第2讲抗菌药物分类与应用课件.ppt

1、抗菌药物分类及应用 浙江大学附属邵逸夫医院感染科 苏关关 研究内容 抗菌药物抗生素及化学合成药物如磺胺药、喹诺酮类、呋喃类等 化疗药物包括抗微生物化疗及抗肿瘤化疗 抗感染药物用以治疗各种病原体所致感染的各种药物 抗微生物药物治疗各种病原体所致感染的各种药物，但不包括抗寄生虫药 抗生素对特异微生物具杀灭或抑制作用的微生物产物，后将抗生素的半合成衍生物等也称为抗生素 常用术语常用术语 抗菌药物分类 常用抗菌药物?-内酰胺类（内酰胺类（-lactams）?氨基糖苷类（Aminoglycesides）?大环内酯类（Macrolides）?四环素类（Tetracyclines）?糖肽类（Glycopep

2、tides）?其他?磺胺类（sulfonamides）?喹诺酮类（Quinolones）?硝基呋喃类（Nitrofurans）?硝基唑类（NitroimiDAzolEs）?-内酰胺类内酰胺类 青霉素类青霉素类 青霉素G 半合成 耐酶 广谱 复合青霉素 头孢菌素类 一代:头孢唑啉 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、他啶 四代:头孢吡肟 非典型?-内酰胺类 头霉素类:头孢西丁 氧头孢烯类:拉氧头孢 单环类:氨曲能 碳青霉烯类:亚胺培南 一、青霉素类一、青霉素类 （一）适应症 1.天然青霉素 青霉素G、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素?主要作用于G+菌（链球菌、不产青霉素酶金葡菌、肠球菌），淋球菌、放

3、线菌、破伤风、炭疽及各种螺旋体等）抗菌活性 有效血浓度时间 用法 青霉素G 强 6-8h v 普鲁卡因青霉素 中 12-24h m 苄星青霉素 中 4周 m 2.耐青霉素酶青霉素 代表药物：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林?用于耐青霉素 G的金葡菌感染，对耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）感染无效 3.广谱青霉素 代表药物：氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林?抗菌谱除G+菌外，还包括部分肠杆菌科细菌（流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌），其中 哌拉西林、阿洛西林、美洛西林对铜绿假单胞菌亦有良好的抗菌作用 3.1复合制剂 广谱青霉素-内酰胺酶抑制剂 青霉素青霉素G 耐酶青霉耐酶青霉素素

4、 苯唑西林苯唑西林 广谱青霉广谱青霉素素 复合制剂复合制剂 溶链、肺球、脑膜炎球菌所致肺炎、SBE、脑膜炎，产气荚膜梭菌所致的气性坏疽，破伤风。淋病、梅毒、钩端螺旋体、放线菌、鼠咬热 MSSA所致败血症、SBE、肺炎、皮肤软组织感染 溶链、肺球、肠球、李斯特、流感杆菌。大肠埃希菌、奇异变形杆菌、伤寒沙门菌。其中哌拉西林/美洛西林/阿洛西林对铜绿有效 部分可用于产ESBLs菌株所致感染 注意事项注意事项 1.必须询问有无青霉素过敏史，必须先做青霉素皮试。2.一旦发生过敏性休克，必须就地抢救。1.立即皮下或肌肉注射0.1%肾上腺素0.5-1mg；严重者应稀释后缓慢静注或滴注，肾上腺素可解除气管水肿

5、和痉挛并有升压和强心作用。2.必要时加用糖皮质激素和抗组胺药以加强疗效和防止复发；?第一代头孢菌素?第二代头孢菌素?第三代头孢菌素?第四代头孢菌素 二、头孢菌素类二、头孢菌素类 头孢菌素类抗生素 为7-氨基头孢烯酸(7-ACA)衍生物，作用机制同青霉素。优点 抗菌谱广、杀菌力强、对-内酰胺酶稳定，过敏反应少、与青霉素仅有部分交叉过敏性。一代头孢一代头孢适应证适应证 头孢氨苄 口服用药，用于轻中度呼吸、尿路、皮肤感染，抗菌作用略差 头孢唑啉 产酶金葡菌引起感染，败血症、心内膜炎等，血浓度高，半衰期略长，可作为外科手术的预防用药 头孢拉啶 抗菌谱及适应证同头孢氨苄 2.第二代头孢菌素?对革兰阳性菌

