氨基水杨酸类在IBD中的应用比较课件.ppt

1、氨基水杨酸类在IBD中的应用比较 炎症性肠病（IBD）是病因尚未明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病(CD)。该病在西方国家比较多见。有观点认为IBD的病因可能与免疫、遗传、感染及精神因素有关,目前多认为与免疫调节异常有关。近年来IBD在国人中的发病率有升高的趋势。常用药物及治疗方法 生物治疗 激素 免疫抑制剂 5-ASA 作用机制 营养治疗 抗生素 粪菌移植 该药作用机制为抑制自然杀伤细胞的活性、抑制花生四烯酸代谢产物环氧合酶和脂氧化酶的活性，使前列腺素、白三烯水平降低、抑制各种炎性细胞的活化，保护肠道黏膜免受破坏等。SASP在结肠内代谢 现代水杨酸疗法 柳氮

2、磺吡啶 磺胺吡啶从尿中排泄 5-ASA以粪便形式排泄 5-ASA与SASP疗效相当，且明显优于磺胺吡啶 剂量相关：恶心呕吐、头痛、脱发、叶酸吸收不良 不良反应 非剂量相关：过敏性皮疹、溶血性贫血、粒细胞缺乏症、肝炎、结肠炎、男性不育症 在胃酸内易被破坏 Add Your T ext Add Your T ext Add Your T ext 血液系统不良反应 胃肠反应Add Your T ext Add Your T ext Add Your T ext 柳氮磺吡啶（5-ASA与磺胺吡啶，偶氮键）化学修饰 奥沙拉秦（两分子5-ASA通过偶氮键连接）巴柳氮（5-ASA与氨基苯丙氨酸，偶氮键）乙基

3、纤维素 物理包裹（美沙拉秦）丙烯酸树脂多聚体Eudragit Eudragit S Eudragit L 5-ASA 奥沙拉秦（奥柳氮）奥沙拉秦（奥柳氮）在胃及小肠中不被吸收也不被分解，到达结肠后，其偶氮键在细菌作用下断裂，分解为2分子5-ASA发挥作用，疗效与SASP相仿，但降低了不良反应率。不良反应：腹泻、恶心呕吐等胃肠道反应；皮疹、头痛、白细胞减少等 这类药物仅有2%被小肠吸收，增加进入 结肠的药物浓度，无治疗回肠炎症无治疗回肠炎症的作用。尚难阐明奥沙拉秦引起血小板减少的确切机制。但药物虽主要释放部位在结肠，进入循环系统的药量较少，但不能因此忽视了其所致的不良反应，特别对于长期服用奥沙拉

4、秦患者，尤其应该警惕。巴柳氮巴柳氮 在结肠内吸收不明显，保证了5-ASA在结肠内的可利用性。巴柳氮的耐受性可能较好，尤其对左半结肠炎、夜间腹泻明显者更有一定优越性。不良反应：腹痛、腹泻，偶有胃肠不适及咳嗽、肌痛等不适。奥柳氮与巴柳氮在小肠均无明显吸收，但奥柳氮具有独特的刺激小肠分泌(主要是重碳酸盐)的作用，使肠内液体负荷增加，而可能有软化粪便甚至腹泻的作用。据报道，约15以上患者使用奥沙拉嗪后可能引发腹泻，但仅约6患者在应用奥沙拉嗪维持疗法中因腹泻而要停药。因此，采用餐间服药或逐步提高剂量的方法可能减轻症状。活动性结肠炎，尤其是广泛性结肠炎患者一般不宜应用该药，因促分泌的不良反应可能限制患者最

5、后需应用3.0g/d 的剂量。乙基纤维素：乙基纤维素：是不溶于水而溶于有机溶剂的非离子型纤 维素醚。丙烯酸树酯：丙烯酸树酯：是阴离子型的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯 等的共聚物。两者均为肠溶衣材料。改变聚合比例的条 件可得到不同的丙烯酸树脂。Eudragit LEudragit L：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯1:1，pH6时溶解 Eudragit SEudragit S：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯1:2，pH7时溶解 当调整L型与S型二者用量比例，可得到不同的溶解性能的材料。美沙拉嗪美沙拉嗪?美沙拉嗪缓释片（颇得斯安）：乙基纤维素半透膜包膜，小肠中（pH6.0）开始释放，时间和pH依赖性释放增加，

