口服降糖药认识误区.pptx

1、口服降糖药认识误区糖尿病治疗之路回顾公元前1550年1921年1940年1964年1977年1989年1993年 埃及Ebers纸莎草书上，描述了公元前3000年一位高僧的多尿症状 加拿大科学家Banting、Best、MacLeod和Collip发现并提纯胰岛素，1923年获诺贝尔奖 美国糖尿病协会成立，宗旨是为解决糖尿病发病率日益增长和随之而来的糖尿病并发症的发展 Ames公司研发推出了第一条使用色彩辨别的血糖检测试纸 波士顿科学家们发明了一种检测糖化血红蛋白的方法 美国糖尿病协会发布了其首部糖尿病医疗标准，指导医师治疗糖尿病 DCCT结果发布，连同1998年UKPDS研究的发布，结束了血

2、糖控制与否和病人健康能否改善关系的争论目前已上市的降糖药物特点概览1 Mittermayer F,et al.Curr Diabetes Rev.2015;11(1):17-31.2 Nathan DM,et al.Diabetes Care.2009 Jan;32(1):193-203.3 Bailey CJ.Clin Pharmacol Ther.2015 Aug;98(2):170-84.目前已上市的降糖药物特点概览1 Mittermayer F,et al.Curr Diabetes Rev.2015;11(1):17-31.2 Nathan DM,et al.Diabetes Car

3、e.2009 Jan;32(1):193-203.3 Bailey CJ.Clin Pharmacol Ther.2015 Aug;98(2):170-84.促进胰岛素分泌格列奈类 双胍，TZDs双胍类延缓碳水化合物的吸收-糖苷酶抑制剂抑制肝糖的产生和输出血糖 磺脲类 增加葡萄糖摄取和代谢 各类常用口服降糖药的作用机制DPP-4i Stumvoll,M.et al.Lancet.2005 Apr 9-15;365(9467):1333-46.二甲双胍二甲双胍是指南推荐的T2DM治疗首选药物Qaseem A,et al.Ann Intern Med.2012;156(3):218-231.ADA

4、.Diabetes Care.2016;39(Suppl.1):S4S5.Inzucchi SE,et al.Diabetes Care.2015;38(1):140-9.IDF.Diabetes Res Clin Pract.2014;104(1):1-52.中国2型糖尿病防治指南(2013年版);中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-97.指南推荐的2型糖尿病治疗首选药物提高外周组织葡萄糖利用通过抑制糖异生和糖原分解降低肝糖输出降低血浆游离脂肪酸和增加脂肪氧化双胍类二甲双胍作用机制血糖降低Kirpichnikov,et al.Ann Inter Med.2002 Jul;137(1)

5、:25-33.二甲双胍的特点降糖能力HbA1c下降1%-1.5%低血糖风险单独使用不导致低血糖；与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的风险不良反应胃肠道反应（常见）乳酸性酸中毒（罕见）禁忌证肾功能不全（血肌酐水平男性1.5mg/dl,女性1.4mg/dl或肾小球滤过率45mlmin-1）、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者；在造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍其他减少肥胖患者心血管事件和死亡率；降低体重中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-498.Joslin糖尿病学.第14版.北京:人民卫生出版社,2007.二甲双

6、胍不经过肝脏代谢，但说明书指出有肝脏疾病者应避免使用 1 潘长玉主编.Joslin糖尿病学(第14版).北京:人民卫生出版社,2007,7212 Scheen AJ,Diabetes Metab.2013 May;39(3):179-90 说明书【注意事项】：“某些乳酸性酸中毒患者合并有肝功能损害。因此有肝脏疾病者应避免使用本品。”代谢机制：二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合，在体内不被代谢肝功能不全为乳酸性酸中毒诱因之一二甲双胍肝功能损害？1.Rouabhia S,Milic N,Abenavoli L.Expert Rev Gastroenterol Hepatol.2014 May;8(4):

7、343-9.2.二甲双胍临床应用专家共识.中国糖尿病杂志.2014;22(8):673-81.肝脏组织学影响短暂改善短暂改善改善改善无改善无改善无改善无改善无改善改善改善改善改善部分改善无改善未检测未检测未检测未检测治疗和随访期患者人数和特征研究类型研究（年份）二甲双胍在非酒精性脂肪肝中应用的研究二甲双胍可减少高胰岛素血症并改善外周胰岛素敏感性1二甲双胍能够改善脂肪的合成与代谢，可降低T2DM患者血浆TG、LDL-C及TC水平2二甲双胍即使在特殊人群中使用也不导致肝功能进一步损害荟萃分析显示：二甲双胍减轻非酒精性脂肪肝的胰岛素抵抗，调节血脂，减轻肝损害二甲双胍肝功能损害？Zhang X,Har

