新型流感（2015.09.28）.ppt

1、新型流感新型流感 （ Novel influenza A virus infections ） 主要内容 什么是新型流感 为什么要研究新型流感 发生新型流感机制 为什么新型甲流引起重视 面对新的形势如何应对 什么是新型流感 名词 感冒（Cold)：由多种病毒引起的一种呼吸道 常见病 流行性感冒 (Influenza ) 流感病毒 禽流感(Avian flu,Bird flu) 高致病性禽流感病毒:H5N1,H7N7 人禽流感 人禽高致病性禽流感病毒（H5N1） 新型感染人禽流感病毒（H7N9） 流行性感冒 流行性感冒（简称流感）是由流感病毒引起 的急性呼吸道传染病。临床表现为发热、头 痛、肌痛

2、、乏力、鼻炎、咽痛和咳嗽，可有 肠胃不适，早期与传染性非典型肺炎的鉴别 诊断困难。流感能加重潜在的疾病，如心肺 疾患等，或者引起继发细菌性肺炎 或原发流 感病毒性肺炎，老年人以及患有各种慢性病 或者体质虚弱者患流感后容易出现严重并发 症，病死率较高。 流行性感冒 临床表现为起病急、高热、肌痛、头痛伴有 严重不适、干咳、咽喉痛或鼻炎，多数患者 可在一到两周内恢复。 咽痛、肌痛 头痛 咳嗽 头晕、疲乏 流涕 发病 并发症 恢复 什么是流感病毒？ 流感病毒在病毒分类学上属于正粘病毒科 流感病毒属，可分为甲（A）、乙（B）和 丙（C）三型。 A型和B型流感对人类威胁较大，其中A型 流感抗原变异频繁，可

3、引起世界性大流行， 对人类威胁最大。 流感被列为我国丙类法定传染病。 什么是禽流感？ 禽流感是一种主要流行于鸡群中的烈性传 染病，一旦爆发，往往会造成家禽的大量 死亡。 据了解，禽流感潜伏期一般为3-5天。 该病常突然暴发，流行初期的急性病鸡病 例可不出现任何症状而突然死亡。 什么是禽流感病毒？ 所有禽流感病毒都属于甲型流感病毒，根据禽流 感病毒感染禽类致病性的不同，可以分为高致病 性禽流感病毒、中致病性禽流感病毒和低/非致病 性禽流感病毒。 所谓的“低致病性”通常仅导致轻微症状（羽毛 皱乱，产蛋量下降），很容易被忽视。“高致病 性”形式表现得更为明显。它在禽类中传播非常 迅速，感染多个内脏器

4、官，通常在48小时内，死 亡率可达到100%。 禽流感病毒 甲型流感病毒又可分为不同亚型。迄今甲型流感病毒HA有16个亚型 （H1H16），NA有9个亚型（N1N9）。截至目前已发现的高致病性 禽流感病毒主要为H5和H7亚型的一些毒株（如H5N1）。 A/Moscow/21/99 (H3N2) Neuraminidase Hemagglutinin Type of nuclear material Virus type Geographic origin Strain number Year of isolation Virus subtype 什么是人禽流感？ 人禽流感是指人感染禽流感病毒后

5、所致的疾病。 至今发现能直接感染人的禽流感病毒有：H5N1、 H7N1、H7N2、H7N3、H7N7和H9N2及H7N9亚 型毒株。而其中最引人关注的是H5N1和H7N9亚 型禽流感病毒。 人类感染禽流感病毒的主要途径是接触感染，即 接触到已感染禽流感病毒的禽类后，病毒通过呼 吸道侵入感染者的脏器，从而造成严重的肺部感 染。 禽流感传播途径，可能透过接触禽畜粪便 人禽高致病性禽流感病毒（H5N1） 指人感染后能引起人类发生疾病的H5N1亚 型禽流感病毒。 何种 H5N1亚型禽流感病毒可引起人类 感染？可否在人类间传播？如何预防？ 新型流感 可在人与人之间迅速传染，在人类尚未做好足 够准备的情况

