艾得辛最新临床研究课件.ppt

1、艾得辛艾得辛（艾拉莫德片）（艾拉莫德片）最新临床研究培训资料最新临床研究培训资料医学市场部医学市场部2016.3.152016.3.15艾得辛相关研究艾得辛相关研究 I期 II期 III期 IV期中期 日本52周研究 与生物制剂联用 长期安全性艾得辛相关研究艾得辛相关研究 I期 II期 III期 IV期中期 日本52周研究 与生物制剂联用 长期安全性艾拉莫德片在中国健康志愿者体内的药动学Pharmacokinetics of iguratimod tablets in Chinese healthy volunteers研究单位：研究单位：张缪佳教授张缪佳教授南京医科大学第一附属医院南京医科大

2、学第一附属医院 刘广余教授刘广余教授 中国临床药学杂志CHINESE JOURNAL 0F CLINICAL PHARMACY 2007年第16卷第4期4I I期临床研究期临床研究 因50mg剂量组一例受试者给药后胃镜发现胃角处可见散在的出血灶（受试者一个月后复查正常）经南京医科大学第一附属医院伦理委员会及研究者讨论决定停止75mg剂量组试验。I I期临床研究期临床研究单次给药人体耐受性试验5完成12.5mg,25mg,50mg（低、中、高）三个剂量组的给药试验，每组6人。单次给药组和多次给药组各剂量组未见有临床意义的血常规、尿常规及肝肾功能异常；无血糖、血电解质的异常；各试验组均无大便潜血试

3、验阳性。单次给药组和多次给药组各剂量组试验前后测定体温、呼吸、脉搏、心肺听诊及腹部检查、心电图均无异常。12名受试者完成25mg，每日2次6天。6号受试者末次给药后48小时进行胃镜检查发现，胃角处可见散在的出血点，受试者一个月后复查正常。I I期临床研究期临床研究单次给药人体耐受性试验6123进食对艾拉莫德吸收无影响进食对艾拉莫德吸收无影响主要药动学参数在受试者的性别方面基本无明显差异主要药动学参数在受试者的性别方面基本无明显差异 推荐临床研究每次推荐临床研究每次25mg，BidSCENEI I期临床研究期临床研究结论艾得辛相关研究艾得辛相关研究 I期 II期 III期 IV期中期 日本52周

4、研究 与生物制剂联用 长期安全性Safety and efficacy of T-614 in the treatment of patients with active rheumatoid arthritis:a double blind,randomized,placebo-controlled and multicenter trial 研究单位：研究单位：上海第二医科大学附属仁济医院上海第二医科大学附属仁济医院 鲍春德鲍春德上海长海医院上海长海医院 韩星海韩星海安徽医科大学第一附属医院安徽医科大学第一附属医院 徐建华徐建华山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院 李兴福李兴福浙江大学医学院附

5、属第二医院浙江大学医学院附属第二医院 吴华香吴华香南京鼓楼医院南京鼓楼医院 孙凌云孙凌云 开始时间：开始时间：20042004年年9 9月月结束时间：结束时间：20052005年年1111月月9期临床试验期临床试验研究目的研究目的观察艾拉莫德片治疗活动性类风湿关节炎观察艾拉莫德片治疗活动性类风湿关节炎的的临床临床疗效疗效和和安全性安全性试验设计试验设计多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照设计多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照设计研究时间研究时间主要研主要研究单位：上海交通大学附属仁济医院究单位：上海交通大学附属仁济医院参加研究单位参加研究单位:6家国家药物临床试验机构（风湿免疫科）家国家药物临床

6、试验机构（风湿免疫科）数据管理和统计数据管理和统计:上海第二医科大学统计教研室上海第二医科大学统计教研室2004年年9月月-2005年年11月月 10期临床试验期临床试验-试验方案Division 2关节功能为关节功能为II-IIIII-III级，级，筛查时病情为活动性筛查时病情为活动性Division 1入选入选标准标准确诊为确诊为RARADivision 3其他入选标准其他入选标准SCENE期临床试验期临床试验-入选标准11采用美国风湿病协会采用美国风湿病协会19871987年提出的诊断标准确诊为年提出的诊断标准确诊为RA:RA:1.晨僵持续1小时以上；2.三个关节肿胀；3.腕、掌指、近端

