第四十八章-抗恶性肿瘤药物课件.ppt

1、12肿瘤分类肿瘤分类良性肿瘤良性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤生长生长膨胀式、慢膨胀式、慢浸润式、快浸润式、快分界分界有膜包绕，清楚有膜包绕，清楚 不清楚不清楚分化分化好好差差转移性转移性不易转移不易转移易转移易转移复发性复发性不易不易易易危害性危害性通常较小通常较小大大3良性：良性：通常称通常称“瘤瘤”，如：脂肪瘤；，如：脂肪瘤；恶性：恶性：发生于上皮组织：发生于上皮组织：“癌癌”，如：乳腺癌；，如：乳腺癌；发生于中胚层：发生于中胚层：“肉瘤肉瘤”，如：骨肉瘤，纤维肉瘤，如：骨肉瘤，纤维肉瘤；来自胚胎细胞、未成熟组织，来自胚胎细胞、未成熟组织，“母细胞瘤母细胞瘤”；造血组织：造血组织：“白血病白血病”

2、；淋巴组织：淋巴组织：“何杰金病（霍奇金病）何杰金病（霍奇金病）”。4恶性肿瘤的传统治疗方法恶性肿瘤的传统治疗方法 手术手术 放疗放疗 化疗（药物治疗）化疗（药物治疗）中医治疗中医治疗5 造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤 某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌睾丸癌、小细胞肺癌 实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者 实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者6

3、化疗的两大障碍化疗的两大障碍789第一节第一节 抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类 及作用机制及作用机制101112肿瘤细胞肿瘤细胞增殖细胞群：处于不断按指数分裂增殖的细胞；增殖细胞群：处于不断按指数分裂增殖的细胞；非增殖细胞群：静止期细胞（非增殖细胞群：静止期细胞（G0期）；期）；无增殖力细胞：已分化细胞。无增殖力细胞：已分化细胞。肿瘤的生长比率肿瘤的生长比率(GF)：增殖细胞群在全部肿瘤细胞中所占的比率；增殖细胞群在全部肿瘤细胞中所占的比率；G0期细胞：期细胞：是肿瘤复发的根源。是肿瘤复发的根源。13 细胞周期细胞周期：细胞从一次分裂结束起到第二：细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成时止，称

4、为一个细胞增殖周期。次分裂完成时止，称为一个细胞增殖周期。可分为以下四期：可分为以下四期：（1）G1期期（DNA合成前期）合成前期）（2）S期期 （DNA合成期）合成期）（3）G2期（期（DNA合成后期）合成后期）（4）M期（分裂期）期（分裂期）14根据根据增殖细胞周期增殖细胞周期中各期细胞对药物的敏感性，中各期细胞对药物的敏感性，可将抗恶性肿瘤药分为二类：可将抗恶性肿瘤药分为二类：1)细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物：仅对增殖周期中的仅对增殖周期中的某些时相某些时相作用较强。作用较强。（1）S期期特异性药物：如甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟特异性药物：如甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、羟基脲、阿糖胞苷

5、等；尿嘧啶、羟基脲、阿糖胞苷等；（2）M期期特异性药物：如长春碱、长春新碱、特异性药物：如长春碱、长春新碱、秋水仙碱。秋水仙碱。152)细胞细胞周期非特异性药物周期非特异性药物：对增殖细胞群的各期以及对增殖细胞群的各期以及G0期细胞都期细胞都有杀伤作用。有杀伤作用。（1）烷化剂烷化剂：如氮芥、环磷酰胺、塞替派、：如氮芥、环磷酰胺、塞替派、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素；亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素；（2）抗癌抗生素抗癌抗生素：如放线菌素：如放线菌素D、阿霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素等；柔红霉素、丝裂霉素等；（3）其他其他：如顺铂、强的松等。：如顺铂、强的松等。1617182.生物化学角度生物化学角度干扰

6、核酸生物合成干扰核酸生物合成 直接影响直接影响DNA结构与功能结构与功能 干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成合成 干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能 调节激素平衡调节激素平衡 其他其他19一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药一、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）结构与叶酸、嘌呤、嘧啶相似，干扰核酸代谢，结构与叶酸、嘌呤、嘧啶相似，干扰核酸代谢，S期，细胞周期特异性期，细胞周期特异性 1.二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤甲氨蝶呤（methotrexate）：）：儿童急性白血病、绒癌儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤

7、；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。2.胸苷酸合成酶抑制剂胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶氟尿嘧啶（fluorouracil）：）：消化道癌、乳腺癌消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。卡培他滨（膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。卡培他滨（capecitabine)3.嘌呤核苷酸合成抑制剂嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤巯嘌呤（mercaptopurine)：儿童急淋儿童急淋（维持治疗）、绒癌。（维持治疗）、绒癌。硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤 4.核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲羟基脲（h

8、ydroxycarbamide）：）：慢粒慢粒；同步化（；同步化（G1期）。期）。5.DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂 阿糖胞苷阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）。）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）。201.烷化剂烷化剂 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。细胞周期非特异性细胞周期非特异性 作用机制：与作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤交叉联结或脱嘌呤DNA链断裂或复制时碱基配对错码链断裂或复制时碱

9、基配对错码DNA结构和功结构和功能损害能损害/细胞死亡细胞死亡21分类及代表分类及代表222.破坏破坏DNA的抗生素类的抗生素类 细胞细胞周期非特异性周期非特异性博来霉素博来霉素(bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素；：含多种糖肽的复合抗生素；G2和和M期；在期；在A-T配对处与配对处与DNA结合结合DNA链断裂链断裂复制受阻；复制受阻；鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质纤维化。鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质纤维化。丝裂霉素丝裂霉素(mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，具有烷化作用（与具有烷化作用（与DNA双链交叉联结，抑制其复制；使双链

10、交叉联结，抑制其复制；使DNA断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。233.破坏破坏DNA的铂类配合物的铂类配合物 细胞周期非特异性细胞周期非特异性 顺铂顺铂(cisplatin,DDP)：Pt2+与碱基（与碱基（G、A、C）交叉联结；）交叉联结；睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌；肾和耳毒性。睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌；肾和耳毒性。卡铂卡铂(carboplatin)4.拓朴异构酶（拓朴异构酶（TOPO-I或或-II）抑制药）抑制药 细胞周期非特异性细胞周期非特异性 喜树碱喜树碱(campto

11、thecine)和和羟喜树碱羟喜树碱：TOPO-I；S期期 G1和和G2期；期；胃肠癌、绒癌、急慢粒、胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌肝癌、头颈部癌。鬼臼毒乙叉苷鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和和鬼臼毒噻吩苷鬼臼毒噻吩苷(teniposide)：TOPO-II；S和和G2期；期；睾丸癌、肺癌、睾丸癌、肺癌、儿童白血病儿童白血病(婴儿单核白婴儿单核白）。）。24三、干扰转录过程和阻止三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物合成的药物 共性：抗癌抗生素；嵌入共性：抗癌抗生素；嵌入DNA碱基对，干扰转录过程，碱基对，干扰转录过程，阻止阻止RNA合成；合成；周期非特异性周期非特异性。放线菌素放线

12、菌素D(dactinomycin)：G1期；期；阻止阻止G1S；肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病。肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病。柔红霉素柔红霉素(daunorubicin)和和多柔比星多柔比星(doxorubicin):S期；急淋、急粒、期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤、实体瘤实体瘤；心脏毒性。；心脏毒性。普卡霉素普卡霉素(plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤。：降低血钙；睾丸胚胎瘤。25四、干扰蛋白质合成与功能的药物四、干扰蛋白质合成与功能的药物 1.微管蛋白活性抑制药微管蛋白活性抑制药 影响微管装配和纺锤丝形成影响微管装配和纺锤丝形成有丝分裂停止

13、有丝分裂停止(M期期)长春碱长春碱(vinblatine)和和长春新碱长春新碱(vincristine)：急性急性白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；外周神经炎。白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；外周神经炎。M期，细胞周期特异性期，细胞周期特异性 紫杉醇紫杉醇(paclitaxel)：紫杉烷二萜；转移性卵巢癌、：紫杉烷二萜；转移性卵巢癌、乳腺癌；周围神经病变、过敏反应。乳腺癌；周围神经病变、过敏反应。26.干扰核蛋白体功能的药物干扰核蛋白体功能的药物三尖杉酯碱三尖杉酯碱高高-门冬酰胺酶门冬酰胺酶27五、调节体内激素平衡的药物五、调节体内激素平衡的药物补充或拮抗补充或拮抗调节激素平衡调节激素平衡糖皮质激素糖皮质激

