第五章医药及其中间体-课件.ppt

1、第五章医药及其中间体 ppt课件第五章第五章 药物及其中间体药物及其中间体 n考核要求：考核要求：掌握药物分类、作用机理掌握药物分类、作用机理受体学说。受体学说。掌握抗生素类药物及其中间体合成原理、合成方法、掌握抗生素类药物及其中间体合成原理、合成方法、生产工艺过程，解热镇痛类物质化学治疗药物、心血生产工艺过程，解热镇痛类物质化学治疗药物、心血管系统药物、抗肿瘤药物中间体的合成原理、合成方管系统药物、抗肿瘤药物中间体的合成原理、合成方法、生产工艺过程。法、生产工艺过程。n教学基本内容教学基本内容：药物的性质、分类、作用机理：药物的性质、分类、作用机理受受体学说。抗生素类药物及其中间体合成原理、

2、合成方体学说。抗生素类药物及其中间体合成原理、合成方法、生产工艺过程。解热镇痛类物质、化学治疗药物、法、生产工艺过程。解热镇痛类物质、化学治疗药物、心血管系统药物、抗肿瘤药物中间体的合成原理、合心血管系统药物、抗肿瘤药物中间体的合成原理、合成方法、生产工艺过程。成方法、生产工艺过程。第五章第五章 药物及其中间体药物及其中间体 n参考书目参考书目n1、精细化工产品的合成及应用精细化工产品的合成及应用.程侣伯主程侣伯主编，北京：北京化学工业出版社。编，北京：北京化学工业出版社。n2、抗生素工艺学抗生素工艺学.邬行彦、熊宗贵、胡章邬行彦、熊宗贵、胡章助主编，北京：化学工业出版社助主编，北京：化学工业

3、出版社.主要内容有主要内容有第一节、概述第一节、概述第二节、抗生素类药物及其中间体第二节、抗生素类药物及其中间体第三节、解热止痛药物及其中间体第三节、解热止痛药物及其中间体第四节、化学治疗药物及其中间体第四节、化学治疗药物及其中间体第五节、心血管系统药物及其中间体第五节、心血管系统药物及其中间体第六节、抗肿瘤药物及其中间体第六节、抗肿瘤药物及其中间体第一节第一节 概述概述 n一、药物的定义一、药物的定义n 药物药物是用以预防、治疗和诊断人类或动是用以预防、治疗和诊断人类或动物疾病的物质的总称，是有机化学工业中一类物疾病的物质的总称，是有机化学工业中一类重要的精细化工产品。通常将用以预防、治疗重

4、要的精细化工产品。通常将用以预防、治疗和诊断动物疾病的药物称为和诊断动物疾病的药物称为兽药兽药。而我们通常。而我们通常意义上的药物都是针对人类疾病而言的，意义上的药物都是针对人类疾病而言的，医药医药是人类用以同疾病作斗争的过程中，不断积累是人类用以同疾病作斗争的过程中，不断积累起来的一些对疾病具有预防、治疗和诊断作用起来的一些对疾病具有预防、治疗和诊断作用的物质。的物质。第一节第一节 概述概述n二、药物的发展简史二、药物的发展简史n 在古代，草药即被用来治疗疾病，我国在古代，草药即被用来治疗疾病，我国有有“神农尝百草神农尝百草”的传说。著于公元的传说。著于公元1 1到到2 2世纪世纪的的神农本

5、草经神农本草经收载收载365365种药物，经过历代种药物，经过历代不断实践总结至不断实践总结至15871587年明代李时珍的年明代李时珍的本草纲本草纲目目集历代药物之大成，收载集历代药物之大成，收载20002000多种植物、多种植物、动物和矿物药，方剂万余种。现已被译为英、动物和矿物药，方剂万余种。现已被译为英、法、德、俄、日等文字出版，成为世界药学名法、德、俄、日等文字出版，成为世界药学名著。著。第一节第一节 概述概述 19 19世纪开始，人们已经能逐渐应用化学方法提取植世纪开始，人们已经能逐渐应用化学方法提取植物药中的有效成分，例如，从阿片中提取吗啡物药中的有效成分，例如，从阿片中提取吗啡

6、(Morphine)(Morphine)，从颠茄中提取阿托品，从颠茄中提取阿托品(Atropine)(Atropine)，从金鸡，从金鸡纳树皮中提取奎宁纳树皮中提取奎宁(Quinine)(Quinine)，从古柯叶中提取古柯碱，从古柯叶中提取古柯碱，从茶叶中提取咖啡因从茶叶中提取咖啡因(Caffeine)(Caffeine)等。由于生物化学、生等。由于生物化学、生理学、药理学的进展，人类逐渐了解到一些药物化学结理学、药理学的进展，人类逐渐了解到一些药物化学结构与活性的关系，发现了某些类型药物呈现药效的基本构与活性的关系，发现了某些类型药物呈现药效的基本结构，提出了药效团结构，提出了药效团(Ph