8、msen WS,Mettler TA,et al.Hepatology.2014;60(6):2008-16.生存率（%）该回顾研究纳入20002010年确诊为肝硬化的250例糖尿病患者，比较继续（n=172）或停用(n=78)二甲双胍后患者的生存率研究显示继续治疗组中位生存期显著长于停用组(11.8 vs 5.6年,P0.0001)二甲双胍降低糖尿病伴肝硬化患者死亡风险达57%继续使用二甲双胍停用二甲双胍肝硬化确诊后时间（年）二甲双胍肝功能损害？二甲双胍即使在特殊人群中使用也不导致肝功能进一步损害回顾研究显示：二甲双胍降低糖尿病伴肝硬化患者死亡风险二甲双胍肝功能损害？共识中的推荐意见推荐级别

9、二甲双胍无肝肾毒性B二甲双胍在患者血清转氨酶超过3倍正常上限时应避免使用BGLU/2014/SL05V1 Valid until Mar.2015二甲双胍临床应用专家共识.中国糖尿病杂志.2014;22(8):673-681指南与共识：二甲双胍无肝毒性，但血清转氨酶超过3倍正常上限避免使用二甲双胍肾损害？二甲双胍主要以原形由肾脏排泄，清除迅速，1224小时大约可以清除90%。但其本身对于肾脏没有毒性。大量临床研究证实，肝肾功能正常的患者在常规用药范围内服用二甲双胍，都不会对肝肾功能造成损害。AACE/ACE指南指南1：二甲双胍禁用于eGFR60ml/(min1.73m2)的T2DMADA/ES

10、D/加拿大和澳大利亚加拿大和澳大利亚2-4指南：指南：二甲双胍禁用于eGFR30ml/(min1.73m2)的T2DM，在eGFR604560304560ml/(min1.73m2)主要终点：eGFR自基线持续下降25%，终末期肾病(ESRD)或死亡的复合终点相比磺脲类，起始二甲双胍治疗肾功能下降和死亡风险显著降低，且独立于BMI、SBP和血糖控制二甲双胍肾损害？二甲双胍不导致肾功能进行性下降二甲双胍易导致乳酸性酸中毒？二甲双胍的大哥苯乙双胍就是因为这个原因退市的，但“一人有罪、满门抄斩”的野蛮时代早已过去。目前没有任何确切证据表明二甲双胍的使用与乳酸性酸中毒有关。只有在肾功能受损eGFR45

11、ml/(min1.73m2)和低氧血症的患者中，由于这两种疾病容易发生乳酸的蓄积，此时不建议使用二甲双胍。二甲双胍的乳酸性酸中毒发生率为3/10万人年，几乎都发生在有禁忌者中，其中最常见的是肝、肾功能不全。研究二甲双胍组二甲双胍组非二甲双胍组非二甲双胍组变化值的差值病例数血清乳酸水平自基线的变化平均值（SD）病例数血清乳酸水平自基线的变化平均值（SD）Campbell 1994240.06(0.42)24-0.17(0.43)0.23-0.01,0.47Cusi 199610-0.2(0.45)100(0.45)-0.20-0.59,0.19Damsbo 1998250.03(0.73)29-

12、0.11(0.66)0.14-0.23,0.51Gregorio 1990200.02(0.57)100(0.25)0.02-0.27,0.31Josephkutty 1990160.27(0.79)16-0.12(0.79)0.39-0.16,0.94Klein 1991100.44(0.96)10-0.03(0.98)0.47-0.38,1.32Teupe 199190.06(0.32)9-0.04(0.34)0.10-0.21,0.42共计 95%CI1141080.12-0.01,0.25Salpeter SR,et al.Cochrane Database Syst Rev.2010

13、 14(4):CD002967Meta分析，纳入347项随访时间从0.1年至10.7年不等的比较性研究，共计96,295例患者。二甲双胍组69,642例，平均年龄为57.18.8岁；非二甲双胍组26,653例，平均年龄为57.29.0岁。二甲双胍组的日剂量范围为1-3g/d，非二甲双胍组（对照组）的治疗方案为安慰剂、饮食、胰岛素、磺脲类、阿卡波糖、格列奈类、噻唑烷酮类、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂、米格列醇或瓜尔豆胶荟萃分析：长期应用二甲双胍不增加乳酸性酸中毒风险二甲双胍易导致乳酸性酸中毒？2014年JAMA发表的一项纳入65个研究的系统评价显示，二甲双胍在轻至中度慢性肾病患者中应用应注