14、素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋雌激素雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌：前列腺癌、绝经期乳腺癌雄激素雄激素：晚期乳腺癌：晚期乳腺癌选择性雌激素受体调节药选择性雌激素受体调节药：如：如他莫昔芬他莫昔芬(tamoxifen)，乳腺癌，乳腺癌 六、其他六、其他三氧化二砷三氧化二砷：促进细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡；：促进细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡；急性早幼粒细胞白血病急性早幼粒细胞白血病2829MabtheraHerceptinMylotargCampath美罗华美罗华赫赛汀赫赛汀麦罗塔麦罗塔坎帕斯坎帕斯GlivecIressaAvastinErbitux格列卫格列卫易瑞沙易瑞沙阿瓦斯

15、汀阿瓦斯汀埃比特斯埃比特斯3031第三节第三节 抗恶性肿瘤药的联合用药原抗恶性肿瘤药的联合用药原则、毒性反应和耐药性则、毒性反应和耐药性一、联合用药原则一、联合用药原则 1.从细胞增殖动力学考虑从细胞增殖动力学考虑 （1）招募作用：序贯使用周期非特异和特异性药物；）招募作用：序贯使用周期非特异和特异性药物；（2）同步化作用：序贯使用周期特异性药物。）同步化作用：序贯使用周期特异性药物。2.从生化机制考虑：作用于不同生化环节从生化机制考虑：作用于不同生化环节 MTX+6-MP 3.从毒性考虑从毒性考虑：（1）减少毒性重叠：）减少毒性重叠：（2）降低毒性：）降低毒性：4.从抗瘤谱考虑：选用敏感的药

16、物。从抗瘤谱考虑：选用敏感的药物。5.给药方法：给药方法：32二、毒性反应二、毒性反应33（2）特有反应）特有反应342.远期毒性远期毒性35036Best Wishes for Your Success in Final Examination 长长 春春 花花3738被剥皮的红豆杉在流泪南方周末 观察版2001-10-1839纳米科技（纳米科技（nanotechnology)定义：在纳米尺度（0.1100 nm)下对物质进行制备、研究和工业化，以及利用纳米尺度物质进行交叉研究和工业化的一门综合性的技术体系。目标：直接以原子和分子来构造具有特定功能的产品。40喜树（珙桐科乔木）喜树（珙桐科乔

17、木）41西藏鬼臼（小檗科）西藏鬼臼（小檗科）424344 增长缓慢的实体瘤，其增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖期细胞进入增殖周期。继用周期特异性药物杀死之。周期。继用周期特异性药物杀死之。相反，对生长比率高的肿瘤如急性白血病，相反，对生长比率高的肿瘤如急性白血病，则先用杀灭则先用杀灭S期或期或M期的周期特异性药物，以期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其它各期细胞。后再用周期非特异性药物杀灭其它各期细胞。待待G0期

18、细胞进入周期时，可重复上述疗程。期细胞进入周期时，可重复上述疗程。45 即先用细胞周期特异性药物（如羟基脲）即先用细胞周期特异性药物（如羟基脲），将肿瘤细胞阻滞于某时相（如，将肿瘤细胞阻滞于某时相（如G1期），待期），待药物作用消失后，肿瘤细胞即同步进入下一时药物作用消失后，肿瘤细胞即同步进入下一时相，再用作用于后一时相的药物。相，再用作用于后一时相的药物。46 多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而强的强的松松和和博来霉素博来霉素等的骨髓抑制作用较少，可等的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效。合用以降低毒性并提高疗效。47 巯乙磺酸钠巯乙磺酸钠预防预防环磷酰胺环磷

19、酰胺引起的出血引起的出血性膀胱炎。性膀胱炎。甲酰四氢叶酸钙甲酰四氢叶酸钙减轻减轻甲氨蝶呤甲氨蝶呤的骨髓的骨髓毒性。毒性。484.从抗瘤谱考虑从抗瘤谱考虑 胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替派、胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、阿霉素等。顺铂、阿霉素等。495.给药方法给药方法 一般均采用机体能耐受的最大剂量，一般均采用机体能耐受的最大剂量，特别是对病期较早、健康状况较好的肿瘤特别是对病期较早、健康状况较好的肿瘤病人应用环磷酰胺、阿霉素、氮芥、甲氨病人应用环磷酰胺、阿霉素、氮芥、甲氨蝶呤等时，蝶呤等时，大剂量间歇用药法往往较小剂大剂量间歇用药法往往较小剂量连续法的效果好量连续法的效果好。因为前者杀灭瘤细胞。因为前者杀灭瘤细胞数更多；而且间歇用药也有利于造血系统数更多；而且间歇用药也有利于造血系统等正常组织的修复，与补充，有利于提高等正常组织的修复，与补充，有利于提高机体的抗瘤能力及减少耐药性。机体的抗瘤能力及减少耐药性。