7、armacophore)(Pharmacophore)的概念。的概念。第一节、概述第一节、概述n并在此理论指导下，通过简化改造天然产物的并在此理论指导下，通过简化改造天然产物的化学结构化学结构。发展了作用相似，结构简单的合成发展了作用相似，结构简单的合成药物。例如，对古柯碱的结构改造，药物。例如，对古柯碱的结构改造，18901890年发年发现苯佐卡因现苯佐卡因(对氨基苯甲酸乙酯对氨基苯甲酸乙酯)的局麻作用，的局麻作用，进一步结构改造导致普鲁卡因的发现，由奎宁进一步结构改造导致普鲁卡因的发现，由奎宁导致合成解热镇痛药氨替比林导致合成解热镇痛药氨替比林(Antipyrine)(Antipyrine

8、)等。等。n 19 19世纪末，有机化学合成方法的进步，使世纪末，有机化学合成方法的进步，使染料工业和化学工业兴起，这一时期合成药物染料工业和化学工业兴起，这一时期合成药物成为主要方向。成为主要方向。第一节第一节 概述概述 EarlichEarlich于于18911891年用一种称为亚甲蓝年用一种称为亚甲蓝(Methylene Blue)(Methylene Blue)的染料治疗疟疾，构效关系的染料治疗疟疾，构效关系的研究导致后来扑疟奎的研究导致后来扑疟奎(Plasmoqune,1926(Plasmoqune,1926年年)、阿的平阿的平(Atabrine,1932(Atabrine,1932

9、年年)等合成抗疟药的发等合成抗疟药的发现。现。19071907年发现锥虫红年发现锥虫红(Trypan red)(Trypan red)具有杀锥具有杀锥虫的作用，虫的作用，19101910年合成了胂凡纳明年合成了胂凡纳明(Salvarsan,(Salvarsan,又名又名606)606)用于治疗梅毒等疾病，开创了化学治用于治疗梅毒等疾病，开创了化学治疗的新概念。疗的新概念。第一节第一节 概述概述n Earlish Earlish进一步发展了进一步发展了18781878年年LangleyLangley提出的提出的受体受体(Receptor)(Receptor)概念，认为哺乳动物细胞中存在概念，认为

10、哺乳动物细胞中存在受体，药物与其受体结合后才能发挥药效。在此受体，药物与其受体结合后才能发挥药效。在此之后，受体学说的发展，解释了许多药物的作用之后，受体学说的发展，解释了许多药物的作用机理，促进了新药的发展。这一时期在解热镇痛机理，促进了新药的发展。这一时期在解热镇痛药、催眠药、麻醉药、消毒杀菌药等均有新的发药、催眠药、麻醉药、消毒杀菌药等均有新的发现。现。n 1935 1935年年DomagkDomagk发现含有磺酰胺基的偶氮染料发现含有磺酰胺基的偶氮染料百浪多息百浪多息(Prontosil)(Prontosil)对链球菌和葡萄球菌有抑对链球菌和葡萄球菌有抑制作用，对其构效关系和作用机理的

11、研究导致发制作用，对其构效关系和作用机理的研究导致发展了磺胺类抗菌药，并创立了抗代谢学说。展了磺胺类抗菌药，并创立了抗代谢学说。第一节第一节 概述概述n 青霉素是在青霉素是在19291929年英国细菌学家年英国细菌学家FlemingFleming发现的，发现的，19401940年以后用于临床，在此之后，由于药物化学、酶年以后用于临床，在此之后，由于药物化学、酶学、微生物学等学科的发展，许多种抗生素相继发现学、微生物学等学科的发展，许多种抗生素相继发现并用于临床，新的抗生素、半合成青霉素、头孢菌素并用于临床，新的抗生素、半合成青霉素、头孢菌素的发展常兴不衰。的发展常兴不衰。n 20 20世纪世纪

12、3030年代以来，药物化学取得了长足的进展，年代以来，药物化学取得了长足的进展，在在30-4030-40年代发现磺胺类和抗生素类之后，年代发现磺胺类和抗生素类之后，50-6050-60年代年代之间抗精神失常药和甾体激素类药物；之间抗精神失常药和甾体激素类药物；60-7060-70年代间年代间受体阻滞剂类心血管药物和受体阻滞剂类心血管药物和H H2 2受体阻滞剂类抗溃疡病药受体阻滞剂类抗溃疡病药物；物；70-8070-80年代间钙通道拮抗剂和前列腺素类药物，年代间钙通道拮抗剂和前列腺素类药物，免免疫调节剂及各种酶抑制剂等取得了突破性进展。疫调节剂及各种酶抑制剂等取得了突破性进展。第一节第一节 概

13、述概述n 近年来，各种内源性微量生理活性物质，例近年来，各种内源性微量生理活性物质，例如，各种生长因子、细胞因子、活性肽、神经递如，各种生长因子、细胞因子、活性肽、神经递质和激素作为先导化合物以及用基因工程和其它质和激素作为先导化合物以及用基因工程和其它生物技术以及计算机辅助药物分子设计等发展新生物技术以及计算机辅助药物分子设计等发展新药都取得了很大进展。药都取得了很大进展。n 目前已有约目前已有约60006000种化学实体用于疾病的防治，种化学实体用于疾病的防治，多种疾病均已得到控制，但尚有多种疾病均已得到控制，但尚有心脑血管疾病、心脑血管疾病、恶性肿瘤、免疫缺损、精神和遗传性疾病、老年恶性