6、下，能对人类造成巨大危害的新流 感。 可指当甲型流感病毒出现新亚型或旧亚型重现 引起的流感. 最担心的新型流感是由正在流行的 型病毒基因发生突然变异所致的人禽流感. 由于人群普遍缺乏相应免疫力，造成病毒在 人群中快速传播，从而引起流感在全球范围的广 泛流行。 为什么要研究新型流感 YearFluVirusMortality 1918-1919“Spanish”H1N1 20 million 550,000 US 1957-1958“Asian”H2N270,000 US 1968-1969 “Hong Kong”H3N234,000 US Glezen WP. Epidemiol Rev. 1

7、996;18:65. CDC. Influenza Prevention and Control. 20th Century Influenza Pandemics Which will the next pandemic resemble? 2 20世紀的大流行世紀的大流行 1977 Russia Flu 0.2Millions Flu shut down schools and businesses Loveland schools closed on Oct. 8 Fort Collins closed schools on Oct. 10 They would not reopen u

8、ntil Dec. 30 Headlines from issues of Fort Collins Weekly Courier, 1918 1918 Flu killed young adults Highest number of deaths were in people in their late teens through mid 30s By the end of the outbreak Overall, there were 67 deaths in Loveland in a 15 week period. Nationwide, over 650,000 people d

9、ied in the U.S. 40-50 million people died worldwide Overall in U.S. a 2.5% case-fatality rate H5N1 Avian Influenza Hong Kong 1997 18 human cases, 6 deaths 1.4 million birds destroyed Reappeared in Asia in 2003 Human cases in Hong Kong family that had traveled to China in February Outbreaks in birds

10、go undetected/unreported Tigers and leopard infected in Thailand Countries with H5N1 (as of 3/18/06) East Asia 39:1306-25 涉及甲型和乙型株涉及甲型和乙型株 在一个亚型内每年或每几年发生一次在一个亚型内每年或每几年发生一次 突变部位在突变部位在RNA RNA 氨基酸氨基酸 不产生新的亚型不产生新的亚型 可引起显著流行可引起显著流行 流感病毒的变异：抗原飘移流感病毒的变异：抗原飘移Antigenic Drift 5 5 RNA 重组重组 感染的感染的 宿主细胞宿主细胞 “新”新

11、” 病毒病毒 基因重配，基因重配， 交叉交叉RNA 人源株人源株 RNA 禽源株禽源株 RNA 替换替换 产生一个新亚型产生一个新亚型: “新”新” HA 和和/或或 “新“新“ NA 猪猪 只涉及甲型株只涉及甲型株 在在HAHA和和/ /或或NANA发生重大及突发性基因变化发生重大及突发性基因变化 人群无免疫力人群无免疫力 导致每导致每1010到到4040年发生一次全球大流行年发生一次全球大流行 流感病毒的变异：抗原替换流感病毒的变异：抗原替换Antigenic shift 6 6 N Engl J Med 2005; 353:2210 N Engl J Med 2005; 353:2210

12、 N Engl J Med 2005; 353:2210 A/H1N1/North America/Human North American swine strain European swine strain Avian strain Human strain 44 Current Outbreak Virus 新型感染人禽流感病毒新型感染人禽流感病毒H7N9的发现的发现 传染病防治重大专项传染病监测技术平台监测实验室 病原学初筛 紧急排除新型冠病毒、SARS-CoV、高致病性禽流感H5N1 发现甲型流感病毒核酸（通用）检测阳性 流感病毒的分子分型 已有标准方法无法对阳性标本分型，H1、H3

13、、H5、H7、H9亚型分型均告失败 新流感病毒的初步探索 尝试不同研究策略，获得突破性进展， 发现多基因来源的新型禽流感重配病毒 病毒的进一步确认和深入分析 联合一代测序和二代深度测序策略，从患者标本获得新型流感病毒的全长基因组序列 病毒获得分离培养获得成功 用病人血清通过免疫荧光确认病毒感染与病例发病的相关性 病毒进化和功能位点突变的分析 -中国中国CDCCDC复核检测和病毒确认复核检测和病毒确认 2013年3月，中 国上海和安徽发 现3例感染H7N9禽 流感病毒的病例。 通过病毒培养和 序列分析显示， 这种甲型H7N9流 感病毒是新型重 配病毒。 （Gao R, Cao B, Hu Y,