6、的作用与第一代头孢菌素相似，对多数肠杆菌科细菌有较好的抗菌活性，对绿 脓无活性?对各种-内酰胺酶较稳定?头孢呋辛等在CSF中达一定浓度?血半衰期较短，无显著肾毒性。品 种 头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多 适应证 敏感菌所致呼吸、尿路、腹腔、中枢感染 24 3.第三代头孢菌素?对葡萄球菌的作用较第一代、二代弱，肠球菌耐药。对革兰阴性菌，尤其肠杆菌科细菌、奈瑟菌属、流感 杆菌有强大的抗菌活性，部分品种对铜绿假单胞菌作 用良好?对-内酰胺酶高度稳定?在胆汁和脑脊液中浓度较第一、二代为高?基本无肾毒性 品 种 头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶 头孢地嗪、头孢唑肟、头孢匹胺、头孢甲肟 26?铜绿假单

7、胞菌作用良好头孢他啶、头孢哌酮?可治疗化脓性脑膜炎头孢噻肟、头孢曲松?在胆汁中的浓度较高在胆汁中的浓度较高头孢哌酮、头孢曲松 代表 头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶 头孢地嗪、头孢唑肟、头孢匹胺、头孢甲肟 三代头孢三代头孢 4.四代头孢?对MRSA及肠球菌、脆弱拟杆菌、梭杆菌属等厌氧菌无抗菌活性?对肠杆菌科细菌的作用比三代头孢强，对AmpC酶稳定,对ESBLs稳定性较差。?对铜绿假单胞菌有效，对细胞穿透性强?肾毒性低 代表 头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定 各代头孢菌素特点各代头孢菌素特点 G+菌 G-菌 铜绿 肾毒性 酶稳定 血脑屏障 一代+二代+三代+/+四代+头霉素类头霉素类?抗菌活性

8、较第二代头孢菌素类似?对厌氧菌有效?对部分ESBL+有效 代表代表 头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦 氧头孢烯类氧头孢烯类?抗菌作用与第三代头孢相仿?对-内酰胺酶高度稳定?对铜绿假单胞菌的作用弱?对厌氧菌有一定作用 代表 拉氧头孢（噻吗灵）、氟氧头孢（氟吗宁）单环酰胺类氨曲南 抗菌谱：对肠杆菌科和绿脓具强大作用 对G菌无抗菌活性 适用于各类G菌感染 碳青霉烯类碳青霉烯类?抗菌谱极广?对嗜麦芽窄食单胞菌天然耐药?对MRSA无效?适应证 多重耐药的革兰阴性杆菌所致严重感染 脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者 病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重度感染的经验治疗 品种：亚胺培南（泰能、佳宁）、美罗

9、培南（美平、海正美特）、帕尼培南（克倍宁）、厄他培南（怡万之）、多尼培南-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 细菌产生-内酰胺酶是对-内酰胺类抗生素最常见也是最重要的耐药机制。-内酰胺酶抑制剂本身抗菌作用弱，和青霉素或头孢菌素类抗生素联合使用，可以和细菌产生的-内酰胺酶结合，使酶失活，从而保护青霉素或头孢菌素类抗生素不被细菌产的灭活酶水解，扩大抗菌谱，增强抗菌活性。目前使用的-内酰胺酶抑制剂包括：?克拉维酸?舒巴坦?他唑巴坦 15 三种酶抑制剂的比较 抑酶谱 抑酶强度 稳定性 诱导细菌产 酶的作用 克拉维酸 舒巴坦 三唑巴坦 -内酰胺酶抑制剂复方内酰胺酶抑制剂复方?-内酰胺酶抑制剂青霉素类 阿莫西林

10、克拉维酸（力百汀）氨苄西林舒巴坦（优力新）哌拉西林他唑巴坦（特治新）?-内酰胺酶抑制剂头孢菌素 头孢哌酮舒巴坦（舒普深）-内酰胺酶抑制剂复方对多种G，G及厌氧菌均有良好抗菌作用 内酰胺类抗生素应用注意事项内酰胺类抗生素应用注意事项?有青霉素类、其他内酰胺类及其他药物过敏史的患者，有明确应用指征时应谨慎使用本类药物?本类药物多数主要经肾脏排泄，中度以上肾功能不全患者应根据肾功能适当调整剂量。中度以上肝功能减退时，头孢哌酮、头孢曲松可能需要调整剂量?氨基糖苷类和第一代头孢菌素注射剂合用可能加重前者的肾毒性，应注意监测肾功能 肠杆菌科细菌 埃希菌属 沙门菌属 志贺菌属 枸橼酸菌属 爱德华菌属 耶尔森

11、菌属 肠杆菌属 克雷伯菌属 沙雷菌属 变形杆菌属 摩根菌属 普罗威登菌 几乎100%产生?-内酰胺酶?大肠，肺克：产ESLBs 比例高?肠杆菌属细菌：产 ESBLs或AmpC酶 37 48 AmpC酶?AmpC-内酰胺酶最初是在耐氨苄西林大肠埃希菌 中发现的一种-内酰胺酶，并且根据其耐药性而 命名?是染色体介导的头孢菌素酶，能水解第三代头孢 菌素，不能水解第四代头孢菌素和碳青霉烯类抗 生素?不被-内酰胺酶抑制剂所抑制，但能被氯唑西林 抑制 52 产AmpC酶菌株抗生素选择?首选碳青霉烯类、四代头孢菌素（如头孢吡肟、头 孢匹罗）、或替莫西林等?喹诺酮类药物对产头孢菌素酶菌株的耐药状况各地 报道不