14、肿瘤、免疫缺损、精神和遗传性疾病、老年病病等尚没有或缺少有效药物，因此医药与制药工等尚没有或缺少有效药物，因此医药与制药工业仍面临着巨大的挑战和机遇业仍面临着巨大的挑战和机遇。第一节第一节 概述概述n三、药物的来源三、药物的来源n药物共有五大来源，即药物共有五大来源，即n1、微生物、微生物发酵发酵法法n2、化学合成化学合成法法n3、动物脏器动物脏器提取法提取法n4、生化及植物提取生化及植物提取法法n5、矿物及海洋提取法、矿物及海洋提取法n 从产品的价值来看，发酵可能是最重要的。从产品的价值来看，发酵可能是最重要的。而从吨而从吨位位来来看看，则化学合成法占统治地位。，则化学合成法占统治地位。第一

15、节第一节 概述概述n发酵法可以制造抗菌素，诸如青霉素、链霉素、发酵法可以制造抗菌素，诸如青霉素、链霉素、四环素以及甾核的改良。四环素以及甾核的改良。n通过化学合成法可以制造精神治疗药物、抗组通过化学合成法可以制造精神治疗药物、抗组胺药物等。胺药物等。n从动物内脏中提取药物，是第三个来源，此法从动物内脏中提取药物，是第三个来源，此法可提供各种各样的激素。肝脏萃取物常用来治可提供各种各样的激素。肝脏萃取物常用来治疗贫血症。疗贫血症。第一节第一节 概述概述n用生化方法可以得到有价值的疫苗和血清，用生化方法可以得到有价值的疫苗和血清，如天如天花花和白喉免疫苗。和白喉免疫苗。n植物提取物，从中可获得甾类

16、化合物及生物植物提取物，从中可获得甾类化合物及生物碱等，如奎宁、阿托品和紫衫醇。碱等，如奎宁、阿托品和紫衫醇。n此外还有矿物及海洋提取法。此外还有矿物及海洋提取法。n据统计目前常用的原料药有据统计目前常用的原料药有1500-20001500-2000个左右，个左右，占全部销售总额的占全部销售总额的60%60%。第一节第一节 概述概述四、药物的分类四、药物的分类1 1、按生产角度分为：、按生产角度分为：原料药的生产和制剂的加工原料药的生产和制剂的加工两大类。两大类。2 2、按原料药的来源分为、按原料药的来源分为：天然药物和化学药物。：天然药物和化学药物。3 3、按生产方式分为：、按生产方式分为：

17、天然提取药物；生物合成药天然提取药物；生物合成药物；化学合成药物。物；化学合成药物。4 4、按其用途功能药理分为、按其用途功能药理分为：抗生素、心血管药、：抗生素、心血管药、抗精神病药物、镇痛药物、抗肿瘤药物（抗癌药抗精神病药物、镇痛药物、抗肿瘤药物（抗癌药物）激素、维生素、消化系统药、循环系统药等。物）激素、维生素、消化系统药、循环系统药等。第一节第一节 概述概述五、药物作用的机制（机理）五、药物作用的机制（机理）1 1、什么是药物的作用、什么是药物的作用 是指药物对机体的作用，包括药物对寄生是指药物对机体的作用，包括药物对寄生虫及病原微生物（如细菌、病毒等）的作用，虫及病原微生物（如细菌、

18、病毒等）的作用，也就是使机体原有的生理生化功能发生改变。也就是使机体原有的生理生化功能发生改变。2 2、药物的作用机制、药物的作用机制 是药效学研究的主要内容，是指引起机体是药效学研究的主要内容，是指引起机体反应的内在过程的规律。就可为临床用药提供反应的内在过程的规律。就可为临床用药提供可靠的理论依据，也为开发新药提供方向和线可靠的理论依据，也为开发新药提供方向和线索。索。第一节第一节 概述概述3 3、最简单的药物作用理论、最简单的药物作用理论“受体学说受体学说”目前最简单的药物作用理论是目前最简单的药物作用理论是“受体学受体学说说”，由，由“六六O O六六”的发现者埃利希在用含砷的发现者埃利

19、希在用含砷化合物治疗梅毒时首先提出的。化合物治疗梅毒时首先提出的。“受体受体”是细是细胞膜上或细胞浆中的一些特殊分子（蛋白质），胞膜上或细胞浆中的一些特殊分子（蛋白质），或称为或称为“作用点作用点”。它们能选择性地识别和结。它们能选择性地识别和结合特异的化学信息，即和药物中的互补功能性合特异的化学信息，即和药物中的互补功能性基团结合，从而引起一系列生化反应。基团结合，从而引起一系列生化反应。按照按照“受体学说受体学说”，药物本身必须带有互，药物本身必须带有互补功能性基团，它们可以是氮原子、芳香环、补功能性基团，它们可以是氮原子、芳香环、羟基羟基第一节第一节 概述概述 等。实际上，有机化学中的任

20、一基团都可能是等。实际上，有机化学中的任一基团都可能是这种互补功能基团。然而，化合物只带有这些基这种互补功能基团。然而，化合物只带有这些基团是不够的，它必须呈一定的构形才有药效。即团是不够的，它必须呈一定的构形才有药效。即药物的化学结构，包括药物的化学结构，包括基本骨架、立体构形、活基本骨架、立体构形、活性基团、侧链长短性基团、侧链长短等都可影响药理效应。化学结等都可影响药理效应。化学结构相似的药物，能与同一受体或酶结合，引起相构相似的药物，能与同一受体或酶结合，引起相似的作用（称拟似药）或相反的作用（称拮抗似的作用（称拟似药）或相反的作用（称拮抗药）。例如与乙酰胆碱药）。例如与乙酰胆碱(1)

