非甾体抗炎药研究进展课件2.ppt

1、简简 述述非甾体抗炎药的历史回顾非甾体抗炎药的历史回顾n古希腊、罗马用柳树皮叶等古希腊、罗马用柳树皮叶等n17631763年：年：StoneStone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间 日疟日疟n18601860年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸n18991899年：德国拜耳公司年：德国拜耳公司HoffmanHoffman合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸n19521952年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开始使用NSAIDsNSAIDs名称名称 n19601960年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市吲哚美辛上市n1970s1970s：布洛芬、双氯芬酸、

2、萘普生、炎痛喜康布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康n1980s1980s：舒林酸、阿西美幸舒林酸、阿西美幸n1990s1990s：萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、特异性特异性 COX-2 COX-2 抑制剂抑制剂n19711971年：年：John VaneJohn Vane等发现等发现NSAIDsNSAIDs抑制抑制COXCOX，使，使PGsPGs产生减少产生减少非甾体抗炎药的分类非甾体抗炎药的分类n水杨酸类水杨酸类 代表药物阿司匹林；代表药物阿司匹林；n丙酸类丙酸类 代表药物布洛芬、氟比洛芬；代表药物布洛芬、氟比洛芬；n苯乙酸类苯乙酸类 代表药物双氯芬酸；代表药物

3、双氯芬酸；n吲哚乙酸类吲哚乙酸类 代表药物吲哚美辛；代表药物吲哚美辛；n吡咯乙酸类吡咯乙酸类 代表药物托美丁；代表药物托美丁；n吡唑酮类吡唑酮类 代表药物保泰松；代表药物保泰松；n昔康类昔康类 代表药物吡罗昔康；代表药物吡罗昔康；n昔布类昔布类 代表药物塞来昔布、罗非昔布等代表药物塞来昔布、罗非昔布等根据对根据对COX抑制特性分类抑制特性分类nCOX-1COX-1倾向性抑制剂倾向性抑制剂 如小剂量肠溶性阿司匹林如小剂量肠溶性阿司匹林n非选择性非选择性COXCOX抑制剂抑制剂 如吲哚美辛、双氯芬酸如吲哚美辛、双氯芬酸n选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂 如美洛昔康如美洛昔康nCOX-2

4、COX-2特异性抑制剂特异性抑制剂 包括罗非昔布、塞来昔布包括罗非昔布、塞来昔布 和伐地考昔和伐地考昔非甾体抗炎药的作用机理非甾体抗炎药的作用机理花生四烯酸代谢感染或理化因素细胞膜花生四烯酸磷酯酶A2皮质激素脂氧合酶白三烯(LTs)白细胞血小板羟基二十碳四烯酸环氧化酶NSAIDs内过氧化物合酶（PGG2 PGH2）前列环素(PGI2)前列腺素(PGE1,PGE2)血栓素A2(TXA2)环氧合酶的生理病理功能COX-1生成COX-2产生花生四烯酸内毒素细胞因子分裂素激活糖皮质激素NSAIDs抑制炎症部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞软骨细胞肠癌细胞炎症反应生理作用胃黏膜小肠肾脏血小板 血栓素血栓素 A

5、2 前列环素前列环素 前列腺素前列腺素 E2(血小板血小板)(胃肠粘膜胃肠粘膜)(肾肾)抑抑 制制细胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS环内过氧化物PGG2 PGH2PGF12血栓素TXA2磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDsCOX合成酶合成酶抑制血小板凝集、舒张血管促进血小板凝集、血管收缩PGE2 PGF2支气管平滑肌舒张维持肾脏、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、维护胃黏膜PGs，使支气管平滑肌收缩、发炎、疼痛LOXNSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性生理性PGs合合成减少成减少致炎性致炎性PGs合合成减少成减少结构酶结构酶生理作用生理作用诱导酶，致诱导酶，致炎作用炎作用解热镇痛、抗解热镇

6、痛、抗炎等作用炎等作用不良反应不良反应NSAIDs美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮NSAIDs对COX和COX作用的比较（IC50：molL-1）NSAIDsNSAIDs研究发展研究发展n19711971年，年，Jon VaneJon Vane还氧化酶还氧化酶（CyclooxygenaseCyclooxygenase,COX,COX）理论的提出）理论的提出n2020世纪世纪9090年代初年代初 还氧化酶同功酶的发现还氧化酶同功酶的发现 COX-1 COX-1 结构酶结构酶 生理性酶生理性酶 稳定内环境稳定内环境 COX-2 COX-2 诱导酶诱导酶 病理性酶病理性酶 致炎致炎 致痛致痛n2020世