14、意适当减少剂量并密切监测肾功能Inzucchi SE,Lipska KJ,Mayo H,et al.JAMA.2014 Dec 24-31;312(24):2668-75.来源NO.类型肾脏禁忌证乳酸酸中毒频率频率，n(%)定义Kosmalskl et al,2012335住院56(16.7)eGFR60无Vaslsht ea al,2010234门诊36(15.4)eGFR60无Scotton et al,2009283住院17(6.0)SCr1.5(男),SCr1.4(女）未报道Kamber et al,2008425门诊78(8.4)eGFR60无Runge et al,200892门诊

15、4(4.4)SCr1.5(男),SCr1.3(女）未报道Sweileh et al,2007124门诊34(27.4)肾损伤未报道Warren et al,200711 297门诊880(25.5)eGFR60未知Kennedy et al,20054 838门诊219(4.5)290(13.4)男,362(17.7)女eGFR60SCr1.5(男),SCr1.4(女）未报道Millican et al,200483住院12(14.5)eGFR50或SCr1.7未报道Horlen et al,200222门诊8(36.4)SCr1.5(男),SCr1.4(女）未报道Calabrese et a

16、l,2002263住院32(12.2)SCr1.5(男),SCr1.4(女）3例(二甲双胍不应在此阶段使用)Emsllte-Smith et al,20011 347门诊63(4.7)SCr1.71例，无关(弥漫性心梗，此前肾功能正常)Holstein et al,1999308住院59(19.2)eGFR60无Selby et al,19999 875门诊128(1.3)SCr1.51例，可能无关(肾功能正常)Sulkin et al,199789门诊2(2.3)SCr1.4未报道多项研究表明：二甲双胍用于肾脏禁忌证患者，乳酸性酸中毒发生频率不高二甲双胍易导致乳酸性酸中毒？二甲双胍依然是老年

17、糖尿病患者一线首选用药，使用没有具体年龄限制，它较少的低血糖风险对老年人有独特的益处。但对于80岁以上高龄患者，建议定期监测肾功能。老年糖尿病患者不能使用二甲双胍?1.中国老年学学会老年医学会老年内分泌代谢专业委员会.中华内科杂志,2014,53(3):243-251.2.2013年版IDF老年糖尿病管理指南,47-48.2013IDF老年糖尿病指南、2013中国老年糖尿病共识均将二甲双胍作为一线首选药物对二甲双胍使用没有年龄限制2013中国老年糖尿病共识推荐eGFR45ml/(min1.73m2)时禁用二甲双胍2013IDF老年糖尿病指南推荐eGFR30ml/(min1.73m2)时禁用二甲

18、双胍老年糖尿病患者应监测ACR和eGFR二甲双胍在老年人中的应用推荐偏瘦或体重正常患者不能用二甲双胍？对于肥胖的糖尿病患者，二甲双胍的确表现出一定的减重效果但对于体重正常的糖尿病患者，二甲双胍没有过度减重的风险前文研究亦显示，BMI正常的T2DM患者应用二甲双胍作为一线疗法可获得与超重和肥胖患者相同的减重益处，且没有过度减重风险基线第4周第8周第12周第16周正常61.1860.7960.4560.0859.79超重72.1370.9870.6069.7769.46肥胖83.2581.5881.2680.9180.45平均体重(kg)正常肥胖超重自基线的平均变化(%)-2.9 kg(-3.5%

19、)-2.8 kg(-3.9%)-1.5 kg(-2.4%)1009080706050纪立农研究：二甲双胍对于不同BMI患者可全面减轻体重，且不具有过度减重风险Ji L,et al.PLoS One.2013;8(2):e57222.偏瘦或体重正常患者不能用二甲双胍？ADA.Diabetes Care 2017 Jan;40 Suppl 1:S64-74 2017年ADA指南建议在长期使用二甲治疗同时补充vit B12以预防其缺乏Pharmacologic therapy for type 2 diabetesRecommendationMetformin,if not contraindica

20、ted and if tolerated,is the preferred initial pharmacologic agent for the treatment of type 2 diabetes.ALong-term use of metformin may be associated with biochemical vitamin B12 deficiency,and periodic measurement of vitamin B12 levels should be considered in metformin-treated patients,especially in