7、指间关节肿胀；4.关节炎症对称性；5.典型的RA手部X线表现；6.类风湿结节；7.类风湿因子阳性。为前四条者至少持续六周，病人至少满足其中四条标准标准标准SCENE12期临床试验期临床试验-入选标准关节功能为关节功能为II-IIIII-III级，筛查时病情为活动性级，筛查时病情为活动性同时符合以下五项中的四项1.休息时中等程度疼痛；2.晨僵持续时间1小时；3.关节肿胀3个；4.关节压痛5个；5.血沉（魏氏法）28mm/h。标准标准SCENE13期临床试验期临床试验-入选标准其他标准其他标准n 年龄18-65岁，男女不限；n 孕期女性患者同意在试验期间采用有效的避孕措施；n 自愿签署知情同意书。

8、标准标准SCENE14期临床试验期临床试验-入选标准最近接种活疫苗者；最近接种活疫苗者；有相关试验物（包括试验、对有相关试验物（包括试验、对照和赋形剂）过敏史；照和赋形剂）过敏史；有严重心、肾等重要脏器和血液有严重心、肾等重要脏器和血液（WBC4109/L、HGB80g/L、PLT2倍者差异亦无统计学意义无统计学意义期临床试验期临床试验-安全性评价 艾拉莫德组的疗效均显著优于安慰剂组，其中50mg组优于25mg组 三组均未发生严重不良事件，不良事件和重要不良事件发生率的差异均无统计学意义 艾拉莫德治疗活动性类风湿关节炎起效时间较快，需4-6周 艾拉莫德对类风湿关节炎患者实验室指标的改善显著优于

9、安慰剂组，其中50mg组优于25mg组 同时服用NSAIDs和艾拉莫德的患者在胃肠道和心血管方面均未发生严重不良反应 鉴于50mg组良好的疗效和安全性，在期临床试验期间推荐使用该剂量，拟进一步评价艾拉 莫德片治疗活动性类风湿关节炎的有效性和安全性29期临床试验期临床试验小结小结艾得辛相关研究艾得辛相关研究 I期 II期 III期 IV期中期 日本52周研究 与生物制剂联用 长期安全性Multicenter,Randomized,Double-Blind,Controlled Trial of Treatment of Active Rheumatoid Arthritis With T-614

10、 ComparedWith Methotrexate研究单位：研究单位：上海第二医科大学附属仁济医院上海第二医科大学附属仁济医院 鲍春德鲍春德四川大学华西医院四川大学华西医院 杨南萍杨南萍苏州大学附属第一医院苏州大学附属第一医院 陈志伟陈志伟哈尔滨医科大学第二临床医学院哈尔滨医科大学第二临床医学院 赵阴环赵阴环安徽医科大学第一附属医院安徽医科大学第一附属医院 徐建华徐建华华中科技大学同济医学院同济医院华中科技大学同济医学院同济医院 何培根何培根浙江大学第二附属医院浙江大学第二附属医院 吴华香吴华香南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院 张缪佳张缪佳上海长海医院上海长海医院 韩星海韩星

11、海山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院 李兴福李兴福中山大学附属第三医院中山大学附属第三医院 古洁若古洁若广州医学院第二附属医院广州医学院第二附属医院 陶怡陶怡开始时间：开始时间：20062006年年1010月月结束时间：结束时间：20082008年年1 1月月31Phase III：arthritis&rheumatism 研究目的研究目的评价艾拉莫德片治疗活动性类风湿关节炎的评价艾拉莫德片治疗活动性类风湿关节炎的临床疗临床疗效效和和安全性安全性试验设计试验设计多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物（多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物（MTX）平）平行对照设计行对照设计研究时间研究时间主要研主要研究

12、单位：上海交通大学附属仁济医院究单位：上海交通大学附属仁济医院参加研究单位参加研究单位:12家国家药物临床试验机构（风湿免疫科）家国家药物临床试验机构（风湿免疫科）数据管理和统计数据管理和统计:南京医科大学流行病与卫生统计学学系南京医科大学流行病与卫生统计学学系2006年年-2008年年32期临床试验期临床试验-试验方案Division 2关节功能为关节功能为II-IIIII-III级，级，筛查时病情为活动性筛查时病情为活动性Division 1入选入选标准标准确诊为确诊为RARADivision 3其他入选标准其他入选标准SCENE期临床试验期临床试验-入选标准33采用美国风湿病协会采用美国