21、(1)结构相似的氨甲酰胆结构相似的氨甲酰胆碱碱(2)(2)有拟胆碱作用，而溴化丙胺太林（普鲁本有拟胆碱作用，而溴化丙胺太林（普鲁本辛）辛）(3)(3)则为抗胆碱药。则为抗胆碱药。第一节第一节 概述概述n 化学结构完全相同的化学异构体，因含有不化学结构完全相同的化学异构体，因含有不对称碳原子，立体构形匹配等因素导致其两个对对称碳原子，立体构形匹配等因素导致其两个对映体中只有一个能与受体结合，故多数药物左旋映体中只有一个能与受体结合，故多数药物左旋体有药理作用，而右旋体则无作用。例如左旋肾体有药理作用，而右旋体则无作用。例如左旋肾上腺素有药理作用，而右旋体的药理活性很低。上腺素有药理作用，而右旋体

22、的药理活性很低。n 当然，药物在人体内被吸收的脏器部位，药当然，药物在人体内被吸收的脏器部位，药物在体内的被氧化、羟基化、还原、脱氢、或在物在体内的被氧化、羟基化、还原、脱氢、或在O O、N N、S S等原子上烷基化等作用过程，药物的新等原子上烷基化等作用过程，药物的新陈代谢作用等，都与药物的作用效果紧密相联系，陈代谢作用等，都与药物的作用效果紧密相联系，也是我们研究药物作用机制中不可缺少的。也是我们研究药物作用机制中不可缺少的。第一节第一节 概述概述n4、影响药效的因素、影响药效的因素n包括药物本身的化学结构：包括药物本身的化学结构：基本骨架、立体构基本骨架、立体构形、活性基团、侧链长短形、

23、活性基团、侧链长短等都可影响药理效应。等都可影响药理效应。n此外药物在机体中的溶解度、吸收性、代谢能此外药物在机体中的溶解度、吸收性、代谢能力、介质的酸碱性等。力、介质的酸碱性等。n一般是通过试验发现其药效，只有这样才能确一般是通过试验发现其药效，只有这样才能确定其作用的大小药效的高低。定其作用的大小药效的高低。第一节第一节 概述概述n六、药物的性质要求六、药物的性质要求n1、理想药物的性质、理想药物的性质:n根据药物作用机制的不同以及药物作用效果根据药物作用机制的不同以及药物作用效果的不同，不同药物能够治疗的疾病范围有限。的不同，不同药物能够治疗的疾病范围有限。而且，药物还可以产生不利于机体

24、的作用即不而且，药物还可以产生不利于机体的作用即不良反应，包括副作用、毒性反应、过敏反应、良反应，包括副作用、毒性反应、过敏反应、继发反应等。因此，大夫必须对药物的性质有继发反应等。因此，大夫必须对药物的性质有充分的了解，同时药物研究的目标是要发现充分的了解，同时药物研究的目标是要发现“理想药物理想药物”。“理想药物理想药物”的性质可归纳为的性质可归纳为如下几点：如下几点：第一节第一节 概述概述n（1）、应该没有毒性，而且没有副反应）、应该没有毒性，而且没有副反应n毒性反应主要是指用药剂量过大或时间过长，毒性反应主要是指用药剂量过大或时间过长，所发生的机体损害性反应，有时也可因医疗所发生的机体

25、损害性反应，有时也可因医疗差错或意外事故而发生。所有的药物或多或差错或意外事故而发生。所有的药物或多或少都有些毒性或副作用，这就要求某些限制少都有些毒性或副作用，这就要求某些限制性规定，但各国规定不尽相同。性规定，但各国规定不尽相同。n例如氯霉素例如氯霉素(Chloramphenicol)(Chloramphenicol)是一种既便宜是一种既便宜又有效的广谱抗菌素。但在临床实践中表明，又有效的广谱抗菌素。但在临床实践中表明，每五万人中会有一例引起危险的再生障碍性每五万人中会有一例引起危险的再生障碍性贫贫第一节第一节 概述概述n血。但目前，在美国和英国氯霉素仍是治疗伤血。但目前，在美国和英国氯霉

26、素仍是治疗伤寒热唯一有效的备用药品。寒热唯一有效的备用药品。n毒性试验：急性中毒试验、慢性中毒试毒性试验：急性中毒试验、慢性中毒试验、亚慢性中毒试验。验、亚慢性中毒试验。n急性中毒试验：常用急性中毒试验：常用LDLD5050表示该化合物的表示该化合物的毒性高低。毒性高低。第一节第一节 概述概述 极大（毒性）极大（毒性）LDLD5050:1mg/Kg1mg/Kg；230 mg/mL230 mg/mL血，甘油三酯血，甘油三酯140 140 mg/100mLmg/100mL血。血。第五节、心血管系统药物及其中第五节、心血管系统药物及其中间体间体n降血脂药物有三大类：降血脂药物有三大类：n1 1）苯氧