21、 those with anemia or peripheral neuropathy.BConsider initiating insulin therapy(with or without additional agents)in patients with newly diagnosed type 2 diabetes who are symptomatic and/or have A1c10%(86mmol/mol)and/or blood glucose levels 300mg/dL(16.7mmol/L).EIf noninsulin monotherapy at maximum

22、 tolerated dose does not achieve or maintain the A1c target after 3 months,add a second oral agent,a glucagon-like peptide 1 receptor agonist,or basal insulin.AA patient-centered approach should be used to guide the choice of pharmacologic agents.Consideration include efficacy hypoglycemia risk,impa

23、ct on weight,potential side effects,cost,and patients preferences.EFor patients with type 2 diabetes who are not achieving glycemic goals,insulin therapy should not be delayed.BIn patients with long-standing suboptimally controlled type 2 diabetes and established atherosclerotic cardiovascular disea

24、se,empagliflozin or liraglutide should be considered as they have been shown to reduce cardiovascular and all-cause mortality when added to standard care.Ongoing studies are investigating the cardiovascular benefits of other agents in these drug classed.B2017 ADA关于二甲双胍建议更新要点胰岛素释放KATP 通道关闭去极化K+Ashcro

25、ft,Gribble,.Diabetologia(1999)42:903-919.Ca2+内流 Ca2+磺脲药磺脲类作用机制磺脲类的特点降糖能力HbA1c下降1%-2%低血糖风险使用不当可以导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者不良反应主要不良反应是低血糖，一般与剂量过大、饮食配合不妥、使用长效制剂或同时应用增强SU降糖作用的药物有关；另一不良反应是体重增加；可出现恶心、呕吐、消化不良、皮肤瘙痒、皮疹和光敏性皮炎等不良反应。1.中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-498.2.Joslin糖尿病学.第14版.北京:人民卫生出版社,2007.所

26、有磺脲类药物的低血糖风险都一样？磺脲类代表药物低血糖风险第一代氯磺丙脲，甲苯磺丁脲较高第二代格列本脲较高第二代格列齐特，格列吡嗪，格列喹酮较低第三代格列美脲较低 不同磺脲类低血糖发生率存在差异,新型磺脲类药物低血糖发生率相对较低Lancet 1998,352(9131):837-853;Dills DG,et al.Horm Metab Res 1996,28(9):426-429.磺脲类药物会加速细胞衰竭？n=511 细胞功能细胞功能(%)02550751000123456n=376（年）（年）饮食饮食磺脲磺脲二甲双胍二甲双胍 细胞功能细胞功能(%)0255075100肥胖患者0123456

27、n=110 n=159 P0.0001（年）（年）UKPDS 16的6年随访显示：磺脲类、二甲双胍或单纯饮食治疗，细胞功能都会随病程进展呈进行性衰竭 磺脲类并未加速T2DM患者细胞功能衰减UKPDS Study 16.Diabetes.1995;44:1249-1258.UGDP研究：甲苯磺丁脲增加心血管死亡风险1970年UKPDS研究：磺脲类药物不增加心血管死亡风险1977-1997年流行病学调查数据和回顾性队列研究：老磺脲类药物增加全因死亡和心血管死亡风险2006年发表5项大型临床研究：ADVANCE、ACCORD、ADOPT、VADT和RECORD研究提示磺脲类药物不增加心血管风险200

28、6-2011年发表磺脲类药物会增加心血管风险？血管安全问题争议SU vs 任何对照药研究数患者数MH-OR（95%CI）P值心血管事件527950.89(0.71-1.11)0.400心血管死亡534660.92(0.68,1.26)0.971全因死亡642550.90(0.70-1.15)0.989一项系统性综述，纳入使用联合药物降糖的研究，如二甲双胍、第二代磺脲类等，共40项RCT研究，涉及年龄52-69岁、HbA1c 6.2%10.2%的2型糖尿病患者，评价口服降糖药物的心血管安全性Selvin E,et al.Arch Intern Med.2008 Oct27;168(19):207

29、0-80.磺脲类药物不增加心血管事件、心血管死亡和全因死亡风险磺脲类药物会增加心血管风险？噻唑烷二酮类的作用机制TZD葡萄糖脂肪酸PPAR-RXR胰岛素敏感基因的转录糖摄取和利用脂蛋白酯酶脂肪生成和脂质堆积Diabetes Metab Res Rev 2002;18:S10S15.噻唑烷二酮类的特点 降糖能力HbA1c下降1%-1.5%低血糖风险单独使用时不导致低血糖；与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的风险不良反应体重增加和水肿；增加骨折和心力衰竭风险主要药物有罗格列酮和吡格列酮：罗格列酮每日12次，剂量48mg/d；吡格列酮每日1次，剂量15 45mg/d。1.中国2型糖尿

