肺炎动物模型与抗菌药临床药理课件.ppt

1、L/O/G/O肺炎肺炎PPT主要内容主要内容肺炎的动物模型肺炎的动物模型 抗菌药物的临床药理抗菌药物的临床药理 12一、肺炎的动物模型一、肺炎的动物模型 一、肺炎的动物模型一、肺炎的动物模型肺炎是指包括终末气道、肺泡腔及肺间质等在内的肺炎是指包括终末气道、肺泡腔及肺间质等在内的肺实质炎症，由多种病原体如细菌、病毒、真菌、肺实质炎症，由多种病原体如细菌、病毒、真菌、寄生虫等引起，其中以细菌、病毒最为常见，理化寄生虫等引起，其中以细菌、病毒最为常见，理化因素、药物和免疫损伤等也可引起。因素、药物和免疫损伤等也可引起。国内外先后建立了多种肺炎的模型国内外先后建立了多种肺炎的模型,如细菌性支气管如细菌

2、性支气管性肺炎模型、支原体衣原体肺炎模型、卡氏肺孢子性肺炎模型、支原体衣原体肺炎模型、卡氏肺孢子虫肺炎模型等虫肺炎模型等,这些模型的建立为研究肺炎的发病机这些模型的建立为研究肺炎的发病机制和评价疗效奠定了基础。制和评价疗效奠定了基础。一、肺炎的动物模型一、肺炎的动物模型1 1、细菌性肺炎模型、细菌性肺炎模型 铜绿假单胞杆菌肺炎铜绿假单胞杆菌肺炎 肺炎链球菌肺炎模型肺炎链球菌肺炎模型 肺炎克雷伯杆菌模型肺炎克雷伯杆菌模型 金黄色葡萄球菌肺炎模型金黄色葡萄球菌肺炎模型 大肠杆菌肺炎动物模型大肠杆菌肺炎动物模型 鲍曼不动菌肺炎模型鲍曼不动菌肺炎模型2 2、肺炎支原体、衣原体肺炎模型、肺炎支原体、衣原

3、体肺炎模型3 3、真菌性肺炎模型、真菌性肺炎模型4 4、卡氏肺孢子肺炎模型、卡氏肺孢子肺炎模型5 5、病毒性肺炎模型、病毒性肺炎模型6 6、放射性肺炎模型、放射性肺炎模型一、肺炎的动物模型一、肺炎的动物模型1 1、细菌性肺炎模型、细菌性肺炎模型（1 1）铜绿假单胞杆菌肺炎模型：）铜绿假单胞杆菌肺炎模型：小鼠肺部铜绿假单胞菌慢性感染模型：运用气管切开小鼠肺部铜绿假单胞菌慢性感染模型：运用气管切开后滴注铜绿假单胞菌琼脂糖珠悬液的方法建立模型。后滴注铜绿假单胞菌琼脂糖珠悬液的方法建立模型。粒细胞减少大鼠铜绿假单胞菌肺炎动物模型：采用糖粒细胞减少大鼠铜绿假单胞菌肺炎动物模型：采用糖皮质激素联合环磷酰胺

4、共同作用造成大鼠免疫功能下皮质激素联合环磷酰胺共同作用造成大鼠免疫功能下降、粒细胞减少。在此基础上，将适宜浓度的铜绿假降、粒细胞减少。在此基础上，将适宜浓度的铜绿假单胞菌菌液经气管接种大鼠，以模拟临床上常见的粒单胞菌菌液经气管接种大鼠，以模拟临床上常见的粒细胞缺少患者的肺部感染。细胞缺少患者的肺部感染。经皮气管穿刺及经鼻喷雾吸入方法：建立了兔铜绿假经皮气管穿刺及经鼻喷雾吸入方法：建立了兔铜绿假单胞菌肺炎模型。单胞菌肺炎模型。常用的动物：为常用的动物：为6 68 8周周181830g30g的小鼠、的小鼠、8 8周周200 g200 g左左右的右的SDSD大鼠或者大鼠或者WistarWistar大

5、鼠、以及大鼠、以及6 61010个月个月2kg2kg左右左右新西兰大白兔等，滴注菌的浓度一般为新西兰大白兔等，滴注菌的浓度一般为108108109cfu/mL109cfu/mL，注菌量随动物的体重及体质有所不同。，注菌量随动物的体重及体质有所不同。一、肺炎的动物模型一、肺炎的动物模型1 1、细菌性肺炎模型、细菌性肺炎模型（2 2）肺炎链球菌肺炎模型：）肺炎链球菌肺炎模型：适用于小鼠：适用于小鼠：用用CBA/J CBA/J 小鼠麻醉后经鼻滴入浓度为小鼠麻醉后经鼻滴入浓度为106 cfu/mL106 cfu/mL的菌液，建立肺炎链球菌肺炎小鼠模型。的菌液，建立肺炎链球菌肺炎小鼠模型。经口咽滴入气管