27、乙酸酯类：）苯氧乙酸酯类：氯贝丁酯、甲基安妥明、氯贝丁酯、甲基安妥明、吉非罗齐、降脂新等；吉非罗齐、降脂新等；n2 2）烟酸类）烟酸类：烟酸肌醇酯、烟酸戊四醇酯、哌：烟酸肌醇酯、烟酸戊四醇酯、哌啶贾春等；啶贾春等；n3 3）羟甲戊二酰辅酶）羟甲戊二酰辅酶A A还原酶抑制剂还原酶抑制剂。第五节、心血管系统药物及其中第五节、心血管系统药物及其中间体间体n氯贝丁酯的合成路线举例：氯贝丁酯的合成路线举例：OHClOClCCH3CH3COONaOClCCH3CH3COOHOClCCH3CH3COOC2H5CH3CCH3,CHCl3,NaOHO20oCHClC2H5OH,H2SO4图图5-1 氯贝丁酯的合

28、成工艺路线氯贝丁酯的合成工艺路线第五节、心血管系统药物及其中第五节、心血管系统药物及其中间体间体n2 2、抗心绞痛药、抗心绞痛药n心绞痛是由于心肌急剧的暂时性缺血和缺氧引起，心绞痛是由于心肌急剧的暂时性缺血和缺氧引起，是冠心病的常见症状。因此，治疗的合理途径是是冠心病的常见症状。因此，治疗的合理途径是增加供氧或降低耗氧。目前的抗心绞痛药物主要增加供氧或降低耗氧。目前的抗心绞痛药物主要是通过降低心肌耗氧量而达到缓解、治疗的目的。是通过降低心肌耗氧量而达到缓解、治疗的目的。n药物主要有两大类：药物主要有两大类：n1 1）亚硝酸酯类：）亚硝酸酯类：亚硝酸异戊酯、硝酸甘油酯、亚硝酸异戊酯、硝酸甘油酯、

29、四硝基赤醇酯、四硝酸戊四醇酯等；四硝基赤醇酯、四硝酸戊四醇酯等；n2 2）钙拮抗剂：）钙拮抗剂：二氢吡啶类二氢吡啶类(DHP)(DHP)(硝基吡啶、硝基吡啶、尼卡地平、尼索地平等尼卡地平、尼索地平等)、苯烷基胺类、苯烷基胺类(维拉帕维拉帕米米)、苯噻卓类、苯噻卓类(地尔硫卓等地尔硫卓等)。NHNO2COOCH3CH3H3CH3COOCNSOCOCH3O(H3C)2NH2CH2COCH3硝硝基基吡吡啶啶地地尔尔硫硫卓卓n3 3、抗高血压药、抗高血压药n高血压为最常见的心血管疾病，临床表现为动高血压为最常见的心血管疾病，临床表现为动脉血压升高。高血压病是目前死亡率最高的疾脉血压升高。高血压病是目前

30、死亡率最高的疾病之一。病之一。n高血压的药物治疗已有半个多世纪的历史，降高血压的药物治疗已有半个多世纪的历史，降压药已有上百个。新药也还在不断投放市场。压药已有上百个。新药也还在不断投放市场。根据药理性质或作用机制不同，抗高血压药可根据药理性质或作用机制不同，抗高血压药可分为六类：分为六类：n1 1）中枢神经降压药）中枢神经降压药：如可乐定（或称氯压定，：如可乐定（或称氯压定，可乐宁），甲基多巴（可乐宁），甲基多巴（methyldopamethyldopa）n2 2）神经节阻断药：）神经节阻断药：为早期抗高血压药，如美为早期抗高血压药，如美加明、六甲溴胺等加明、六甲溴胺等n3 3）作用于交感神

31、经系统的降压药）作用于交感神经系统的降压药：利血平：利血平（蛇根碱），胍乙啶，胍环啶（蛇根碱），胍乙啶，胍环啶n4 4）作用于血管平滑肌的降压药）作用于血管平滑肌的降压药：苯酞嗪，布：苯酞嗪，布屈嗪，长春胺屈嗪，长春胺n5 5）影响肾素）影响肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统的药物醛固酮系统的药物：卡托普利（巯甲丙脯氨酸），依纳普利（苯卡托普利（巯甲丙脯氨酸），依纳普利（苯丁酯脯酸），赖诺普利和阿拉普利等。丁酯脯酸），赖诺普利和阿拉普利等。CH2CCH3NH2COOH 1 H2OHOHO甲基多巴HSCH2CHCH3CNOCOOH卡卡托托普普利利OCH2CHCH2NHCH(CH3)2 HCl

32、OH盐盐酸酸普普萘萘洛洛尔尔n4 4、抗心律失常药、抗心律失常药n心律失常分为心动过速型和心动过缓型：心律失常分为心动过速型和心动过缓型：n心动过缓型治疗药物心动过缓型治疗药物：如阿托品、异丙肾上腺：如阿托品、异丙肾上腺素素n心动过速型治疗药物心动过速型治疗药物：可分为以下几类：可分为以下几类n抑制抑制NaNa+转运类药物转运类药物：nI IA A类：奎尼丁（上世纪类：奎尼丁（上世纪3030年代发现），双异丙年代发现），双异丙啶胺，缓脉灵，西苯唑啉等啶胺，缓脉灵，西苯唑啉等nI IB B类：利多卡因等类：利多卡因等nI IC C类：氟卡胺，氯卡胺，常咯啉类：氟卡胺，氯卡胺，常咯啉n-受体阻滞药