14、et al. Human infection with a novel avian-origin influenza A (H7N9) virus. N Engl J Med, 2013.DOI: 10.1056 通过多源数据整合，发现H7N9是两次重配的 结果 Cell Host 86(14):7716. doi: 10.1128/JVI.00959-12. PMID: 22733881 PubMed - indexed for MEDLINE Free PMC Article Related citations Select item 212722973. Characterization

15、 of an H10N8 influenza virus isolated from Dongting lake wetland. Zhang H, Xu B, Chen Q, Chen J, Chen Z. Virol J. 2011 Jan 27;8:42. doi: 10.1186/1743-422X-8-42. PMID: 21272297 PubMed - indexed for MEDLINE Free PMC Article Related citations H7N9和H10N8不一样 Viral Mutation and Reassortment (2) Reassortme

16、nt in swine Pandemic virus Reassortment in humans Pandemic virus Reassortment/ mutations in birds Human virus 为何与猪相关？为何与猪相关？ 禽流感病毒禽流感病毒 人流感病毒人流感病毒 猪流感病毒猪流感病毒 禽流感、人流感禽流感、人流感 重组病毒重组病毒 甲型流感:物种之间的传播，在猪体等内重新组合 How are bird 引起人类发病，致死率高; 很容易在人与人间传播. 成功的必要条件： 适应人体细胞; 控制细胞产生新的病毒; 能使患者传播病毒; 毒力强及人体对病毒无免疫力 甲型H1

17、N1流感病毒 不同 新的病毒； 未有明确的免疫力 未有針对性疫苗 传播方式 传染性很強 可通过飞沫、空气和间接接触传播 病人、潜伏期病人、隐性感染者均有传染性 对病毒的特性了解不多; 新型流感疫情发展的可能结局 新型 流感 疫情 自行終止 1 成成为季节为季节性性 流感一部分流感一部分 2 触发 流感大流行 3 疾病继续传播， 但不成为大流行。 第一波就造成严重 影响 第二波才造成严重 影响 甲型H1N1流感符合大流行初期 特征 当前疫情严重程度尚未符合大流行期望 迅速的国际和洲间传播 初期（第一波）往往较轻 重症和死亡病例多为青壮年健康人 Signature features“ of thr

18、ee previous influenza pandemics A shift in the virus subtype； Shifts of the highest death rates to younger populations； Successive pandemic waves； Higher transmissibility than that of seasonal influenza Differences in impact in different geographic regions. Miller M et al. N Engl J Med 2009;10.1056/

19、NEJMp0903906 Mortality Distributions and Timing of Waves in Previous Influenza Pandemics Reasons for multiple waves of varying impact Adaption of the virus to its new host; Demographic or geographic variation; Seasonality Overall immunity of the population 甲型H1N1流感病毒触发 流感大流行的可能性 在自然界,病毒会发生变异： 抗原替换：

20、猪作为中间宿主发生基因重配: H5N1; 易感人群作为中间宿主发生基因重配: H5N1 抗原飘移：1918年H1N1 产生新亚型;毒力增强；复制能力增加；宿主范围扩 大；在人之间容易传播- Avian influenza H5N1 发现存在1918年病毒中存在的病毒氨基酸变化， 使病毒更容易在人细胞内复制，并增强致病性； Sporadic transmission from birds to humans of H5N1 raises concerns: H5N1 may mutate. H5N1 may combine with genetic material from human inf

21、luenza virus creating a new strain capable of human-to-human transmission and potential pandemic. WHO describes the H5N1 as a public health crisis and declared that the world is as close as ever to the next pandemic. Why are we concerned today? Widespread and spreading prevalence of avian flu in mig