12、一，需根据当地耐药情况进行选择 38?由质粒介导的2be类?-内酰胺酶，主要分解第三代头孢 菌素和单环酰胺类抗生素，甚至第四代头孢菌素?能被-内酰胺酶抑制剂所抑制?临床上对所有青霉素类、头孢类和单酰胺类抗生素耐 药，而对碳青霉烯类、头霉烯类、复合制剂较为敏感 超广谱?-内酰胺酶（ESBLs）Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility TestingCLSI 44 ESBL敏感报告 临床分离到大肠埃希菌或克雷伯菌属细菌，均应检测是 否产ESBL，如确认为产ESBL菌株，不管体外药敏试验的结果 如何，对所有头孢菌素和氨曲南均应报告耐

13、药。对头霉素和 碳青霉烯类按实际报告。45 国内ESBL菌株感染治疗?轻中度的感染：可选择复合制剂（头孢哌酮/舒巴坦或 哌拉西林/三唑巴坦），应用时剂量可适当加大?严重感染的病人：碳青霉烯类加或不加阿米卡星；?CLSI规定:ESBLs 阳性菌不选用任何青霉素类、头孢菌 素类及氨曲南?头霉素也可应用，但耐药比国外严重?环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星50%左右耐药 二、氨基糖苷类?天然氨基糖苷类：?链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素?半合成氨基糖苷类：?阿米卡星、奈替米星 特点：特点：?对繁殖期和静止期细菌均有较强作用?具有抗生素后效应，浓度依赖性，每日一次给药?仅对需氧菌有效?在肾皮质及内耳

14、淋巴液中浓度高，耳毒性，肾毒性大 抗菌谱：1.直接对抗需氧G-杆菌如大肠杆菌、痢疾杆菌、流感杆菌、肺炎杆 菌、变形杆菌、鼠疫杆菌等，对结核杆菌有效。2.对少数G+球菌也有效单用无活性，SM,GM如与青霉素或万古霉素合用对链球菌、肠球菌有效。3.厌氧菌、真菌、立克次体、病毒无效。?链霉素鼠疫和兔热病（首选）；结核病早期治疗。?阿米卡星抗菌谱为本类最宽者，对结核分枝杆菌有效；对肠道G-杆菌、铜绿假单胞菌产生的多种钝化酶稳定。常用药物常用药物 代表药物：14元环内酯：红霉素、克拉霉素、罗红霉素 15元环内酯：阿齐霉素 16元环内酯：乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交 沙霉素 三、大环内酯类?特点特点 抗菌谱

15、：需氧G+菌、支原体、衣原体、军团菌、支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌 国内肺炎链球菌等G菌对其耐药性高 不同品种间有一定的交叉耐药性 血浓度低，不易透过血脑屏障 四、四环素类 天然品：四环素、土霉素 半合成品：多西环素、米诺环素、替加环素 1、为快速抑菌剂，广谱抗生素；抗菌谱：常见的G+、G-需氧和厌氧菌、立克次体、螺旋体、支原体、衣原体及某些原虫等；支原体、衣原体及某些原虫等；2、立克次体、支原体(肺炎)、衣原体（性病性淋巴肉芽肿、鹦鹉热、非淋菌性尿道炎、沙眼）感染。四环素不作首选，而用多西环素作首选药 90 替加环素tigecycline?2005年美国FDA批准用于?复杂性皮肤软组织感染

16、?复杂性腹腔感染?此后又进行3项期临床试验：?治疗社区和医院获得性肺炎?万古霉素耐药肠球菌和甲氧西林耐药金葡菌感染?耐药革兰阴性菌感染?多次给药时半衰期约为40h?主要以原形排出，59粪便排出，33尿液排出?给药方案为100mg负荷剂量，继以50mg q12h静滴?主要不良反应为胃肠道反应 泰阁?广谱覆盖 G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体 泰阁?广谱覆盖G+菌、G-菌、厌氧菌和非典型病原体#，涵盖碳青霉烯和糖肽类不能覆盖的致病菌 6.Gilbert DN,et al.热病.40版,2011.9.杨青等.中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345.10.Hu F.et al.J