13、风湿病协会19871987年提出的诊断标准确诊为年提出的诊断标准确诊为RA:RA:1.晨僵持续1小时以上；2.三个关节肿胀；3.腕、掌指、近端指间关节肿胀；4.关节炎症对称性；5.典型的RA手部X线表现；6.类风湿结节；7.类风湿因子阳性。为前四条者至少持续六周，病人至少满足其中四条标准标准标准SCENE34期临床试验期临床试验-入选标准关节功能为关节功能为II-IIIII-III级，筛查时病情为活动性级，筛查时病情为活动性同时符合以下五项中的四项1.休息时中等程度疼痛；2.晨僵持续时间1小时；3.关节肿胀3个；4.关节压痛5个；5.血沉（魏氏法）28mm/h。标准标准SCENE35期临床试验

14、期临床试验-入选标准其他标准其他标准n 年龄18-65岁，男女不限；n 孕期女性患者同意在试验期间采用有效的避孕措施；n 自愿签署知情同意书。标准标准SCENE36期临床试验期临床试验-入选标准最近接种活疫苗者；最近接种活疫苗者；有相关试验物（包括试验、对有相关试验物（包括试验、对照和赋形剂）过敏史；照和赋形剂）过敏史；有严重心、肾等重要脏器和血液有严重心、肾等重要脏器和血液（WBC4109/L、HGB80g/L、PLT60岁，n（%）146(21%)平均病程（年）5.55 病程1年，n（%）592（86%）压痛关节数15.1410.44肿胀关节数10.217.64休息痛62.2017.06医

15、生评估63.1815.79病人评估65.3316.72ESR(mm/h)49.728.23CRP(mg/l)23.7629.23HAQ17.2711.49DAS 285.721.01RF阳性，n（%）563（84%）抗CCP抗体阳性，n（%）565（87%）治疗周期24周686686例试验完成及脱落情况例试验完成及脱落情况 完成24周研究：548例 未完成24周：138例 64例无故失访或自行退出 19例依从性差或无法耐受疾病 43例不良事件不能耐受 1例受试者妊娠 其他原因11例ACR20ACR20、5050、7070ACR701%5%9%12%22%ACR507%17%24%33%44%A

16、CR2026%45%56%64%71%4周(n=633)8周(n=599)12周(n=577)16周(n=566)24周(n=541)1%5%9%12%22%7%17%24%33%44%26%45%56%64%71%0%10%20%30%40%50%60%70%80%Patients(%)艾得辛显著改善患者的症状和体征艾得辛显著改善患者的症状和体征15.1410.2162.0263.1865.335.893.2429.4132.0134.32-9.31-6.98-32.6-31.17-31.06-40-20020406080压痛关节数肿胀关节数VAS评分(休息痛)VAS评分(医生评估)VAS评

17、分(病人评估)*P0.0001*0.860.400.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 基线24周HAQ*P0.0001艾得辛显著改善艾得辛显著改善RARA患者的躯体功能患者的躯体功能提高患者生活质量提高患者生活质量(HAQ(HAQ评分评分)*情绪情绪量表量表艾得辛可显著改善RA患者的抑郁和焦虑的情绪变化11.925.636.37.283.483.8-4.64-2.15-2.49-6-4-202468101214总分抑郁得分焦虑得分 基线 24周 24周-基线*P0.0001*艾得辛显著降低艾得辛显著降低ESR、CRP水平水平数值变化数值变化49.723.7634.1214

18、.830102030405060ESRCRP基线24周比例变化比例变化*P28mm/h)CRP(10mg/l)基线24周艾得辛降低艾得辛降低RFRF和和ACPAACPA异常比例异常比例84%87%69%68%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%RFULNACPAULN基线24周经艾得辛治疗经艾得辛治疗2424周后，高疾病活动度患者由周后，高疾病活动度患者由73%73%降降至至20%20%；缓解和低疾病活动度患者达到缓解和低疾病活动度患者达到27%27%0%2%5%7%8%15%1%3%7%8%12%12%26%44%48%51%52%53%73%51%40%34%28%2