6、约50%吸收入血并从尿中排出，其余50%随粪便排出?美沙拉嗪缓释颗粒（艾迪莎）：Eudragit L和S包膜，pH6.0 开始释放，更好的控制释放?美沙拉嗪肠溶片（莎尔福）：5-ASA经碳酸氢盐缓冲后，用乙基纤维素包裹，外用Eudragit L包裹，在小肠上端pH5.0-6.0 时开始溶解，主要在回肠末端和结肠释放。?美沙拉嗪肠溶片（亚沙可）：5-ASA 单体，外包丙烯酸多聚体Eudragit S，在回肠和结肠pH7.0 时崩解释放?美沙拉嗪栓：用于直肠或远端结肠型?美沙拉嗪灌肠液：用于直肠或远端结肠型 生理及克罗恩病状态时胃肠道生理及克罗恩病状态时胃肠道pHpH 值值 正常人不同肠段pH值各

7、不相同，回盲部约为6.0-6.5，结肠约为6.5-8.0，升结肠由于细菌发酵产生短链脂肪酸，pH常常降低，约6.4 0.6，在炎症时升结肠pH值常常会降低，如克罗恩病患者中升结肠pH可降至4.7 0.7。而肠道的pH值状态及其改变在影响美沙拉嗪药物释放和疗效中，起着至关重要的作用。颇得斯安（美沙拉秦缓释片）颇得斯安（美沙拉秦缓释片）本品不可嚼碎服用。可掰开服用或置入水（桔汁）中成悬浮液后饮用。乙基纤维素包裹的微小颗粒，服用后在小肠中开始释放5-氨基水杨酸，其释放量随着时间的推移和肠道pH值的升高而增加。服药后60 min 可从小肠检测到溶解的本品，280 min 时可在结肠检测到。4 h 后血

8、中乙酰化美沙拉嗪达到高峰。本品在回肠造口术患者和正常志愿者中均易于耐受，口服后约50%释放入小肠，随后吸收入血并随尿液排出，其余50%在结肠随粪便排出，提示其在小肠和结肠中均能达到有效治疗浓度。莎尔福（美沙拉嗪肠溶片）莎尔福（美沙拉嗪肠溶片）莎尔福(Salofalk)是利用Eudragit-L包裹的美沙拉嗪肠溶片。本品服用后在小肠上端开始溶解，但主要在回肠末端和结肠释放。亚沙可（美沙拉嗪肠溶片）亚沙可（美沙拉嗪肠溶片）安萨科(Asacol)是利用Eudragit-S包裹美沙拉嗪，其外衣厚80120m，当pH值升高到7以上时崩解并释放美沙拉嗪。研究表明，本品在回肠末段已开始释放活性药物，但大部分

9、可至结肠再释放。由于肠道通过时间及肠内pH值的差异，本品个体间生物利用度差异较大，差异约介于15%30%之间。艾迪莎（美沙拉嗪缓释颗粒）艾迪莎（美沙拉嗪缓释颗粒）艾迪沙（Etiasa）系法国进口的美沙拉嗪缓释颗粒剂，同时利用Eudragit-S与-L 包裹美沙拉嗪，其通过控制2种多聚体的配比，准确控制美沙拉嗪的释放部位。本品进入胃肠道后逐渐膨胀溶解，虽有部分吸收，但在结肠仍保持足量的剩余有效剂量。栓剂和灌肠剂栓剂和灌肠剂 5-氨基水杨酸灌肠剂适用于轻、中度结肠远端UC 患者，尤其适用于病变部位距离肛门60 cm 以内的UC 患者，其耐受性良好，不良反应小。5-氨基水杨酸栓剂适用于病变在直肠者，

10、对治疗活动性溃疡性结肠炎、末段结肠炎效果也较好。32岁女性，因UC 服用美沙拉嗪。无用药史。服用6周后，出现急性右下腹及脐周疼痛，且有尿急症状。不伴发热，入院查体腹软，血常规正常，尿检有血、蛋白及白细胞。怀疑上泌尿道感染，给予环丙沙星治疗，无缓解。CT及膀胱镜检查均正常，仍有血尿，甚至尿中有肉眼可见的结石，最大的约6-7mm。将其进行化学分析，其成分为美沙拉嗪。停用美沙拉嗪，患者不适症状消失，肾功能正常。31岁男性，持续腹泻、腹痛、便血，诊断UC，口服大剂量美沙拉嗪（2.4g bid）。3天后，出现胸痛，炎性标志物及肌钙蛋白升高。心电图示ST段下降。停用美沙拉嗪。患者状况恶化，出现心源性休克，