6、法建立小鼠肺链肺炎模型。经口咽滴入气管法建立小鼠肺链肺炎模型。适用于大鼠：适用于大鼠：经皮肺穿刺法，操作时直接用胰岛素注射器插入大经皮肺穿刺法，操作时直接用胰岛素注射器插入大鼠右肺中叶后注入肺炎链球菌。鼠右肺中叶后注入肺炎链球菌。通过经皮气管穿刺法建立动物模型，模型中麻醉动通过经皮气管穿刺法建立动物模型，模型中麻醉动物后暴露气管，用微量注射器吸取一定量菌液于环物后暴露气管，用微量注射器吸取一定量菌液于环状软骨之间插入气管后注射菌液，后直立动物，使状软骨之间插入气管后注射菌液，后直立动物，使得菌液均匀到达两肺。得菌液均匀到达两肺。适用于兔：适用于兔：用雄性新西兰白兔常规麻醉后用硅胶管从声门插入用

7、雄性新西兰白兔常规麻醉后用硅胶管从声门插入，至支气管，缓慢注射菌悬液。注射完毕迅速拔出，至支气管，缓慢注射菌悬液。注射完毕迅速拔出硅胶导管，使家兔保持直立硅胶导管，使家兔保持直立15 s15 s，建立了兔肺链肺，建立了兔肺链肺炎模型。炎模型。一、肺炎的动物模型一、肺炎的动物模型2 2、肺肺炎炎支支原原体体、衣衣原原体体肺肺炎炎模模型型可可用用仓仓鼠鼠、豚豚鼠鼠等等建建立立肺肺炎炎支支原原体体肺肺炎炎动动物物模模型型。可可采采用用滴滴鼻鼻的的方方法法滴滴入入1 10 00 0L L含含有有1 11 10 07 7 c cc cu u/m mL L 的的肺肺炎炎支支原原体体菌菌液液，建建立立小小鼠

8、鼠支支原原体体肺肺炎炎模模型型。采采用用经经鼻鼻接接种种和和经经经经脉脉接接种种衣衣原原体体菌菌液液的的方方法法建建立立衣衣原原体体肺肺炎炎模模型型。模模型型建建立立后后，采采用用组组织织病病理理评评分分标标准准来来评评价价小小鼠鼠肺肺炎炎的的严严重重程程度度。一、肺炎的动物模型一、肺炎的动物模型3 3、真真菌菌性性肺肺炎炎模模型型通通过过经经皮皮气气管管内内穿穿刺刺法法注注入入菌菌液液浓浓度度为为5 5 1 10 08 8 个个/m mL L 的的白白念念菌菌菌菌液液0 0.2 2 m mL L(含含白白念念菌菌1 11 10 08 8 个个)，建建立立免免疫疫抑抑制制家家兔兔白白念念菌菌肺

9、肺炎炎动动物物模模型型。用用无无菌菌注注射射器器取取0 0.5 5 m mL L经经处处理理后后曲曲霉霉菌菌孢孢子子悬悬液液1 10 07 7/m mL L，由由气气道道内内注注入入免免疫疫抑抑制制新新西西兰兰大大白白兔兔气气管管内内，建建立立侵侵袭袭性性肺肺曲曲霉霉菌菌感感染染模模型型；用用无无菌菌注注射射器器取取0 0.5 5 m mL L。经经处处理理后后曲曲霉霉菌菌孢孢子子悬悬液液1 10 04 4/m mL L，由由耳耳静静脉脉注注入入，建建立立血血行行曲曲霉霉菌菌感感染染模模型型。一、肺炎的动物模型一、肺炎的动物模型4 4、卡卡氏氏肺肺孢孢子子肺肺炎炎(P PC CP P)模模型型