33、：受体阻滞药：n普萘洛尔（心得安），氟司洛尔，阿替洛尔，普萘洛尔（心得安），氟司洛尔，阿替洛尔，美托洛尔，拉贝洛尔，吲哚苯酯心胺等美托洛尔，拉贝洛尔，吲哚苯酯心胺等n延长动作电位过程的药物延长动作电位过程的药物：乙胺碘呋酮，：乙胺碘呋酮，N-N-乙酰普鲁卡因胺乙酰普鲁卡因胺n钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂：维拉帕米：维拉帕米n合成路线举例：合成路线举例：CH3CH3CH3CH3NO2HNO3,H2SO4CH3CH3NH230 oC,2hFe,HCl回流2hCH3CH3HN COCH2Cl回流 8hClCH2CCl,HAc,NaAcOHN(C2H5)2 C6H665-70 oC回流2hCH3CH3HN

34、 COCH2N(C2H5)2CH3CH3HN COCH2N(C2H5)2 HCl H2OHClpH=4图图5-6 盐酸利多卡因的合成工艺路线盐酸利多卡因的合成工艺路线n5 5、强心药、强心药n强心药为正性肌力药，即加强心肌收缩力的药。强心药为正性肌力药，即加强心肌收缩力的药。心肌收缩力的严重损害可引起慢性心力衰竭，心心肌收缩力的严重损害可引起慢性心力衰竭，心脏不能把血液泵至外周部位，无法满足机体代谢脏不能把血液泵至外周部位，无法满足机体代谢需要。这种充血性心力衰竭需要。这种充血性心力衰竭(CHF)(CHF)是一种常见病，是一种常见病，寻找治疗寻找治疗CHFCHF药物已成为国际上研究的重大课题。

35、药物已成为国际上研究的重大课题。这类药物这类药物主要是天然强心甙类主要是天然强心甙类植物提取物，基本植物提取物，基本结构是由甾体衍生物的甙元与含有几个分子的糖结构是由甾体衍生物的甙元与含有几个分子的糖如葡萄糖、鼠李糖、洋地黄春糖等组成。如葡萄糖、鼠李糖、洋地黄春糖等组成。二、作用于离子通道药物用中间体二、作用于离子通道药物用中间体n1、邻硝基苯甲醛、邻硝基苯甲醛n用作用作“硝苯地平硝苯地平”的中间体，作为钙离子通的中间体，作为钙离子通道阻滞剂中的二氢吡啶类。其合成路线如下：道阻滞剂中的二氢吡啶类。其合成路线如下：NO2CH3+CrO3C H3COOC H3CONO2COHNO2CH(OCCH3

36、)2OH3O+二、作用于离子通道药物用中间体二、作用于离子通道药物用中间体n2 2、2-2-氨基硫酚氨基硫酚n用作用作“地尔硫卓地尔硫卓”的中间体。是高选择性钙通的中间体。是高选择性钙通道阻滞剂。具有扩张血管作用。用于治疗心绞道阻滞剂。具有扩张血管作用。用于治疗心绞痛、缺血性心脏病，具有减缓心率作用。其合痛、缺血性心脏病，具有减缓心率作用。其合成路线如下：成路线如下：SNO2O2NSNa2S2取代ClNO22SHNH2二、作用于离子通道药物用中间体二、作用于离子通道药物用中间体Zn/HOAc还原SNH22Zn浓盐酸SHNH2.HCl中和NaOHSHNH2二、作用于离子通道药物用中间体二、作用于

37、离子通道药物用中间体n3 3、2-2-甲氧基苯酚甲氧基苯酚n用于用于“维拉帕咪维拉帕咪”的中间体。的中间体。具有减缓心率、增加冠状动脉具有减缓心率、增加冠状动脉血液流量、扩张血管作用。血液流量、扩张血管作用。n其合成路线图如下：其合成路线图如下：OCH3CF3COOH+OCH3OHOCH3OH三、作用于受体的药物用中间体三、作用于受体的药物用中间体n1 1、2 2，6-6-二氯苯胺二氯苯胺n用作可乐定的中间体。属于中枢神经末梢受体性降用作可乐定的中间体。属于中枢神经末梢受体性降压药物。压药物。n其合成路线图如下：其合成路线图如下：Cl2NH2HSO3NH2HSO3ClClNH2ClCl三、作用

38、于受体的药物用中间体三、作用于受体的药物用中间体受热NH2ClCl三、作用于受体的药物用中间体三、作用于受体的药物用中间体n3 3、-萘酚萘酚n用作普萘洛尔的中间体。属于非选择性用作普萘洛尔的中间体。属于非选择性-受体阻滞剂。受体阻滞剂。n其合成路线图如下：其合成路线图如下：H2SO4磺化SO3HNaOH碱融酸化H+ONaOH三、作用于受体的药物用中间体三、作用于受体的药物用中间体n4 4、1 1，2 2，3 3，4-4-四氢四氢-1-1，2 2，5-5-萘三酚萘三酚n用作用作“纳多洛尔纳多洛尔”的中间体，属于非选择性的中间体，属于非选择性-受体受体阻滞剂。其合成路线如下：阻滞剂。其合成路线如