19、0%0%20%40%60%80%100%120%基线4周8周12周16周24周DAS28 1.2 0.6 and 1.2 0.6Present DAS28 3.2good responsemoderate responseno response 3.2 and 5.1moderate responsemoderate responseno response 5.1moderate responseno responseno response治疗治疗2424周，周，EULAR EULAR 应答率达到应答率达到75%75%132,25%266,50%133,25%Good ResponseMode

20、rate ResponseNo Response基线情况：基线情况：99%的RA患者为中重度治疗治疗2424周应答率情况：周应答率情况：好：25%中：50%无：25%不良反应数据（不良反应数据（N=686N=686）与已有的临床数据基本一致，但肝酶升高的发生率降低，未超过与已有的临床数据基本一致，但肝酶升高的发生率降低，未超过10%。没有新发的不可预期不良反应。没有新发的不可预期不良反应。无10%转氨酶升高 胃痛 恶心 腹泻 腹胀 胃胀 厌食 大便潜血 口腔溃疡 皮疹 皮肤瘙痒 头晕 心悸 血红蛋白下降 白细胞下降1%-10%浮肿 血小板下降 多汗 腹痛 口干 呕吐 上呼吸道感染 食道异物感

21、嗜睡 视力模糊 头痛 脱发 月经失调(停经)总胆红素升高 疱疹 1%用药方案说明用药方案说明 IGU+MTX:237例（用药方案中有MTX即计数1例）IGU+LEF：196例（用药方案中有LEF即计数1例）未联合DMARD：243例（包括艾得辛单药 和/或 联合其他非DMARD类药物，如：激素、NSAIDs）包括艾拉莫德单药和联合其他非DMARD类药物 以上数据基于686例RA治疗的初步结果，并未将IGU、MTX、LEF的具体用法用量进行分层分析。研究最终结果需对2000例病历资料统计，并进一步分层分析，将不同治疗方案，以及药物不同使用剂量等因素进行综合分析。总体超过总体超过1%1%不良反应发

22、生情况不良反应发生情况不良反应不良反应 总体总体联合联合MTXMTX联合联合LEFLEF未未联联用用DMARDDMARD(n=686)（n=292n=292）(n=223)（n=243n=243）肝功能异常肝功能异常转氨酶升高59（8.6%）24（8.22%）24（10.76%）17（7%）胃肠道反应胃肠道反应上腹不适42(6%)22(7.53%)11(4.93%)12（4.94%）胃痛27(4%)12(4.11%)7(3.14%)11（4.53%）恶心18(3%)13(4.45%)5(2.24%)4（1.65%）腹泻17(2%)10(3.42%)5(2.24%)腹胀17(2%)7(2.4%)

23、5(2.24%)5（2.06%）消化不良14(2%)5(2.24%)6（2.47%）食欲下降1(1%)7(2.4%)4(1.79%)腹痛9(1%)大便潜血阳性16(2%)5(1.71%)5(2.24%)5（2.06%）血液系统血液系统白细胞计数降低29(4%)13(4.45%)15(6.73%)6（2.47%）贫血16(2%)5(1.71%)8(3.59%)3（1.23%）中枢和周围神经系统中枢和周围神经系统头晕15(2%)8(2.74%)8(3.59%)头痛8(1%)4(1.37%)皮肤变化皮肤变化皮疹9(1%)5(1.71%)6(2.69%)瘙痒9(1%)3(1.03%)4(1.79%)3

24、（1.23%）脱发7(1%)3(1.03%)4(1.79%)艾得辛治疗艾得辛治疗RARA总体不良反应发生率低总体不良反应发生率低肝酶异常：联合肝酶异常：联合LEFLEF发生率较高为发生率较高为10.20%10.20%腹部不适：联合腹部不适：联合MTXMTX发生率较高为发生率较高为9.28%9.28%白细胞下降：联合白细胞下降：联合LEFLEF较高为较高为6.12%6.12%8.02%9.28%3.80%10.20%6.63%6.12%7.00%4.94%2.47%0%2%4%6%8%10%12%肝酶异常腹部不适白细胞下降艾拉莫德+MTX（n=237）艾拉莫德+LEF（n=196）不联合DMAR