11、进行对症处理，冠状动脉造影显示正常，一系检查诊断为心肌炎。后逐渐好转。期间，由于持续血便给予激素和环孢素A静滴，好转后改为口服制剂。美沙拉嗪不良反应美沙拉嗪不良反应 其所引发的不良反应表现有胰腺炎、肝炎、心肌心包炎、肺炎、Kawasaki 样综合征及结肠炎等，可能均与水杨酸成分所致的罕见并发症有关。美沙拉嗪的不良反应发生率仅相当于SASP的50。不含有磺胺的氨基水杨酸盐可能发生以下见的并发症：肾毒性反应肾毒性反应。由于5ASA是水杨酸制剂，因此有可能发生动物实验中水杨酸诱发肾脏损伤的并发症。动物接受5ASA治疗后，肾毒性可能发生在相当于人体应用4.0g 以上剂量的情况下。因此，人类应用4.0

12、4.8g/d 控释或缓释性美沙拉嗪时，罕见引发肾毒性反应；在相同剂量的对照试验中，也并未发生过任何明显的肾功能及尿沉渣改变。但患者长期应用高于2.0g/d 剂量时，应监测肾功能与尿沉渣，尤其是既往有肾脏疾病史或同时服用肾毒性药物者。偶氮键类制剂则似乎不会引发肾毒性反应，因5ASA吸收率较低。药物药物 主要成分主要成分 连接方连接方式式 偶氮键 释放途径释放途径 肠内偶氮还原酶作用下，偶氮键破坏，释放5-ASA 不良反应不良反应 胃肠道反应 磺胺过敏，胰腺炎 肝肾功能损害 释放部位释放部位 偶氮键化合物减少5-ASA吸收，增加结肠药物浓度，但因其不在小肠释放，故无治疗回肠炎症的作用 柳氮磺吡啶

13、5-ASA，磺胺吡啶 奥沙拉嗪 5-ASA 偶氮键 肠内偶氮键破胃肠道反应 坏，释放5-ASA 肠内偶氮键破胃肠道反应 坏，释放5-ASA 时间依赖性或少见，初期可pH依赖性 能会有头痛、恶心呕吐等。巴柳氮 5-ASA，氨偶氮键 基苯丙氨酸 5-ASA 物理包裹 美沙拉嗪 药品商品名药品商品名 颇得斯安 艾迪莎 包裹材料包裹材料 乙基纤维素 Eudragit L/S 释放途径释放途径 时间和pH依赖性 pH依赖性 释放释放pH pH 释放部位释放部位 小肠以下 胃极少量释放，全肠道 莎尔福 Eudragit L Eudragit S pH依赖性 6 小肠少量，主要回肠和结肠 回肠末端、结肠 亚

14、沙可 pH依赖性 7 就诱导活动期疾病缓解而言，5-ASA类较安慰剂对UC 更有效，NNT 值为6。其中，柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮均优于安慰剂，尽管后者仅有1项研究。根据仅有的1项研究，奥沙拉秦并不优于安慰剂。在预防复发方面，与安慰剂相比，5-ASA类也更有效，NNT 值为4。其中，柳氮磺吡啶和美沙拉嗪效更优，而奥沙拉秦与安慰剂无显著性差异。在诱导缓解及防止复发方面，高剂量或正常剂量（2.0g/d）显著优于低剂量给药（2.0g/d），但实验的质量有待提高。不同给药剂量其不良反应方面无显著性差异。5-ASA类于安慰剂相比，其不良反应间无明显差异。这篇文献得出的结论：对于轻到中度活动性UC 患

15、者，使用美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、以及巴柳氮（可能）可诱导缓解。且剂量 2.0g/d 较2.0g 更有效。但对于2.5g 再增加剂量的有效性目前证据尚不充分。美沙拉嗪、柳氮磺吡啶是防治复发的有效药物，当剂量 2.0g/d 时其复发率降低。不良反应方面，无显著性差异。出现的不良反应均较轻微。治疗轻到中度CD，与安慰剂相比，柳氮磺吡啶有一定疗效，且优于糖皮质激素。奥沙拉秦及低剂量的美沙拉嗪（1-2g/d）并不优于安慰剂。高剂量美沙拉嗪（3.2-4g/d）在诱导缓解方面并不比安慰剂有效太多。高剂量美沙拉嗪（4-4.5g/d）与布地奈德相比，其疗效结果有争议。尚需进一步大样本随机对照实验来证实氨基水杨酸在