7、纪世纪9090年代末本世纪初，年代末本世纪初，COXCOX理论的新理论的新认识认识不能将不能将COX-1和和COX-2的生理和病理作用绝对分离的生理和病理作用绝对分离COX-2COX-2具有生理作用具有生理作用1 1、COX-2COX-22 2、COXCOX2 2表达具有细胞保护功能表达具有细胞保护功能敲除敲除COXCOX2 2的鼠发生心肌纤维化的鼠发生心肌纤维化3 3、特发肺纤维化患者不表达、特发肺纤维化患者不表达COXCOX2 2 （致纤维化）（致纤维化）花生四烯酸花生四烯酸COX-1血栓素血栓素 A2 前列环素前列环素 前列腺素前列腺素 E2 调节血小板调节血小板保护胃肠粘膜保护胃肠粘膜

8、维持肾血流维持肾血流 巨噬细胞分化巨噬细胞分化致炎致炎致痛致痛COX-2白三稀白三稀炎性前列腺素炎性前列腺素羟基二十碳四烯酸羟基二十碳四烯酸炎症炎症疼痛疼痛发热发热异常调节的增殖异常调节的增殖1、骨小梁形成、骨小梁形成2、胃粘膜损伤愈合、胃粘膜损伤愈合 3、肾功能的修复、肾功能的修复4、保护心肌细胞及内皮细胞、保护心肌细胞及内皮细胞修正后的COX概念最初的COX概念更新的更新的COXCOX概念概念非甾体抗炎药的临床应用非甾体抗炎药的临床应用n解热作用解热作用 特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙 嗪不同）嗪不同）机理：抑制机理：抑制PGPG合

9、成有关。（合成有关。（PGPG是致热物质）是致热物质）n镇痛作用镇痛作用 中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。n抗炎作用抗炎作用 PGPG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制过抑制PGPG合成达到抗炎作用。合成达到抗炎作用。NSAIDsNSAIDs的适应证的适应证n各种非感染性急慢性关节炎各种非感染性急慢性关节炎n非关节风湿病非关节风湿病n癌性疼痛癌性疼痛n牙痛牙痛n痛经痛经n胆、肾绞痛胆、肾绞痛n运动性损伤运动性

10、损伤n术后疼痛术后疼痛n发热发热其他作用其他作用n防治心血管疾病防治心血管疾病 （小剂量阿司匹林）（小剂量阿司匹林）n对肿瘤的防治作用对肿瘤的防治作用 （特别是肠道肿瘤）（特别是肠道肿瘤）n阿尔茨海默氏病阿尔茨海默氏病 (Alzheimers disease(Alzheimers disease，AD)AD)n对脑损伤后炎症的影响对脑损伤后炎症的影响n在眼科中的应用在眼科中的应用非甾体抗炎药的不良反应非甾体抗炎药的不良反应NSAIDsNSAIDs的副作用的副作用n上消化道反应上消化道反应n肝脏毒性肝脏毒性n肾脏损害肾脏损害n血液系统损害血液系统损害n变态反应变态反应n神经系统损害神经系统损害n

11、其它其它胃肠道损害胃肠道损害n临床表现临床表现：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。不良、食管炎及胶原性结肠炎。n出血相关的高危因素出血相关的高危因素,即即:高龄、同时使用皮质激高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDsNSAIDs、胃肠、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等 。胃上皮组织PH 7胃小凹粘液层HCO3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白

12、酶 胃内PH 1-2粘液层的厚度PH梯度碳酸氢盐分泌粘膜血流PG提供的保护作用提供的保护作用n白三烯与氧自由基可能参与白三烯与氧自由基可能参与NSAIDsNSAIDs相关的相关的粘膜毒性；粘膜毒性；nNSAIDsNSAIDs一类弱酸性药物一类弱酸性药物,在以非解离方式透在以非解离方式透入上皮细胞后入上皮细胞后,解离成离子形成为氢离子障解离成离子形成为氢离子障(trapping of hydrogenion(trapping of hydrogenion),),加以内源性加以内源性的酸、酶、胆盐等的参与的酸、酶、胆盐等的参与,最终导致胃肠道最终导致胃肠道粘膜损伤、溃疡、出血等并发症。粘膜损伤、溃

13、疡、出血等并发症。预防措施：预防措施：n在使用在使用NSAIDsNSAIDs时并用外源性时并用外源性PGPG类药物，如米索前列类药物，如米索前列醇等；醇等；n同时应用同时应用H2H2受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等；受体拮抗剂和胃粘膜保护剂如硫糖铝等；n选用不良反应小的选用不良反应小的NSAIDsNSAIDs，可以用肠溶制剂代替常，可以用肠溶制剂代替常规制剂；规制剂；n开发和应用选择性抑制环氧化酶开发和应用选择性抑制环氧化酶2 2（COX-2COX-2）的）的NSAIDsNSAIDs。肾损害肾损害n临床表现临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水

14、钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。辛可致肾衰和水肿。n高危因素高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。糖尿病、高血压、动脉硬化。临床使用注意临床使用注意n合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物；合并肾脏危险因素的患者应慎用或不用此类药物；n使用剂量不易过大，应个体化用药；使用剂量不易过大，应个体化用药；n