25、D（n=243）SAESAE（N=1100N=1100）32例例SAE，其中，其中6例判断可能有关，例判断可能有关，26例判断可能无关或肯定无关。例判断可能无关或肯定无关。3262605101520253035SAE总数可能有关可能无关或肯定无关例数序号发生单位患者信息事件名称发生时间处理及转归1南京医科大学第一附属医院HGXI03-004晕厥2012.7.2停药出组，住院治疗后症状消失可能有关2天津第一中心医院LWGU04-006十二指肠球部溃疡2012.7.25停药出组，住院治疗后症状消失3西京医院WWJI12-043荨麻疹型药疹2013.8.4停药出组，住院治疗后症状消失4东南大学中大医

26、院ZYLA13-007食管炎、慢性浅表性胃炎，十二指肠憩室2013.9.27停药出组，住院治疗后好转5中南大学湘雅二医院PAHU27-025肝功能损害2014.1.14停药出组，住院治疗后症状消失6中南大学湘雅医院WZHU17-043重症药疹，全血细胞减少2014.4.28停药出组，住院治疗，症状消失可能有关可能有关SAESAE列表（列表（N=1100N=1100）结结 论论 DAMRDDAMRD单药和联合治疗仍是单药和联合治疗仍是RARA治疗首选治疗首选 艾得辛与目前常用艾得辛与目前常用DMARDDMARD作用机制作用机制,呈现机制互补呈现机制互补 艾得辛单药或联合艾得辛单药或联合DMARD

27、DMARD治疗治疗RARA疗效确切疗效确切 艾得辛单药或联合艾得辛单药或联合DMARDDMARD的安全性好的安全性好,总体不良反应未超过总体不良反应未超过10%10%以艾得辛为基础治疗药物的不同治疗方案组合有望成为以艾得辛为基础治疗药物的不同治疗方案组合有望成为RARA治治疗理想方案疗理想方案艾得辛艾得辛期期临床试验临床试验设计设计 目的：评价艾得辛（艾拉莫德片）用于治疗活动性类风湿关节炎的安全性和有效性 方法：开放、单臂、多中心临床试验 活动性RA 2000例 观察指标：疗效指标：24周末 ACR20、ACR50、ACR70的比率；DAS28变化；临床缓解率；HAQ变化；情绪变化 安全性：不

28、良事件发生率和严重程度 治疗周期：24周用药方案用药方案133,4%1010,30%884,26%155,5%490,14%704,21%艾拉莫德单药艾拉莫德+MTX艾拉莫德+LEF艾拉莫德+生物制剂艾拉莫德+HCQ艾拉莫德+激素ACR2030.90%62.20%71.90%ACR508.30%29.50%47.40%ACR702.10%11.00%24.00%4周(n=1597)12周(n=577)24周(n=541)30.90%62.20%71.90%8.30%29.50%47.40%2.10%11.00%24.00%0%10%20%30%40%50%60%70%80%Patients(%

29、)ACR20ACR20、5050、7070EULAREULAR应答率标准应答率标准DAS28 improvement 1.2 0.6 and 1.2 0.6Present DAS28 3.2good responsemoderate responseno response 3.2 and 5.1moderate responsemoderate responseno response 5.1moderate responseno responseno response治疗治疗2424周，周，EULAR EULAR 应答率达到应答率达到78%78%483,33%672,45%320,22%EUL

30、AR responseGood ResponseModerate ResponseNo Response常见不良反应（常见不良反应（1%1%）的发生情况（）的发生情况（SASSAS）全部病例（全部病例（N=1751）丙氨酸氨基转移酶升高丙氨酸氨基转移酶升高189(10.8%)天门冬氨酸氨基转移酶升高天门冬氨酸氨基转移酶升高171(9.8%)白细胞计数降低白细胞计数降低69(3.9%)潜血阳性潜血阳性34(1.9%)血红蛋白降低血红蛋白降低29(1.7%)尿白细胞阳性尿白细胞阳性18(1.0%)腹部不适腹部不适96(5.5%)上腹痛上腹痛64(3.7%)恶心恶心47(2.7%)腹胀腹胀45(2.