39、下：OHNaNH3CH3CHCH3OHAc2OAcOHOAcOHKIO3KIAcOHH2OOAcHOHONaOHHClOHHOHOOHHOHO三、作用于受体的药物用中间体三、作用于受体的药物用中间体n5 5、（、（2-2-氯丙氧基）苯氯丙氧基）苯n用作用作“酚苄明酚苄明”的中间体；卤代烷胺类的中间体；卤代烷胺类-受体阻滞受体阻滞剂。其合成路线如下：剂。其合成路线如下：O-CH2-CH-CH3ClOH+O-CH2-CH-CH3OHCH3CH2CH2OSO2Cl2氯化亚砜三、作用于受体的药物用中间体三、作用于受体的药物用中间体n6 6、对甲苯磺酰异氰酸酯、对甲苯磺酰异氰酸酯n用作用作“多沙唑嗪多沙

40、唑嗪”中间体，为选择性中间体，为选择性-受体受体拮抗剂，具有抗高压作用。其合成路线如下：拮抗剂，具有抗高压作用。其合成路线如下：SO2N=C=OH3CH2SO4磺化H3CH3CSO3HNH3氨解H3CSO2NH2COCl2光气三、作用于受体的药物用中间体三、作用于受体的药物用中间体n7 7、2-2-（氯甲基）（氯甲基）-4-4，5-5-二氢二氢-1H-1H-咪唑盐酸盐咪唑盐酸盐n用作酚妥拉明的中间体，为用作酚妥拉明的中间体，为-受体拮抗剂，为短受体拮抗剂，为短效抗高压药物。其合成路线如下：效抗高压药物。其合成路线如下：NNHC H2C lH C lCNCH2ClC2H5OHHClC2H5OOC

41、CH2ClNHC H2C H2H2NH2N环合缩合加热+三、作用于受体的药物用中间体三、作用于受体的药物用中间体n8 8、六氢、六氢-2-2（1H1H）-吖辛因酮吖辛因酮n用作胍乙啶的中间体。胍乙啶为作用于交感神用作胍乙啶的中间体。胍乙啶为作用于交感神经末梢的药物。具有进入神经细胞囊泡中将去经末梢的药物。具有进入神经细胞囊泡中将去甲肾上腺素取代出来的作用。故有降压作用。甲肾上腺素取代出来的作用。故有降压作用。其合成路线如下：其合成路线如下：NOHNOHH2SO4异构化三、作用于受体的药物用中间体三、作用于受体的药物用中间体n9 9、1 1，4-4-二氯肽嗪二氯肽嗪n用作用作“双肼屈嗪双肼屈嗪”

42、的中间体，双肼屈嗪为直接松池血的中间体，双肼屈嗪为直接松池血管平滑肌的药物，其作用弱。适用于轻度高血压症。管平滑肌的药物，其作用弱。适用于轻度高血压症。n其合成路线如下：其合成路线如下：COOCO+COHCOHNNPCl5CCNHNHOOCCNNClClH2NNH2H2O四、用做酶抑制剂的药用中间体四、用做酶抑制剂的药用中间体n1 1、3-3-乙酰硫基乙酰硫基-2-2-甲基丙酸甲基丙酸n用作卡托普利的中间体；卡托普利是血管紧张素转移酶用作卡托普利的中间体；卡托普利是血管紧张素转移酶抑制剂的代表药物。具有扩张外围血管、降低醛固酮的抑制剂的代表药物。具有扩张外围血管、降低醛固酮的分泌，影响钠离子的

43、重吸收，降低血容量的作用。分泌，影响钠离子的重吸收，降低血容量的作用。加成CH2CCH3COOH+CH3COSHH3CCOSH2CCHCH3COOH四、用做酶抑制剂的药用中间体四、用做酶抑制剂的药用中间体n2 2、1-1-（4-4-吡啶基）丙酮吡啶基）丙酮n用作用作“米力农米力农”的中间体，的中间体，“米力农米力农”为磷酸为磷酸二酯酶抑制剂，为非强心甙类强心药，用于洋二酯酶抑制剂，为非强心甙类强心药，用于洋地黄作用不明显的心衰病人。其合成路线如下：地黄作用不明显的心衰病人。其合成路线如下：(1)PhLi(2)CH3COOC2H5NCH3NCH2COCH3四、用做酶抑制剂的药用中间体四、用做酶抑

44、制剂的药用中间体n3 3、4-4-（4-4-氟苯基）氟苯基）-4-4-氧代丁酸氧代丁酸n用作用作“咪苯嗪酮咪苯嗪酮”的中间体。的中间体。“咪苯嗪酮咪苯嗪酮”为为磷酸磷酸二酯酶抑制剂。其合成路线如下：二酯酶抑制剂。其合成路线如下：(CH3CO)2OAlCl3FFCOCH2CH2COOH第六节第六节 镇静催眠药和抗精神失常镇静催眠药和抗精神失常药药 n一、镇静催眠药一、镇静催眠药n催眠药是引起类似正常睡眠的药物。催眠药催眠药是引起类似正常睡眠的药物。催眠药在小剂量时可使服用者安静或思睡状态，即在小剂量时可使服用者安静或思睡状态，即为镇静药。药物大致可分为三类：为镇静药。药物大致可分为三类：n1 1