15、用药过程中要监测肾功能，发现用药过程中要监测肾功能，发现CcrCcr下降则立即停下降则立即停止用药。止用药。n大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；n长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为毒性，以肝坏死常见，总死亡率为1 12 2。对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450P450混混合功能氧化酶代谢，转变成合功能氧化酶代谢，转变成N N乙酰对苯乙酰对苯醌亚胺，当其大量产生而超越肝细胞解毒醌亚

16、胺，当其大量产生而超越肝细胞解毒功能时，它就与肝细胞内许多重要的生物功能时，它就与肝细胞内许多重要的生物大分子结合，造成肝细胞功能紊乱。大分子结合，造成肝细胞功能紊乱。变态反应变态反应n主要表现：主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、粘膜水肿和哮喘。水肿和哮喘。n哮喘症状哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反应的占它所引起不良反应的2/32/3，一般在用药后，一般在用药后20min20min内出现，症状与一般哮喘相同，内出现，

17、症状与一般哮喘相同，30305050岁中年人岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。续状态，甚至窒息死亡。其他不良反应其他不良反应n抑制血小板聚集，使出血时间延长，但抑制血小板聚集，使出血时间延长，但只有阿司只有阿司匹林引起不可逆反应；匹林引起不可逆反应；n阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞减少；减少；NSAIDsNSAIDs致血液系统不良反应的机制尚未阐致血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变态反应所致；明，可能由变态反应所致；n多数多数NSAIDsNSAIDs引起头

18、痛、头晕、耳鸣、视神经炎等引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎；性脑膜炎；n其他如味觉异常，心动过速和高血压也有报道其他如味觉异常，心动过速和高血压也有报道。COX抑制剂目前研究结论抑制剂目前研究结论对对COXCOX抑制剂的临床评价抑制剂的临床评价保护胃肾保护胃肾缺无胃肾病变缺无胃肾病变参炎参炎COX-1致炎致炎缺有胃肠肾缺有胃肠肾心卵巢异常心卵巢异常COX-2PCOX-2ISCOX-2I疗效好疗效好副作用少副作用少疗效一般疗效一般除比对照溃疡少除比对照溃疡少总副作用未减总副作用未减临床临床COX-2抑制剂

19、临床研究现状抑制剂临床研究现状nSCOXSCOX2I 2I 胃肠道安全性较高并不证明会显著减少非溃疡胃肠道安全性较高并不证明会显著减少非溃疡病相关的胃肠道症状病相关的胃肠道症状n因因SCOXSCOX2I2I有严重至栓倾向，栓塞危险者使用时，应给预有严重至栓倾向，栓塞危险者使用时，应给预防性阿司匹林防性阿司匹林n肾功能不全病者，不应作为肾功能不全病者，不应作为 SCOXSCOX2 I 2 I 的治疗对象的治疗对象主要机制：主要机制：1 1、一氧化氮、一氧化氮(NO)(NO)能阻断经典能阻断经典NSAIDsNSAIDs产生的副产生的副 作用，即作用，即NONO在胃肠道能起到在胃肠道能起到PGsPG

20、s相同的作相同的作 用用 2 2、激活生物体内可溶性鸟苷酸环化酶、激活生物体内可溶性鸟苷酸环化酶,升高细升高细 胞内鸟苷酸水平，从而产生多种生物效应。胞内鸟苷酸水平，从而产生多种生物效应。拼合原理在拼合原理在NSAIDsNSAIDs上耦联一个能释放上耦联一个能释放NONO的部分，的部分，当药物进入体内后，立即释放出当药物进入体内后，立即释放出NONO和和NSAIDs NSAIDs，NONO通过抑制嗜中性粒细胞聚集，增强粘膜血流量和粘通过抑制嗜中性粒细胞聚集，增强粘膜血流量和粘液分泌以及减少自由基生成等四个方面减少胃肠道液分泌以及减少自由基生成等四个方面减少胃肠道副作用。副作用。COX-3COX-3及其它亚型的研究及其它亚型的研究n20022002年发现年发现COX-3COX-3。COX-3COX-3来源于来源于COX-1COX-1基因主要基因主要在中枢神经系统中表达，且在中枢神经系统中表达，且PGsPGs的生物合成中具有的生物合成中具有重要作用。重要作用。n乙酰氨基酚、氨基比林及安替比林等解热镇痛药乙酰氨基酚、氨基比林及安替比林等解热镇痛药可作用于可作用于COX-3COX-3。但对。但对COX-1COX-1和和COX-2COX-2没有抑制作用，没有抑制作用，也不具有抗炎作用。也不具有抗炎作用。n可能成为新的靶点用于解热镇痛药研发。可能成为新的靶点用于解热镇痛药研发。