31、6%)腹泻腹泻37(2.1%)上腹不适上腹不适19(1.1%)口腔溃疡口腔溃疡18(1.0%)艾得辛相关研究艾得辛相关研究 I期 II期 III期 IV期中期 日本52周研究 与生物制剂联用 长期安全性2013 Mod Rheumatol上发表的最新临床结果提供了艾拉莫德和MTX长期联用（52周）的临床证据2 研究设计（随机、双盲，安慰剂对照，24周后开放标签的临床研究）Onlin2 Masako H.Safety and efficacy of combination therapy of iguratimod with methotrexate for patients with acti

32、ve rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate:An open-label extension of a randomized,double-blind,placebo-controlled trialJ.Mod Rheumtol,2013;Early e:19.MTX治疗失败RAScreening6-Months MTX 6-8mg/w(N=88)前四周，艾拉莫德25mg/d艾拉莫德50mg/d+MTX 6-8mg/w(N=164)Randomization2:1Day 1主要评价终点 ACR20Doub

33、le-blindOpen-label Treated(N=266)12-Months 主要评价终点 ACR20艾拉莫德50mg/d+MTX 6-8mg/w(N=218)研究发现，艾拉莫德+MTX治疗24周，对主要疗效指标的改善作用显著优于安慰剂+MTX组（即单用MTX）P0.001P0.001P0.0133.775.849.176.9025507510008162428364452Response Rate(%)IMIMPMIM*P0.05（IM vs PM）Ishiguro N,et al.Mod Rheumtol,2012 online first疗效曲线概览研究发现，二者联用52周的AC

34、R20与24周相似，但ACR50和ACR70的改善显著优于24周缓 解 率(%)NS：无显著性NSP=0.003P=0.048IGU+MTX研究发现，PLA+MTX组在28周转为IGU+MTX治疗后，其ACR20、ACR50和ACR70与24周相比，均得以显著改善(PLA/IGU)+MTXP0.001P0.001P0.001艾拉莫德与MTX长期联用，持续降低了患者的疾病活动度与0周相比，联用24、52周显著减少了重度疾病活动性的患者比例，提高了缓解和低疾病活动性的患者比例（P0.001）在缓解患者比例上，尽管52周和24周没有显著差异，但在数值上有所增加艾拉莫德联用MTX 0、24和52周缓解

35、、低、中和重度疾病活动性的患者百分比(%)(PLA/IGU)+MTX组在28周转用艾拉莫德治疗后，大幅降低了疾病活动性，提高缓解患者的比例与0、24周相比，52周的重度疾病活动性患者比例显著减少（P0.001和P=0.012），且缓解和低疾病活动性患者比例也显著高于0和24周（P0.001）单用MTX治疗患者联用艾拉莫德前后的缓解、低、中和重度疾病活动性的患者百分比(%)P0.001P0.001安全性数据显示，艾拉莫德与MTX联用24周不增加主要不良反应的发生24周的主要不良反应发生率(%)27.43.72.41.829.54.53.42.3010203040感染腹泻皮疹背痛艾拉莫德+MTX安

36、慰剂+MTX艾拉莫德与MTX联用24周不增加严重不良事件的发生24周的严重不良事件发生率(%)单用MTX治疗的患者联用艾拉莫德后，也不增加严重不良事件和致治疗中止不良事件的发生单用MTX治疗患者转用艾拉莫德前后的严重不良事件和致治疗中止不良事件的发生率(%)2.92.93.43.401234严重不良事件致治疗中止的不良事件(安慰剂/艾拉莫德)+MTX(28-52周)安慰剂+MTX(1-24周)文献证明LEF联用MTX增加肝脏毒性224周的肝功能不良事件发生率(%)P0.0012 Joel M.K.et al.Ann Intern Med.2002,137:726-733.LFE：来氟米特 PL