30、病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-498.2.Joslin糖尿病学.第14版.北京:人民卫生出版社,2007.2007年，新英格兰杂志发表了一篇荟萃分析，研究结果显示罗格列酮治疗与患者心肌梗死和心血管死亡风险增加相关Nissen SE et al.N Engl J Med 2007;156:2457-71.“罗格列酮治疗与患者心肌梗死风险增加的相关性具有统计学意义；罗格列酮治疗与患者心血管死亡风险增加的相关性达到统计学临界值”一篇荟萃分析引发了对TZDs药物增加患者心血管风险的担忧噻唑烷二酮类增加心血管风险？罗格列酮的风波引发美国FDA及其他主要国家的药政机

31、构改变了沿袭多年的以控制血糖水平作为批准这类药物的标准。噻唑烷二酮类增加心血管风险？2008年FDA的心血管安全指南2008年12月,FDA 建议制药企业必须提供证据表明，其研发的2型糖尿病新药在治疗糖尿病过程中出现的难以接受的心血管方面疾病的风险增加与该药物无关2-3期临床试验后，都应对CV事件进行可靠的荟萃分析成立一个单独且独立的心血管终点咨询委员会，心血管事件包括心血管死亡，心梗，中风，急性冠脉综合征紧急血管重塑住院以及其他可能的终点事件 应纳入心血管疾病的高风险人群FDA.Guidance for Industry.Diabetes Mellitus Evaluating Cardio

32、vascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes.December 2008.http:/www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf Joffe HV,et al.Rev Endocr Metab Disord.2010 Mar;11(1):21-30.2013年7月，Circulation发表 研究报告，在对BARI 2D临床试验数据进行的因果分析中，罗格列酮用药超过

33、5年的患者与不服用任何噻唑烷二酮类药物的患者相比，二者死亡的风险相等，而且这款药物似乎还能明显降低心肌梗死和中风的复合死亡风险。Busui R,Circulation.2013 Aug 20;128(8):785-94.罗格列酮风波后记心血管安全性的新证据噻唑烷二酮类增加心血管风险？关于罗格列酮对死亡事件和严重心血管事件的长期影响尚未可知明确某药物的长期影响仍须要由经过详细研究设计的大型随机试验进行验证对于寻找可以减少心血管事件的代谢类药物需求依旧继续存在，而可能除了二甲双胍以外，仍未有其他药物证实具有此类作用Hertzel C.Gerstein,MD,Circulation.2013;128

34、:777-779.Circulation同期社评噻唑烷二酮类增加心血管风险？http:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm376516.htm FDA 2013年11月26日发布声明：撤回对罗格列酮的处方限制DateCardiovasc Diabetol.2016 Aug 11;15(1):111.N Eng J Med.2007;356(24):245771.Diabetes Obes Metab.2014 Jan;16(1):63-74.J Am Soc Nephrol.2008 Jan;19(1):182-7.PR

35、Oactive研究及亚组数据结果提示：某些TZD类药物在某些条件下可以降低心血管事件发生风险回顾TZD早期研究中降糖药物的心血管安全性噻唑烷二酮类增加心血管风险？2017年ADA指南更新要点新增“在有胰岛素抵抗且有卒中或短暂脑缺血的非糖尿病患者，降低卒中和心肌梗死的风险（吡格列酮，IRIS研究）”ADA.Diabetes Care 2017 Jan;40 Suppl 1:S64-74.对于TZDs注意事项：肾衰患者慎用TZDs肾衰时的代谢不受影响，但是因为水钠潴留，增加心力衰竭风险Yale J-F et al.J Am Soc Nephrol 16:S7-S10.-糖苷酶抑制剂作用机制 竞争性

36、抑制淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶和异麦芽糖酶 延缓葡萄糖吸收 抑制碳水化合物分解 延缓葡萄糖和果糖吸收 不影响乳糖的消化吸收抑制剂寡糖Joslin糖尿病学.第14版.北京:人民卫生出版社,2007.-糖苷酶抑制剂的特点降糖能力HbA1c下降0.5%-0.8%低血糖风险单独使用不导致低血糖不良反应胃肠道反应，如腹胀、排气等其他不增加体重，并且有使体重下降的趋势中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-498.注意事项：合用-糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差。老年患者使用剂量如何？在老年患者中使