17、Med Microbiol.2011.G+菌 G-菌 非典型病原体 厌氧菌 MRSA VRE?其他 G+菌 产ESBL细菌 CR-AB CRE 铜绿假单胞菌*其他 G-菌 泰阁?糖肽类 碳青霉烯类 MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱内酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；CRE:耐碳青霉烯肠杆菌#：不包含真菌；：具有抗菌活性，临床敏感率60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率30%；*：替加环素对G-菌中铜绿假单胞菌天然耐药；?：部分基因型的VRE对替考拉宁敏感 11.Stephen P.Hawser,et al.International J

18、ournal of Antimicrobial Agents.2010;36:288294.12.Michael J.Dowzickya,et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2011;37:562-566.13.Ting-ting Qu et al.Journal of Clinical Microbiology.2009;47(12):4194-4196.广 谱 CARES 2007：239株鲍曼不动杆菌 Antibiotic name PolymixinB Tigecycline Imipenem Minocycline

19、Meropenem Cefoper/Sul Amikacin Ciprofloxacin TMPCo Levofloxacin Pipera/Tazo Ceftazidime Cefepime Ceftriaxone Cefotaxime%R 3.9 0.8 35.6 20.9 36.8 27.2 57.7 64.4 68.2 51 59.8 63.2 67.4 100 100%I 0 7.1 5 19.7 6.7 28 1.3 1.3 0 19.2 10.5 7.5 9.6 0 0%S 96.1 92.1 59.4 59.4 56.5 44.8 41 34.3 31.8 29.7 29.7

20、29.3 23 0 0 MIC50 0.5 1 2 4 2 32 G256 16 64 8 128 64 32 G256 G256 MIC90 1 2 64 16 64 64 G256 64 128 16 G256 G256 G256 G256 92 G256 Rello J.J Chemother.2005;17(Suppl 1):12-22.Tigecycline Pharmacology?Linear pharmacokinetics?Cmax=0.87 g/mL?Cmin=0.13 g/mL?AUC0-24h=4.7 g?h/mL?t?=42 hours(37-38 h)?Vss=63

21、9 L,significant tissue uptake Steady-State Serum Concentrations 0.01 0.1 1 10 0 2 4 6 8 10 12 Time Post-Dose(hr)Concentration log(g/mL)五、喹诺酮类 喹诺酮类 第一代：萘啶酸 第二代：呲哌酸 第三代：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司氟沙星 第四代：左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星、帕珠沙星、普卢利沙星 喹诺酮类共同特点?抗菌谱广，对需氧G+菌和G-菌均具良好抗菌作用?体内分布广，在多数组织体液中药物浓度高于血药浓度

22、?半衰期较长，可以减少服药次数，使用方便?多数品种有口服及注射剂，口服生物利用度高，可用于序贯治疗?适应证 敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、皮肤软组织、骨关节、腹腔胆道感染 伤寒的成人首选药物 耐药结核的二线用药 病原微生物 环丙沙星、诺氟沙星等 左氧氟沙星、莫西沙星等 肠杆菌科+铜绿假单胞菌+不动杆菌属+流感嗜血杆菌+肺炎链球菌+化脓性链球菌+MSSA+MRSA 肺炎支原体等+喹诺酮类药物比较喹诺酮类药物比较 注意事项?18岁以下未成年患者避免使用本类药物。?制酸剂和含钙、铝、镁等金属离子的药物可减少本类药物的吸收，应避免同用?偶可引起抽搐、癫痫、神志改变、视力损害等严重中枢神经系统不良反应，

23、不宜用于有癫痫或其他中枢神经系统基础疾病的患者?肾功能减退患者应用本类药物时，需根据肾功能减退程度减量用药，以防发生由于药物在体内蓄积而引起的抽搐等中枢神经系统严重不良反应?本类药物可能引起皮肤光敏反应、关节病变、肌腱断裂等，并偶可引起心电图QT间期延长等 六、糖肽类六、糖肽类?品种：去甲万古霉素、万古霉素、替考拉宁?特点：主要作用于各种G菌包括耐药金葡菌、肠球菌 体内分布广，脑膜有炎症时可透过血脑屏障 有明显耳毒性和一定肾毒性?适应证：金葡菌（包括MRSA）及肠球菌所致感染 口服治疗艰难梭菌所致伪膜性肠炎 97 注意事项?不宜用于：?预防用药?MRSA带菌者?粒细胞缺乏伴发热患者的常规经验用药?局部用药?具有一定肾、耳毒性?有用药指征的肾功能不全、老年人、新生儿、早产儿 或原有肾、耳疾病患者应根据肾功能减退程度调整剂 量，疗程一般不超过14天?与麻醉药合用时，可能引起血压下降。必须合用时，两药应分瓶滴注，并减缓万古霉素滴注速度，注意观 察血压 113 原折点 CLSI 新折点 敏感 VISA VRSA 4ug/ml 8-16ug/ml 16ug/ml 2ug/ml 4-8ug/ml 8ug/ml 万古霉素折点更改（2006 CLSI）