37、A：安慰剂不同于LEF，艾拉莫德与MTX联用不增加肝脏毒性以MTX为核心的DMARDs联合用药，最受关注的安全问题是肝脏毒性最新临床结果提供了艾拉莫德与MTX联用所致肝酶升高事件的相关数据11-24周1-52周29-52周IMD+MTX(n=164)(PLA/IMD)+MTX(n=88)IMD+MTX(n=164)(PLA/IMD)+MTX(n=68)AST50U/L且且100U/L15(9.1)5(5.7)22(13.4)4(5.9)100U/L1(0.6)1(1.1)4(2.4)0(0.0)ALT50U/L且且100U/L12(7.3)10(11.4)21(12.8)6(8.8)100U/

38、L2(1.2)1(1.1)7(4.3)1(1.5)AST和和ALT50U/L且且100U/L8(4.9)3(3.4)12(7.3)4(5.9)100U/L0(0.0)0(0.0)3(1.8)0(0.0)由上述数据可知，艾拉莫德与MTX联用24周不增加肝酶升高不良事件的发生24周的肝酶升高不良事件发生率(%)11.613.61.82.305101520艾拉莫德艾拉莫德+MTX安慰剂安慰剂+MTX100U/L50U/L且100U/L单用MTX治疗的患者联用艾拉莫德后，也不增加肝酶升高不良事件的发生单用MTX治疗患者转用艾拉莫德前后的肝酶升高不良事件发生率(%)8.813.61.52.3051015

39、20(安慰剂安慰剂/艾拉莫德艾拉莫德)+MTX(28-52周周)安慰剂安慰剂+MTX(1-24周周)100U/L50U/L且100U/LMTX治疗失败RAScreening6-Months MTX 10-15mg/w(N=133)LEF10mg/dMTX 10-15mg/w(N=130)Randomization1:1Day 1主要评价终点ACR20Double-blindOpen-label Treated(N=263)12-Months 主要评价终点ACR20LEF10mg/dMTX 10-15mg/w(N=200)MTX和LEF联用的同样研究方案 Joel M.K.et al.Ann I

40、nterm Med,2002;137:726-733P0.001 Joel M.K.et al.Ann Interm Med,2002;137:726-733MTX+LEF联用24W肝酶异常的发生率高达31.5%小 结艾拉莫德与MTX长期联用，疗效持续。艾拉莫德联用MTX可显著提高疗效，逆转单用MTX改善不佳患者的疗效，患者越早使用，越快得到缓解。艾拉莫德联用MTX不增加主要不良反应、严重不良事件的发生；不增加肝脏毒性，安全耐受艾得辛相关研究艾得辛相关研究 I期 II期 III期 IV期中期 日本52周研究 与生物制剂联用 长期安全性（JCR2013）艾拉莫德艾拉莫德联联合合TNFTNF的的疗

41、疗效效 （体外研究（体外研究)艾拉莫德艾拉莫德联联合合TNF TNF 显显著改善著改善CIACIA关关节节炎炎评评分分和骨侵和骨侵蚀评蚀评分分Arthritis scoreBone erosion scorePlaceboIguratimodTNFIIguratimod+TNFIOsteoporosisBone erosionNormalPlaceboIguratimodTNFIIguratimod+TNFI艾得辛相关研究艾得辛相关研究 I期 II期 III期 IV期中期 日本52周研究 与生物制剂联用 长期安全性Mod Rheumatol 17:10-16,2007.394例日本RA患者平均

42、服用艾拉莫德52周，其中57例患者持续用药超过100周，还有一些患者口服艾拉莫德超过7年。肝酶升高是艾拉莫德的常见不良反应肝功能异常发生趋势分析：多发在4-8周，会随着继续用药自发恢复正常或停止用药后恢复正常ALT 100IU:9.8%(35/377）AST 100 IU:6.9%(26/377)肝酶（肝酶（AST/ALT AST/ALT）升高的发生率（没有中断治疗）升高的发生率（没有中断治疗）长期口服艾拉莫德的安全性长期口服艾拉莫德的安全性（5252周，周，100100周，周，7 7年）年）肝功能异常发生趋势分析：多发于肝功能异常发生趋势分析：多发于4-8周周这种不良反应会随着继续用药自发恢复正常或停止用药后恢复正常体重低于40公斤的患者不良反应高于40公斤以上患者