37、用无需调整服药剂量和次数，亦不增加低血糖的发生，且耐受性良好。中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-498.阿卡波糖禁忌证对于阿卡波糖和/或非活性成分过敏者有明显消化道和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱患者禁用患有由于肠胀气而可能恶化的疾患（如Roemheld综合征，严重的疝气，肠梗阻和肠溃疡）的患者禁用。严重肾功能损害（肌酐清除率25ml/min）的患者禁用。拜糖平说明书(2010版).1.Drucker.Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87100.2.Ahrn.Curr Diab Rep 2003;3:36572GLP

38、-1释放 食物摄入活性的GLP-1(7-36)DPP-4抑制剂DPP-4无活性的GLP-1(9-36)DPP-4抑制剂作用机制FDA关于沙格列汀说明书更新的声明http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm486096.htm2016年4月5日，FDA发出药物安全沟通声明，公布了沙格列汀和阿格列汀两种药物说明书更新信息，要求对含有沙格列汀和阿格列汀两种药物成分的药品中增加“可能会导致心衰风险增高”的安全警示内容。DPP-4抑制剂增加心衰风险？N Eng J Med.2013;369(14):131726.BMJ.2016;352:i610.DPP4i Contro

39、l尽管最新的Meta分析结果显示DPP4i总体不增加心衰住院风险，但SAVOR研究提示：在特定条件及特定患者状态中需要注意应用沙格列汀致心衰风险的增加的可能 导致心衰风险增加的机制？需要更多研究数据来验证样本例数：n=16492 全球788个研究中心参与患者类型：存在心血管疾病史(n=12959)或伴多重心血管危险因素(n=3533)的T2DM患者（其中肾功能不全者为2576名）主要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死或缺血性卒中；次要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、或因心衰、不稳定型心绞痛及冠脉血运重建而导致的住院；后续分析：肝、肾功能结局；骨折风险Scirica BM

40、,et al.N Engl J Med.2013 Oct 3;369(14):1317-26.长期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、IV期临床试验SAVOR研究：更大的样本量，更多样化的患者人群DPP-4抑制剂增加心衰风险？Scirica BM,et al.N Engl J Med.2013 Oct 3;369(14):1317-26.SAVOR-TIMI 53 研究次要终点沙格列汀组较之安慰剂组因心衰住院患者比例显著增加DPP-4抑制剂增加心衰风险？SAVOR研究：沙格列汀组和安慰剂组心衰死亡结果无差异 心衰死亡率(%)沙格列汀组安慰剂组n=44n=40Scirica BM,et al.

41、N Engl J Med.2013;369(14):1317-26.SAVOR沙格列汀不增加心衰死亡风险DPP-4抑制剂增加心衰风险？沙格列汀组与安慰剂组均有13%的入组病人(1056人 vs 1049人)有既往心衰病史 无论有无心衰病史患者中主要终点及次要复合终点结果两组均无差异主要终点次要复合终点主要终点次要复合终点发生率(%)发生率(%)沙格列汀组安慰剂组有心衰病史患者无心衰病史患者Scirica B MI,et al.Circulation,2014:130(18):1579-1588.P=NS vs 安慰剂组P=NS vs 安慰剂组无论有无心衰病史，心血管主要终点次要复合终点两组均无

42、差异DPP-4抑制剂增加心衰风险？SGLT-2抑制剂作用机制 选择性地抑制肾脏近曲小管上皮细胞膜管腔侧的SGLT-2 减少葡萄糖重吸收并促进尿糖 排泄SGLT-2抑制剂与肾损伤FDA 2016年7月15号在坎格列净、达格列净药品标签上添加警告，提示达格列净、坎格列净可导致急性肾损伤提示使用时需避免肾脏损伤危险因素：如低血容量状态、充血性心衰、利尿剂、降压药物等 Accessed June 15,2016N Engl J Med.2015;373(22):21172128.与安慰剂相比，恩格列净可使治疗结局产生以下统计学显著性变化：开始肾脏替代疗法（例如透析）的患者比例下降 55%血清肌酐（通常由肾脏滤过的代谢产物）加倍的患者比例下降 44%进展为出现大量白蛋白尿的患者比例下降 38%EMPA-REG OUTCOME研究提示：恩格列净可减少肾脏疾病的进展谢谢！