阿魏酸钠治疗肾脏疾病的研究进展及动物模型的应用课件.ppt

1、阿魏酸钠治疗肾脏疾病的研阿魏酸钠治疗肾脏疾病的研究进展及动物模型的应用究进展及动物模型的应用 学院：药学院：药 学学 院院 姓名：姓名：kk 学号学号：oo阿魏酸钠治疗肾脏疾病的研究进展及动物模型的应用阿魏酸钠治疗肾脏疾病的研究进展及动物模型的应用阿魏酸钠基本性状及研究前景阿魏酸钠基本性状及研究前景1阿魏酸钠在常见肾脏疾病中的应用机制和原理阿魏酸钠在常见肾脏疾病中的应用机制和原理 2阿魏酸钠在治疗肾脏系统疾病方面的应用案例阿魏酸钠在治疗肾脏系统疾病方面的应用案例 3阿魏酸钠在治疗肾脏系统疾病时动物模型的应用阿魏酸钠在治疗肾脏系统疾病时动物模型的应用 4 阿魏酸钠阿魏酸钠(Sodium Feru

2、late，商，商品名品名:当归素当归素)是阿魏酸是阿魏酸(4一羟基一一羟基一3一一甲氧基肉桂酸甲氧基肉桂酸)的钠盐阿魏酸普遍存在的钠盐阿魏酸普遍存在于当归、川芍、蜂胶、酸枣仁等中药于当归、川芍、蜂胶、酸枣仁等中药材中，具有抑制血小板聚集、促进血材中，具有抑制血小板聚集、促进血小板解聚、抗血栓形成、解除血管平小板解聚、抗血栓形成、解除血管平滑肌痉孪、抗氧化和自由基、提高膜滑肌痉孪、抗氧化和自由基、提高膜稳定性，以及抗炎、镇痛、抗生育、稳定性，以及抗炎、镇痛、抗生育、调节免疫功能、利肝保湿等药理作用。调节免疫功能、利肝保湿等药理作用。近年来阿魏酸钠临床应用日益广泛，近年来阿魏酸钠临床应用日益广泛，

3、研究领域不断拓展。研究领域不断拓展。阿魏酸钠基本性状及研究前景阿魏酸钠基本性状及研究前景阿魏酸钠治疗肾脏疾病的研究进展及动物模型的应用阿魏酸钠治疗肾脏疾病的研究进展及动物模型的应用阿魏酸钠在常见肾脏疾病中的应用机制和原理阿魏酸钠在常见肾脏疾病中的应用机制和原理 植物资源植物资源 糖尿病肾病糖尿病肾病(diabeticnephttthy，DN)：是一种重要的微血管并发病，主要表现为肾脏肥大。基膜增厚肾小球系膜细胞外间质积，导致弥漫性肾小球硬化或硬化小结。肾病综合征肾病综合征(NS)：主要病理机制为抗愿抗体免疫复合物在肾小球内沉积，损伤肾小球基底膜，使其通透性增加，造成大量蛋白漏出。在临床上，血液

4、高凝、高黏状态及高脂血症是肾病综合征主要并发症之一慢性肾衰竭慢性肾衰竭(CRF)：是各种肾脏疾病进展到一定程度所引起的临床综合征。它是各种病因引起肾脏损害和进行性恶化的最终结局。免疫损害、内皮素作用及自由基损害等均参与了CRF的病情进展。阿魏酸钠能拮抗内皮素的表达，调节内源性血管活性物质阿魏酸钠能拮抗内皮素的表达，调节内源性血管活性物质平衡。平衡。SF能竞争性地争夺能竞争性地争夺ET-1（Endothelin，内皮素）受，内皮素）受体使体使ET-的表达明显降低的表达明显降低,减轻减轻ET所致的增殖效应和缩血所致的增殖效应和缩血管效应，明显改善肾小球的高灌注及高滤过通过抑制管效应，明显改善肾小球

5、的高灌注及高滤过通过抑制Ang的合成而降低血管阻力和抑制的合成而降低血管阻力和抑制TGF（transforming growth factor-,TGF-)等因子的表达而防止纤维化形成，通等因子的表达而防止纤维化形成，通过调节前列环素过调节前列环素(PGI2)和血栓素和血栓素A2(TXA2)平衡，干预凝血机平衡，干预凝血机制，改善制，改善“三高三高“症状。同时，症状。同时，SF通过清除体内自由基进而通过清除体内自由基进而下下PKC(protein kinase C system，PKC system)活性而延缓活性而延缓DN进展，减轻肾脏损害。明显降低尿蛋自，延缓病情进展，进展，减轻肾脏损害。