10、实实验验动动物物对对象象多多为为鼠鼠科科类类，包包括括大大鼠鼠、小小鼠鼠、仓仓鼠鼠、豚豚鼠鼠、裸裸鼠鼠，但但也也有有用用猪猪、犬犬、猴猴和和新新西西兰兰白白兔兔。此此前前最最常常用用的的模模式式为为“考考的的松松/地地塞塞米米松松+抗抗菌菌药药物物(多多用用四四环环素素)+低低蛋蛋白白饮饮食食”，但但此此种种方方法法易易致致动动物物感感染染重重度度立立P PC CP P，导导致致动动物物高高死死亡亡率率。“半半量量醋醋酸酸可可的的松松+土土霉霉素素+普普通通颗颗粒粒饲饲料料”，结结果果是是大大鼠鼠症症状状出出现现晚晚，症症状状轻轻，死死亡亡时时间间晚晚，且且经经过过病病理理检检查查，证证实实模

11、模型型的的成成功功建建立立。这这种种方方法法是是目目前前建建立立相相对对稳稳定定P PC CP P 动动物物模模型型的的一一种种较较成成熟熟的的方方法法。二、肺炎的临床治疗二、肺炎的临床治疗 二、抗菌药物的临床药理二、抗菌药物的临床药理 1、抗菌药物药代动力学、抗菌药物药代动力学2、抗菌药物的药效学、抗菌药物的药效学3、抗菌药物的、抗菌药物的PK/PD二、抗菌药物的临床药理二、抗菌药物的临床药理1、抗菌药物药代动力学、抗菌药物药代动力学二、抗菌药物的临床药理二、抗菌药物的临床药理2、抗抗菌菌药药物物的的药药效效学学临临床床药药效效学学研研究究包包括括临临床床和和细细菌菌学学有有效效率率。前前者

12、者主主要要考考察察抗抗菌菌药药物物对对疾疾病病的的整整体体疗疗效效，用用痊痊愈愈率率和和有有效效率率等等表表示示；后后者者主主要要考考察察细细菌菌清清除除情情况况，包包括括细细菌菌清清除除率率等等。只只有有感感染染灶灶内内的的病病原原菌菌被被清清楚楚，才才能能达达到到治治愈愈的的目目的的；同同时时病病原原菌菌的的被被杀杀灭灭也也防防止止了了细细菌菌耐耐药药性性的的产产生生和和耐耐药药菌菌播播散散的的可可能能，对对减减少少耐耐药药菌菌感感染染的的发发生生也也具具重重要要作作用用。15服药后时间MICMPC血清或组织中药物浓度MSW MPC-防细菌变异浓度防细菌变异浓度 抗菌药物治疗时，当治疗药物

13、浓度高于抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。二、抗菌药物的临床药理二、抗菌药物的临床药理二、抗菌药物的临床药理二、抗菌药物的临床药理3、抗抗菌菌药药物物的的PK/PDPKPD综综合合考考虑虑药药物物、宿宿主主和和病病原原菌菌的的相相互互关

14、关系系，可可以以更更全全面面的的对对药药物物进进行行评评价价，所所得得结结果果更更符符合合临临床床实实际际。PK/PD参参数数在在促促进进临临床床合合理理使使用用抗抗菌菌药药物物方方面面具具有有十十分分重重要要的的作作用用，是是评评价价抗抗菌菌药药物物杀杀菌菌作作用用与与血血药药浓浓度度关关系系不不可可或或缺缺的的一一项项指指标标。PK用用于于反反映映抗抗菌菌药药物物的的分分布布、代代谢谢、吸吸收收及及排排泄泄过过程程，PD用用于于反反映映抗抗菌菌药药物物的的具具体体治治疗疗效效果果；PAE则则反反映映的的是是抗抗菌菌药药物物杀杀菌菌作作用用的的时时间间长长短短。二、抗菌药物的临床药理二、抗菌

15、药物的临床药理3、抗抗菌菌药药物物的的PK/PD根根据据抗抗菌菌药药物物抗抗菌菌作作用用与与血血药药浓浓度度或或作作用用时时间间的的相相关关性性，大大致致可可将将其其分分为为三三类类：浓浓度度依依赖赖性性：抗抗生生素素杀杀菌菌作作用用与与临临床床效效果果与与药药物物浓浓度度相相关关。时时间间依依赖赖性性：抗抗生生素素的的杀杀菌菌作作用用随随抗抗生生素素作作用用时时间间增增加加而而增增加加。与与时时间间有有关关但但半半衰衰期期或或PAE较较长长：此此种种分分类类也也为为不不同同药药物物依依据据PK/PD参参数数设设计计给给药药方方案案提提供供重重要要依依据据。二、抗菌药物的临床药理二、抗菌药物的临床药理3、抗菌药物的、抗菌药物的PK/PD 抗菌药物的抗菌药物的PK/PD分类分类L/O/G/OThank You!