22、ratory birds; broad host range Continued outbreaks among domestic poultry Mammalian infection (cats, pigs, etc.) often lethal Current avian flu virus share some features of 1918 virus, and is evolving 杜绝禽流感病毒传染给人的发生 宰杀所有患病和疑似感染的禽类，防止其成为向人 类传播的传染源； 通过严格的措施保护人类，如接种疫苗，防止受到 来自禽类的威胁，减少发生基因交换的危险； 严格监测所有的可

23、能病例，特别是非典型，不明是非典型，不明 原因的肺炎原因的肺炎，并加以严格控制，防止发生进一步 的人类间的传播。 不明原因肺炎病例 同时具备以下4条，不能明确诊断为其它疾病的肺 炎病例： 发热（腋下体温38）； 具有肺炎的影像学特征； 发病早期白细胞总数降低或正常，或淋巴细胞分类计数 减少； 经规范抗菌药物治疗35天，病情无明显改善或呈进行 性加重。 聚集性不明原因肺炎病例 两周内发生的有流行病学相关性的2例或2例以上的 不明原因肺炎病例。 病例发病前曾经共同居住、生活、工作、暴露于同一环境 有过密切接触 疾病控制专业人员认为有流行病学相关性的其它情况 有流行病学相关性的具体判断，需由临床医务

24、人员在接诊过程中 详细询问病例的流行病学史，或由疾病控制专业人员经详细的流行 病学调查后予以判断。 人禽流感疑似病例 具有下述任何一项，且无其他明确诊断的肺炎病例 发病前7天内，接触过病、死禽（包括家禽、野生禽鸟），或其排泄物、分泌物， 或暴露于其排泄物、分泌物污染的环境； 发病前14天内，曾经到过有活禽交易、宰杀的市场； 发病前14天内，与人禽流感疑似、临床诊断或实验室确诊病例有过密切接触，包 括与其共同生活、居住，或护理过病例等。 发病前14天内，在出现异常病、死禽的地区居住、生活、工作过； 高危职业史：从事饲养、贩卖、屠宰、加工、诊治家禽工作的职业人员；可能暴 露于动物和人禽流感病毒或潜

25、在感染性材料的实验室职业人员；未采取严格的个 人防护措施，处置动物高致病性禽流感疫情的人员；未采取严格的个人防护措施， 诊治、护理人禽流感疑似、临床诊断或实验室确诊病例的医护人员。 参见中华人民共和国卫生行业标准人感染高致病性禽流感诊断标准 不明原因肺炎的 发现、报告、会诊与排查 为什么要进行不明原因肺炎的监测？ 不明原因肺炎监测设计背景（1） 不明原因肺炎监测是应SARS的疫情监测及 防治形势的需要而进行的 SARS 2003年7月5日WHO宣布SARS暴发流行结束 2003年9月和12月，新加坡和我国台湾省分别确诊1例 SARS实验室感染病例 2003年底2004年初，广州散发SARS疫情

26、 2004年34月，北京和安徽实验室污染的SARS疫情 不明原因肺炎监测设计背景（2） 不明原因肺炎监测是应人禽流感的疫情监测 及防治形势的需要而进行的 人禽流感 1997年，香港特区，18人发病，6例死亡。 2003年初，香港特区，父子发病，1人死亡。 2003年底，亚洲动物禽流感，泰国和越南人间病例 2004年初，我国开始发生动物禽流感疫情 为何要进行人禽流感疫情的监测？ 人禽流感（H5N1）与将来的流感大流行的关系 流感大流行毒株可能由H5N1病毒变异而来 人禽流感症状较重，病死率高，监测可早期发现和 救治病例，降低病死率 通过监测，早期发现聚集性人禽流感病例，以便采 取措施，控制疫情的