6、明显降低尿蛋自，延缓病情进展，改善临床症状。改善临床症状。阿魏酸钠通过抑制免疫、拮抗阿魏酸钠通过抑制免疫、拮抗ET（Endothelin，内皮素）、清除自由基及抑制血脂生成等作用改善内皮素）、清除自由基及抑制血脂生成等作用改善血液黏度和降低血液凝聚状态，改善肾脏血液循环，血液黏度和降低血液凝聚状态，改善肾脏血液循环，从而缓解从而缓解NS进展。刘世峰等进展。刘世峰等“证实证实El”能明显降低能明显降低NS患者尿蛋白含量、患者尿蛋白含量、7一谷胺酰转肽酶及血肌酐。此一谷胺酰转肽酶及血肌酐。此外，在正常时，人体内有足够的白蛋白连接在花生外，在正常时，人体内有足够的白蛋白连接在花生四烯酸上，保护其不被

7、分解为四烯酸上，保护其不被分解为TXA2（thromboxane A2，血栓素血栓素A2）。而后者具有强烈刺激血小板聚集作用。）。而后者具有强烈刺激血小板聚集作用。阿魏酸钠通过多种途径间接降低尿蛋白提高血浆阿魏酸钠通过多种途径间接降低尿蛋白提高血浆蛋白旅度，保护花生四烯酸不被分解为蛋白旅度，保护花生四烯酸不被分解为TXA2，从而，从而阻止血赦高凝状态的发生改善血液黏度及肾脏微阻止血赦高凝状态的发生改善血液黏度及肾脏微循环，延缓痫情进展。循环，延缓痫情进展。阿魏酸钠通过抑制纤维化过程及通过抑阿魏酸钠通过抑制纤维化过程及通过抑制制血血管紧张素管紧张素（Ang）生成，降低肾血管阻生成，降低肾血管阻力

8、，并通过增加力，并通过增加NO的合成，进一步舒张肾血的合成，进一步舒张肾血管，改善肾血液循环。延缓病情进展。同时，管，改善肾血液循环。延缓病情进展。同时，SF一方面通过其抗氧化作用直接对肾脏产生一方面通过其抗氧化作用直接对肾脏产生保护作用，另一方面，保护作用，另一方面，CRF时。尿蛋白作为一时。尿蛋白作为一种独立因素，在加重肾损害方面起着重要作用，种独立因素，在加重肾损害方面起着重要作用，所以控制尿蛋白亦为保护肾脏功能的一项重要所以控制尿蛋白亦为保护肾脏功能的一项重要措施，措施，SF能通过拮抗能通过拮抗ETI而降低尿蛋白，从而降低尿蛋白，从而起到肾脏保护作用。而起到肾脏保护作用。阿魏酸钠阿魏酸

9、钠阿魏酸钠在治疗肾脏系统疾病方面的应用阿魏酸钠在治疗肾脏系统疾病方面的应用 原发性肾病综合原发性肾病综合征征(NS)糖尿病肾病糖尿病肾病（DN）慢性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭（CRF）肾性高血压肾性高血压 SF在治疗肾脏系统疾病方面的应用案例在治疗肾脏系统疾病方面的应用案例 原发性肾病综合征原发性肾病综合征慢性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭:魏崇一等将48例患者分为对照组23例(常规治疗)，治疗组25例在常规治疗的基础上加用阿魏酸钠治疗，结果显示阿魏酸钠能明显降低低密度脂蛋自含m:，尿蛋自含m:,血肌酐，白蛋白方而均有显著差异。周晓萍等应用常规方法加注射用阿魏酸钠治疗慢性肾功能衰竭非透析患者45例，发

10、现阿魏酸钠能够降低患者ET及D-二聚体水平，改善肾功能，延缓慢性肾功能衰竭进展。SF在治疗肾脏系统疾病方面的应用案例在治疗肾脏系统疾病方面的应用案例 肾性高血压肾性高血压:糖尿病肾病糖尿病肾病古俭等应用阿魏酸钠治疗30例肾性高血压患者，经2周治疗后，收缩压和舒张压均较治疗前明显降低。由于肾性高血压是一个复杂的生理过程，单独使用阿魏酸钠不足以使大多数患者的高血压完全恢复正常。杨福燕等根据尿蛋白排泄率(UAER)将116例肾功能正常的DN患者区分为旱期DN 50例和临床DN 66例，随机分为两组，治疗组在常规治疗(对照组)的基础上加用阿魏酸钠，动态检测ET,FI3G及24 h尿蛋白浓度，少于计算U