16、活动性CD 的疗效。?Systematic review:short-term adverse effects of 5-aminosalicylic acid agents in the treatment of ulcerative colitis.To determine whether there is a difference in short-term adverse events in patients with ulcerative colitis treated with mesalazine,olsalazine or balsalazide.MEDLINE was sea

17、rched for articles published until 2002.Randomized trials of oral mesalazine,olsalazine or balsalazide for the treatment of active disease 主要目的：主要目的：比较了美沙拉嗪、奥沙拉秦、巴柳氮在UC 的诱导缓解或维持治or the maintenance of remission were included.Outcomes of interest were the frequencies of patients 疗方面不良反应发生的差异 experienc

18、ing adverse events and those withdrawn due to adverse events.Forty-six trials were included.主要结论：主要结论：One study of mesalazine vs.sulfasalazine for active colitis showed significantly fewer patients with?1项关于美沙拉嗪和柳氮磺吡啶对活动期UC 的研究显示，美沙拉嗪组发生adverse events with mesalazine.Both balsalazide vs.sulfasalazin

19、e studies for active disease showed 不良反应的比例显著小于后者。significantly fewer withdrawals with balsalazide.One trial of balsalazide vs.sulfasalazine for maintenance showed significantly fewer patients with adverse events with balsalazide.Otherwise,no?3项关于巴柳氮和柳氮磺吡啶对活动期或缓解期UC 的研究显示：巴柳氮组significant differences

20、 in safety outcomes were noted.All three 5-aminosalicylic acid agents are safe in 因为不良反应而停药的比例显著低于后者。除此之外，安全性方面没有其他the short term.In mesalazine-treated patients,the frequencies of adverse events or withdrawals due to 显著差异。adverse events were comparable with those in placebo-treated patients and lowe

21、r than those in?接受美沙拉嗪治疗的患者，不良反应的发生率及因此而停药的比例与安慰sulfasalazine-treated patients.Overall,adverse events or withdrawals were not significantly more 剂相似，且低于接受柳氮磺吡啶治疗的患者。frequent with olsalazine than with placebo or sulfasalazine.Adverse events and study withdrawals on?与安慰剂或柳氮磺吡啶相比，巴柳氮的不良反应及因此停药的比例并不显bal

22、salazide were less frequent than those on sulfasalazine.著下降。展望 1 4-ASA 5-ASA的同分异构体，理化性质稳定，耐受性良好 2 3 5-ASA谷氨酸盐、天冬氨酸盐 不依赖于pH或微生物的偶氮键还原酶 4 ATB-429：期临床 更优载体材料的研制及使用 5-ASA甘氨 酸盐 新型潜在结肠特异性前体药物 总结：总结：1、5-ASA是一种有效的治疗IBD的药物，其中对UC 的疗效更优，对CD 的疗效持谨慎态度。2、不同载体材料包裹的5-ASA释放部位不同，应根据患者的病变部位选择合适的剂型。3、5-ASA较柳氮磺吡啶类药物不良反应

23、更小，但疗效不一定更优。4、更优的前体药物及载体材料有待进一步开发。参考文献：1、吕超智.柳氮磺吡啶的不良反应及其防治措施J.医药导报,2012,31(4):537-538 2、饶跃峰,马葵芬,等.奥沙拉秦引起溃疡性结肠炎患者血小板减少症1例J.中国新药与临床杂志,2010,29(6):476-477 3、郑家驹.氨基水杨酸盐治疗炎症性肠病的药理学研究J.中国药房,2005,16(13):1025-1028 4、Alexander C.Ford,Jean-Paul Achkar,et al.Efficacy of 5-aminosalicylates in ulcerative colitis

24、:systematic review and meta-analysis J.Am J Gastroenterol,2011,106:601-616 5、Lim WC,Wang Y,et al.Aminosalicylates for induction of remission or response in Crohns disease J.Cochrane Database of Systematic Reviews,2016,7 6、Henrik Jacobsson,Jaran Eriksen,et al.Mesalazine-induced renal calculi J.Am J Case Rep,2013,14:551-553 7、Kathryn Fleming,Andrew Ashcroft,et al.Proposed case of mesalazine-induced cardiomypathy in severe ulcerative colitis J.World Journal of Gastroenterology,2015,21(11):3376-3379 谢谢观赏及聆听谢谢观赏及聆听 多提宝贵意见！多提宝贵意见！