27、扩散和蔓延 人禽流感疫情人禽流感疫情 大流行之间时大流行之间时 期期 第第 1阶段阶段 没有在人类中发现新型流感病毒；或者动物中没有在人类中发现新型流感病毒；或者动物中 出现新型流感病毒出现新型流感病毒，但是对人类感染的风险较但是对人类感染的风险较 低低 第第 2阶段阶段 没有人类感染没有人类感染, 但是流行的动物流感病毒对人类但是流行的动物流感病毒对人类 构成威胁构成威胁 大流行的预警大流行的预警 时期时期 第第3阶段阶段 人类感染新型病毒人类感染新型病毒，但没有人与人之间的传播但没有人与人之间的传播 （或非常罕见的或非常罕见的） 第第4阶段阶段 较少的人与人之间聚集性病例较少的人与人之间聚

28、集性病例 ：25人以下，持人以下，持 续时间在续时间在2周以内，高度限于局部发生；病毒不周以内，高度限于局部发生；病毒不 是非常适于在人间传播是非常适于在人间传播 第第 5阶段阶段 更多人与人之间聚集性病例更多人与人之间聚集性病例 ：25-50人之间，持人之间，持 续时间在续时间在2-4周，仍限于局部发生，但是病毒愈周，仍限于局部发生，但是病毒愈 发适于在人间传播发适于在人间传播 大流行时期大流行时期 第第 6阶段阶段 大众中的传播大幅增加及具有持续性大众中的传播大幅增加及具有持续性 不明原因肺炎监测设计背景（3） 为了筛查可能的SARS和人禽流感病例及其它传染性呼吸 道疾病 早期发出预警并采

29、取相应的防控措施 防范SARS疫情的扩散蔓延和可能出现的人禽流感疫情 2004年7月9日，卫生部下发了全国不明原因肺炎病 例监测实施方案（试行）和县及县以上医疗机构死亡 病例监测实施方案（试行），要求在全国开展不明原因 肺炎的监测报告和早期预警工作。 2007年5月10日，总结前阶段工作经验基础上，卫生 部制定了全国不明原因肺炎监测、排查和管理方案。 不明原因肺炎监测目的 加强对不明原因肺炎病例监测、排查和疫情 处置的规范管理； 及时发现SARS、人禽流感病例； 及时发现其它以肺炎为主要临床表现的聚集 性呼吸道传染病。 临床问诊与检查 临床医生应详细询问病史，进行体格检查 和外周血白细胞、胸片

30、检查，观察临床治 疗效果，必要时进行病原学检查。 病例就诊时，应主动询问相关流行病学史 聚集性发病的现象 特殊职业暴露 动物和禽类接触 旅行史 不明原因肺炎报告意识 临床医生在接诊呼吸道就诊病例时，应该有不明 原因肺炎报告的意识。 特殊关注对象 传染性、聚集性或特殊职业暴露； 重症、抗生素疗效不好； 具有全身症状重而肺炎症状或体征轻等非典型肺炎表 现者 如病例的肺炎进展很快，既往体健的人突然得了 重症肺炎等，要考虑是否符合不明原因肺炎病例 的诊断。 接诊医生 相关检查 体检、血常规、 胸部X光检查 询问病史（包括流行病学史） 请示上级医生 建议留观，采取规范抗感染 治疗3-5天（结合来本院前

31、的治疗情况综合考虑）。 好转好转 无好转或加重无好转或加重 医院管医院管 理部门理部门 院内专家组会诊 县区级专家组会诊 市、省级专家组逐级会诊，省级确诊SARS或人禽流感疑似、临床诊断、实验室确诊病例 网络直报或其 他方式报告 若排除，1月内 订正报告 发烧38、感 冒等症状、接 触史 属“肺炎” 国家级专家组会诊，确诊各省首例/散发/感染来源不明SARS病例、年度首例人禽流感病例 图1 医院内诊断与报告流程示意图 病例隔离救治病例隔离救治 院内感染控制院内感染控制 医护人员防护医护人员防护 采样送检 院 内 诊 断 与 报 告 流 程 鉴别诊断鉴别诊断 SARS、上感、流感 细菌性或真菌性