11、AER，结果阿魏酸钠在降低ET的同时又能降低尿蛋白的排出。阿魏酸钠对单侧输尿管梗阻大鼠肾脏的保护作用的实验阿魏酸钠对单侧输尿管梗阻大鼠肾脏的保护作用的实验 方法与预期目标方法与预期目标 通过建立单侧输尿管梗阻动物模型，通过检测通过建立单侧输尿管梗阻动物模型，通过检测P38，肾小，肾小管上皮细胞中管上皮细胞中TGF-1、-SMA的表达情况，证明阿魏酸钠对的表达情况，证明阿魏酸钠对单侧输尿管梗阻大鼠肾脏有保护作用。单侧输尿管梗阻大鼠肾脏有保护作用。动物模型动物模型 单侧输尿管结扎模型是日前最理想的肾间质纤维化模型，被广单侧输尿管结扎模型是日前最理想的肾间质纤维化模型，被广泛的应用于对肾间质纤维化的

12、研究输尿管是将肾内的尿液排出的泛的应用于对肾间质纤维化的研究输尿管是将肾内的尿液排出的主要通道，将单侧输尿管结扎后同侧尿液不能从肾内排除，导致主要通道，将单侧输尿管结扎后同侧尿液不能从肾内排除，导致尿液淤积在肾脏引起肾盂扩张，同时尿液的毒性也造成同侧肾脏尿液淤积在肾脏引起肾盂扩张，同时尿液的毒性也造成同侧肾脏的损伤。的损伤。操作方法操作方法大鼠单侧输尿管结扎模型大鼠单侧输尿管结扎模型 大鼠经大鼠经2戊巴比妥钠戊巴比妥钠（50mg/kg）腹腔注射麻醉，腹腔注射麻醉，仰卧位于手术台上，经侧腹部切口，暴露左侧肾脏，仰卧位于手术台上，经侧腹部切口，暴露左侧肾脏，分离左侧输尿管于中上分离左侧输尿管于中上

13、1/3处结扎并剪断，关闭腹处结扎并剪断，关闭腹腔，逐层缝合腔，逐层缝合。阿魏酸钠对大鼠肾脏缺血再灌注损伤的保护作用阿魏酸钠对大鼠肾脏缺血再灌注损伤的保护作用 方法与预期目标方法与预期目标 通过建立大鼠肾脏缺血再灌注模型，通过检测通过建立大鼠肾脏缺血再灌注模型，通过检测SOD、MDA，治疗组与模型组比较有显著差异，证明治疗组与模型组比较有显著差异，证明SF的抗氧化活性在肾脏的抗氧化活性在肾脏缺血再灌注损伤方面同样有保护作用。缺血再灌注损伤方面同样有保护作用。动物模型动物模型 动物实验是开展急性缺血一再灌注肾损伤研究的常用方法。急动物实验是开展急性缺血一再灌注肾损伤研究的常用方法。急性肾缺血一再灌

14、注是一种较常见的缺血性损伤，可导致肾血流降性肾缺血一再灌注是一种较常见的缺血性损伤，可导致肾血流降低，造成肾小球堵塞，肾小管坏死，而缺血后随之而来的再灌注低，造成肾小球堵塞，肾小管坏死，而缺血后随之而来的再灌注可囚缺血的性质和严重程度而引起不同程度的形态学改变，狗、可囚缺血的性质和严重程度而引起不同程度的形态学改变，狗、兔、大鼠、小鼠等均可用于本模型建立。兔、大鼠、小鼠等均可用于本模型建立。操作方法操作方法大鼠肾脏缺血再灌注模型大鼠肾脏缺血再灌注模型（双侧肾血管结扎双侧肾血管结扎法）法）腹腔注射腹腔注射10水合氯醛水合氯醛(350 mgkg体重体重)麻醉后，动物取麻醉后，动物取平卧位，腹部正中

15、切口，显露平卧位，腹部正中切口，显露和游离肾脏，分离肾动脉，用和游离肾脏，分离肾动脉，用无损伤血管夹央闭双侧肾动脉，无损伤血管夹央闭双侧肾动脉，阻断左右肾动脉阻断左右肾动脉45 min后取下后取下血管夹，如果肾脏从暗紫色转血管夹，如果肾脏从暗紫色转成红色说明缺血成红色说明缺血。再灌注损伤再灌注损伤模型建立成功模型建立成功。阿魏酸钠对糖尿病大鼠肾脏的保护作用及机制阿魏酸钠对糖尿病大鼠肾脏的保护作用及机制 方法与预期目标方法与预期目标 通过建立大鼠糖尿病模型，免疫组织化学方法检测肾组织通过建立大鼠糖尿病模型，免疫组织化学方法检测肾组织转化生长因子转化生长因子-1 TGF-1和和IV型胶原的表达，证

