cdc6与与ORC分离；分离；2）磷酸化）磷酸化cdc6,使其经使其

15、经SCF介导的泛素化被降解；介导的泛素化被降解；3）磷酸化）磷酸化Mcm蛋白蛋白,使其使其从胞核中输出。从胞核中输出。CDK1：催化亚单位，含量稳定。：催化亚单位，含量稳定。cyclin B:调节亚单位，含量不稳定。调节亚单位，含量不稳定。cyclinB含量规律性的合成和降含量规律性的合成和降解调节解调节MPF的活性，对有丝分的活性，对有丝分裂过程起着裂过程起着“开关开关”的作用。的作用。cyclinB的变化是关键的变化是关键Cdk1水平水平CyclinB水平水平MPF水平水平APC的激活与染色单体的分离的激活与染色单体的分离MPFPRao H.,et al.,Nature 410,955-9

16、59Accumulation of Scc1 in yeast increases chromosome instability Mouse UBR2 is the ubiquitin ligase of the N-end rule pathway 图八年制12-18（磷酸酶）（磷酸酶）（磷酸酶）（磷酸酶）Mechanisms of ATM and ATR activationCheckpoint regulation by the DDR 检测点类型检测点类型 作用特点作用特点 相关的主要蛋白质相关的主要蛋白质未复制未复制-DNA检测点检测点 识别未复制识别未复制DNA并抑制并抑制MPF激

17、活，激活，ATR、Chl1、Cdc25、监控监控DNA复制，决定细胞是否进入复制，决定细胞是否进入M 期期 cyclinA/B-Cdk1纺锤体组装检测点纺锤体组装检测点 监控纺锤体组装，决定细胞是否监控纺锤体组装，决定细胞是否 进入后期进入后期 Mad2、APC、securin染色体分离检测点染色体分离检测点 监控后期末子代染色体在细胞中的监控后期末子代染色体在细胞中的 Tem1、Cdc14、位置，决定细胞是否进入末期及位置，决定细胞是否进入末期及 M期期cyclin 发生胞质分裂发生胞质分裂 DNA损伤检测点损伤检测点 监控监控DNA损伤的修复，决定细胞损伤的修复，决定细胞 ATM/ATR、

18、ChK1/2、p53 周期是否继续进行周期是否继续进行 Cdc25、cyclinE/A-Cdk2：通过血液运送作用于远处通过血液运送作用于远处 的细胞，如表皮生长因子；的细胞，如表皮生长因子；：作用于邻近细胞作用于邻近细胞；：源于产生生长因子的细胞源于产生生长因子的细胞 本身，如肿瘤细胞。本身，如肿瘤细胞。生生 长长 因因 子子 来来 源源 靶靶 细细 胞胞 分分子子量量 (1 10 03 3)表表皮皮生生长长因因子子 (E EG GF F)颌颌下下腺腺 上上皮皮、成成纤纤维维、成成骨骨 6 6 神神经经生生长长因因子子 (N NG GF F)颌颌下下腺腺 交交感感神神经经节节 1 14 40

19、 0 血血小小板板源源生生长长因因子子 (P PD DG GF F)血血小小板板 结结缔缔组组织织、成成纤纤维维 平平滑滑肌肌、神神经经胶胶质质 2 28 8-3 33 3 胰胰岛岛素素样样生生长长因因子子 (I IG GF F)血血浆浆 血血清清 骨骨、成成纤纤维维 5 5-1 10 0 成成纤纤维维细细胞胞生生长长因因子子(F FG GF F)垂垂体体 中中胚胚层层 1 13 3.4 4 对多数类型细胞而言，在对多数类型细胞而言，在G G1 1期向期向S S期转期转换中起负调节作用，使细胞滞留于换中起负调节作用，使细胞滞留于G G1 1/S/S期，而不能向期，而不能向S S期转换。期转换。

20、对间质来源的细胞，如成骨细胞，对间质来源的细胞，如成骨细胞，TGF-TGF-则表现为促进细胞分裂。则表现为促进细胞分裂。NoImage正常细胞 周期时间（h）肿瘤细胞 周期时间（h）食道上皮 144 食管癌 250.8 胃上皮 66 胃癌 80结肠上皮 2428 结肠癌 22125骨髓细胞 2440 急性白血病 4896 细胞增殖比值细胞增殖比值细胞周期长短细胞周期长短细胞死亡、丢失率细胞死亡、丢失率肿瘤生长的原因是由于肿瘤细胞的周肿瘤生长的原因是由于肿瘤细胞的周期短？期短？1 1）增殖细胞群）增殖细胞群(A)(A)2 2）暂不增殖细胞群）暂不增殖细胞群(B)(B)3 3）不增殖细胞群）不增殖

21、细胞群(C)(C)GF=A/(A+B+C)GF=A/(A+B+C)细胞群体增殖比值细胞群体增殖比值（growth fraction,GF)除高增殖比率外，肿瘤细胞周期中某些重要调节因子发生异常，正负调节因子间作用失去平衡是导致肿瘤增殖无限性的又一重要原因。在肿瘤细胞中，一些能够在G1期限制点发挥作用的蛋白，如cyclinD1、p53等也常发生表达异常。周周 期期 药药 物物 名名 称称 作作 用用1、简述泛素、简述泛素-蛋白酶体通路在蛋白质的降解中如何发蛋白酶体通路在蛋白质的降解中如何发挥作用，以及这个通路的异常与生理和病理的相关性。挥作用，以及这个通路的异常与生理和病理的相关性。举例说明干预这个通路在肿瘤治疗中的应用。举例说明干预这个通路在肿瘤治疗中的应用。2、细胞分裂中姐妹染色体的分离是怎样调控的？泛、细胞分裂中姐妹染色体的分离是怎样调控的？泛素系统如何参与其中？素系统如何参与其中？3、什么叫成熟促进因子？它由哪几部分组成？它是、什么叫成熟促进因子？它由哪几部分组成？它是怎样实现对细胞周期的调控作用的？怎样实现对细胞周期的调控作用的？4、什么是细胞周期检测点？它有哪些类型？是怎样、什么是细胞周期检测点？它有哪些类型？是怎样监控细胞周期的？监控细胞周期的？