45、、酰尿及氨基甲酸酯类、酰尿及氨基甲酸酯类：n阿达林，苯巴比妥，异戊巴比妥，安眠酮等，阿达林，苯巴比妥，异戊巴比妥，安眠酮等，基本结构为基本结构为RCONHCONHRCONHCONH2 2。n合成路线举例：合成路线举例：第六节第六节 镇静催眠药和抗精神失常镇静催眠药和抗精神失常药药n图图 5-7 异戊巴比妥的合成工艺路线异戊巴比妥的合成工艺路线H2CCOOC2H5COOC2H5NaOC2H5(CH3)2CHCH2CH2BrCOOC2H5(H3C)2HCH2CH2CHCOOC2H5COOC2H5(H3C)2HCH2CH2CC2H5COOC2H5C(H3C)2HCH2CH2CC2H5ONHNHOC

46、ONaOC2H5C2H5BrH2NONH2NaOC2H5第六节第六节 镇静催眠药和抗精神失常镇静催眠药和抗精神失常药药n2、苯二氮卓：、苯二氮卓：为中枢作用药物，有利眠宁、为中枢作用药物，有利眠宁、安定、氟托西伴、阿普唑伦、依替唑伦等。安定、氟托西伴、阿普唑伦、依替唑伦等。n合成路线举例：图合成路线举例：图5-8安定的合成工艺路线安定的合成工艺路线ONClO CH3SO4-N+ClCH3NHClCH3ONClCH3OCOCH2ClClNH3COCH3OHFe,HCl,C2H5OH(CH3)2SO4CH3ClCH2COCl,环己烷(CH2)6N4 HCl第六节第六节 镇静催眠药和抗精神失常镇静催

47、眠药和抗精神失常药药n3 3、水合氯醛、对羟苄醇及其衍生物：、水合氯醛、对羟苄醇及其衍生物：n水合氯醛为早期使用的催眠镇静药。天麻中水合氯醛为早期使用的催眠镇静药。天麻中的有效成分天麻素系葡萄糖对羟基苯甲醇形的有效成分天麻素系葡萄糖对羟基苯甲醇形式的甙，有较好镇静催眠作用，现已人工合式的甙，有较好镇静催眠作用，现已人工合成成。第六节第六节 镇静催眠药和抗精神失常镇静催眠药和抗精神失常药药n二、抗精神失常药二、抗精神失常药n抗精神失常药包括有抗抗精神失常药包括有抗精神分裂症精神分裂症(精神病精神病)药、药、抗焦虑药、抗抑郁药抗焦虑药、抗抑郁药等。等。n1 1、抗精神分裂症药、抗精神分裂症药：n如

48、氯丙嗪如氯丙嗪(副作用大副作用大)、三氟丙嗪、奋乃静、泰、三氟丙嗪、奋乃静、泰尔登、氟哌噻吨等。尔登、氟哌噻吨等。n合成路线举例：合成路线举例：图图5-9 氯丙嗪与奋乃静的合成氯丙嗪与奋乃静的合成工艺路线工艺路线第六节第六节 镇静催眠药和抗精神失常镇静催眠药和抗精神失常药药NHXX=Cl,CF3,et al.SI2NHXSNClSCH2CH2CH2NN CH2CH2OHNClSCH2CH2CH2N(CH3)2NNCH2CH2OHClH2CH2CNaOHNCH3CH3ClH2CH2CH2CNaOH奋奋乃乃静静氯氯丙丙嗪嗪第六节第六节 镇静催眠药和抗精神失常镇静催眠药和抗精神失常药药n2 2、酰苯

49、类及其衍生物：、酰苯类及其衍生物：n氯哌啶醇、溴哌利多、氟斯必林、舒必利等。合氯哌啶醇、溴哌利多、氟斯必林、舒必利等。合成路线举例：图成路线举例：图5-10 5-10 舒必利的合成工艺路线舒必利的合成工艺路线COOHOHCOOHOCH3COOHOCH3ClO2SCOOHOCH3H2NO2S(CH3)2SO42HOSO2ClNH4OHCOOC2H5OCH3H2NO2SCONHCH2OCH3H2NO2SNC2H5NC2H5H2NH2CC2H5OHH2SO4第六节第六节 镇静催眠药和抗精神失常镇静催眠药和抗精神失常药药n3 3、抗焦虑药：、抗焦虑药：n焦虑症是指以发作性或持续性情绪焦虑、紧张为主要焦

50、虑症是指以发作性或持续性情绪焦虑、紧张为主要特征的一组神经官能症。特征的一组神经官能症。n苯二氮卓药物，如安定为首先开发的药物，最新开发苯二氮卓药物，如安定为首先开发的药物，最新开发的有丁螺环酮。的有丁螺环酮。n4 4、抗抑郁药：、抗抑郁药：n抑郁症是指一种情绪异常、常有强烈的自杀意向，及抑郁症是指一种情绪异常、常有强烈的自杀意向，及躯体性伴随症状的疾病。躯体性伴随症状的疾病。n如丙米嗪、氯米帕明、阿米替林如丙米嗪、氯米帕明、阿米替林(效果较好效果较好)、氟西汀、氟西汀等。等。第六节第六节 镇静催眠药和抗精神失常镇静催眠药和抗精神失常药药n合成路线举例图合成路线举例图5-11 阿米替林的合成工