16、明阿魏酸钠对型胶原的表达，证明阿魏酸钠对糖尿病大鼠肾脏有保护作用糖尿病大鼠肾脏有保护作用 动物模型动物模型 链脲佐菌素链脲佐菌素STZ：STZ对一定种属动物的胰岛对一定种属动物的胰岛细胞有选择细胞有选择性破坏作用，能诱发许多动物产生糖尿病，一般采用大鼠和小鼠性破坏作用，能诱发许多动物产生糖尿病，一般采用大鼠和小鼠制造动物模型。国外有学者报道选用雄性大鼠制造模型的成模率制造动物模型。国外有学者报道选用雄性大鼠制造模型的成模率明显高于雌性大鼠。明显高于雌性大鼠。操作方法操作方法大鼠糖尿病模型 用用0.1mol/L无菌枸橼酸无菌枸橼酸-枸枸 橼酸橼酸 钠钠 缓冲液缓冲液 pH4.2 将将 链链 脲佐

17、菌素脲佐菌素（STZ）配成配成0.45%的的 溶溶 液液 动动 物物 禁禁 食食 10h 后左下腹后左下腹 腔腔 注注 射射 STZ 55mg/kg 72h后尾静脉采血查后尾静脉采血查BG16.65mmol/L者为者为糖尿病糖尿病大鼠大鼠。阿魏酸钠对庆大霉素肾毒性的保护作用阿魏酸钠对庆大霉素肾毒性的保护作用 方法与预期目标方法与预期目标 尹培达等将尹培达等将SF用于大鼠阿霉素肾病模型和阳离子化牛血用于大鼠阿霉素肾病模型和阳离子化牛血清白蛋白诱导的大鼠原位性肾炎模型清白蛋白诱导的大鼠原位性肾炎模型,结果显示结果显示,治疗组大鼠尿治疗组大鼠尿蛋白、血生化指标、肾病理损害明显改善蛋白、血生化指标、肾

18、病理损害明显改善,血和肾皮质血和肾皮质MDA含含量明显降低量明显降低,SOD明显升高。明显升高。动物模型动物模型 庆大霉素是临床上引起肾小管损伤的最主要的原因之一。通过大剂量的庆庆大霉素是临床上引起肾小管损伤的最主要的原因之一。通过大剂量的庆大霉素注射，导致药物在肾小管蓄积，抑制肾小管上皮细胞溶酶体内的磷脂酶大霉素注射，导致药物在肾小管蓄积，抑制肾小管上皮细胞溶酶体内的磷脂酶A和和c活性，引起磷脂酰肌醇在溶酶体内蓄积，最后溶酶体由于磷脂的沉积而致活性，引起磷脂酰肌醇在溶酶体内蓄积，最后溶酶体由于磷脂的沉积而致细胞损伤。此外，还作用于线粒体氧化磷酸化反应，造成肾小管损伤。给成年细胞损伤。此外，还

19、作用于线粒体氧化磷酸化反应，造成肾小管损伤。给成年Wistar大鼠皮下注射大鼠皮下注射GM 400 r叫叫kg体重，一共体重，一共2 d，可建立，可建立GM中毒性急性肾小中毒性急性肾小管坏死管坏死(A1rN)动物模型。或大鼠每日腹腔注射动物模型。或大鼠每日腹腔注射GM 140 me,kg体重，共体重，共7 d成成模。模。操作方法操作方法大鼠大鼠庆大霉素肾毒性模型庆大霉素肾毒性模型给成年给成年Wistar大鼠皮下注射大鼠皮下注射庆大霉素庆大霉素400 mg/kg体重，体重，一共一共2 d，可建立，可建立庆大霉素庆大霉素中毒性急性肾小管坏死动中毒性急性肾小管坏死动物模型。或大鼠每日腹腔物模型。或大鼠每日腹腔注射注射庆大霉素庆大霉素140 mgkg体体重，共重，共7 d成模成模。SF可以通过拮抗ET而起到延缓肾脏纤维化增殖及改善肾小球内高灌注导致的损伤，降低蛋白尿同时可以改善血液高黏和高凝状态，从而改善肾微循环，并通过清除自由基和抗氧化作用保护肾脏延缓肾脏病情的演变，改善临床症状，在临床治疗相关肾病方面取得了较好的效果。随着SF研究进一步深人和对相关肾病认识的加深相信SF在其他一些慢性肾脏疾病如狼疮肾炎、膜性肾精、IgA肾病及一些急性肾脏疾病如急性肾小球肾炎、急性药物肾损害等也会取得较大进展，值得在临床上进一步研究和应用。