32、肺炎 艾滋病合并肺部感染 军团病、肺结核、流行性出血热 肺部肿瘤、非感染性间质性疾病 肺水肿、肺不张、肺栓塞、 肺嗜酸性粒细胞浸润症、肺血管炎等 治治 疗疗 目前尚无特异性治疗措施 出现严重呼吸道感染症状的患者住院治疗， 并主要采取对症支持疗法 疫情处理疫情处理 1.调查病例的处理： 列入可疑病例范围的病人需常规接受临床所需的实验 室检查，根据当地的管理指南明确基本的其他肺炎病原 体的存在，例如链球菌肺炎、B型嗜血杆菌肺炎、军团 菌肺炎、其他已知的基本细菌引起的肺炎及合胞病毒肺 炎。但不必待其他病原结果出来后再进行新型冠状病毒 检测。此外，若有明确的化学性肺炎及烟雾吸入的病史， 该类病人可不作

33、为可疑病例考虑 对不明原因的肺炎，应对合适标本进行实验室检测。 用特异及敏感的检测方法可对新型冠状病毒进行快速描 述，WHO会与合作实验室尽快协调，近日可获得首批 紧急检测的试剂及方法。 在病例调查过程中，应采取适当的感染控制措施 疫情处理疫情处理 2.对与疑似及确诊病例有接触者的处理： 任何与已发病的疑似病例及确诊病例有过接触的 人，都应对其呼吸道症状表现进行严密监测。一 旦在接触后10天内，出现呼吸道症状进展者，无 论其严重程度，都应被视为可疑病例，并做相应 检测 由于标本无法获得、其他病原检测无法进行、包 括留取标本前已经死亡无法进行病理组织学检查 者，可被视为疑似病例 预预 防防 目前

34、尚无特异性的疫苗 普通人群： 尽量减少公众集会及集体活动 尽量减少去新型冠状病毒感染曾经报告过 的地区（沙特阿拉伯、卡塔尔） 医务人员：采取分级防护原则 人类和病原性微生物的较量进入了人类和病原性微生物的较量进入了 一个新阶段一个新阶段 微生物进化是导致新病原体出现的内在因 素 社会环境改变对新发传染病的出现起了促 进作用 应对新发传染病，我们应该更强! 并与自然保持和谐共生。 新的病原会不断出现， 新发传染病会不断涌现- “Every day a pandemic doesnt happen is another day we have to prepare.” -Michael Oster

35、holm 中南片区中南片区 武汉大学武汉大学 （中科院武汉病毒所、湖 北CDC、同济医学院） 西北片区西北片区 甘肃甘肃CDCCDC (兰州大学医学院、四军大) 东北片区东北片区 辽宁辽宁CDCCDC （中国医科大学） 哈尔滨兽医研究所哈尔滨兽医研究所 华东片区华东片区 浙江大学浙江大学 （浙江CDC、江苏CDC、福建CDC） 上海公共卫生临床中心上海公共卫生临床中心 （上海CDC、巴斯德所） 西南片区西南片区 云南云南CDCCDC （四川大学华西医院,重庆医科大学） 华南片区华南片区 中山大学医学院、港大中山大学医学院、港大 (广东CDC、广州CDC) 中央一级中央一级 中国疾控中心中国疾控

36、中心 ( (传染病所、病毒病所、寄生虫病所中负责自然疫源性传染病的部门， 以及中科院微生物所) 中国疾控中心病毒病所中国疾控中心病毒病所（检疫院）、中国疾控中心传染病所、中国疾控中心传染病所（检疫院） 、 中国医科院病原生物所、军科院微生物所、解放军疾控中心中国医科院病原生物所、军科院微生物所、解放军疾控中心 传染病监测技术平台监测实验室传染病监测技术平台监测实验室 强化监测 104 传染病监测技术平台监测实验室目标传染病监测技术平台监测实验室目标 强化监测 样本样本 新发、突发传染病发生时新发、突发传染病发生时 不同征候群监测不同征候群监测 卫生卫生行政部门行政部门、 疾病控制机构疾病控制机

37、构 监测实验室监测实验室 进行标本筛检、病原研究进行标本筛检、病原研究 国家级实验室国家级实验室 协调协调 组合检测筛查体系组合检测筛查体系 病原富集、分离体系病原富集、分离体系 数据分析体系数据分析体系 形成实用的不明原因传染病形成实用的不明原因传染病 病原体的病原体的筛查筛查、确认技术方确认技术方 案案、标准操作程序和体系标准操作程序和体系 技术优势实验室技术优势实验室 确认病原确认病原 新发突发传染病的实验室监测研究技术路线新发突发传染病的实验室监测研究技术路线 5类症候群，包括：类症候群，包括： 1.呼吸道症候群呼吸道症候群 2.腹泻症候群腹泻症候群 3.发热伴出疹症发热伴出疹症 候群

38、候群 4.发热发热伴伴出血症出血症 候群候群 5.脑炎脑膜炎症脑炎脑膜炎症 候群候群 强化监测 上海市传染病病原谱流行规律 研究课题 课题管理小组 上海市公共卫生临床 中心课题组 上海市疾病预防控制 中心课题组 中科院上海巴斯德 研究所课题组 上海市公共卫生临床中心 长宁区中心医院 东方医院 新华医院 复旦大学附属儿科医院 上海市第五人民医院 复旦大学附属华山医院 儿童医院 上海市第六人民医院 南翔医院 强化监测 开展实验室检测开展实验室检测 - -分离培养、核酸检测、免疫学检测分离培养、核酸检测、免疫学检测 发热呼吸道症 候群 病毒：人流感病毒、呼吸道合胞病毒、人腺病毒、人副流感病 毒、人偏

39、肺病毒、人冠状病毒、人博卡病毒等 细菌：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌、金黄色 葡萄球菌、铜绿假单胞菌、A组链球菌、军团菌、肺炎衣原体、 肺炎支原体等 腹泻症候群 细菌：沙门菌、志贺菌、弯曲菌、小肠结肠炎耶尔森菌、致病 性弧菌（霍乱弧菌、副溶血弧菌、其他致病弧菌）、致泻性大 肠杆菌（EPEC、ETEC、EIEC、EHEC）、嗜水气单胞菌、类 志贺邻单胞菌等。 病毒：轮状病毒、肠道腺病毒、诺如病毒、札如病毒、星状病 毒、小双节RNA病毒等。 寄生虫：溶组织内阿米巴、贾第虫、隐孢子虫等 发热伴出疹症 候群 病毒：水痘-带状疱疹病毒、人类小DNA病毒B19、登革热病毒、 肠道病毒、风疹病毒

40、、麻疹病毒等。 细菌：链球菌、伤寒副伤寒沙门菌、伯氏疏螺旋体等 发热伴出血症 候群 细菌：鼠疫杆菌、脑膜炎奈瑟菌、钩端螺旋体、猪链球菌、溶 血性链球菌、立克次体等。 病毒：汉坦病毒、登革病毒、新疆出血热病毒等 脑炎脑膜炎症 候群 细菌：脑膜炎奈瑟菌、b型流感嗜血杆菌、葡萄球菌、肺炎链 球菌、猪链球菌、大肠杆菌、隐球菌等。 病毒：乙脑病毒、腮腺炎病毒、肠道病毒、单纯疱疹病毒等。 寄生虫：弓形虫、囊虫、疟原虫（脑型疟疾）等 病原微生物病原微生物 检测和鉴定检测和鉴定 技术平台技术平台 病原体核病原体核 酸及血清酸及血清 学检测模学检测模 块块 病毒分离病毒分离 鉴定模块鉴定模块 基因测序基因测序

41、分析模块分析模块 微生物鉴微生物鉴 定模块定模块 细菌分子细菌分子 分型模块分型模块 临床诊断临床诊断 试剂考核试剂考核 模块模块 技术平台技术平台 病原体鉴定技术平台病原体鉴定技术平台 敏感和耐药毒株的生物学特性 基因序列； 抗原性； 复制； 毒力； 免疫激发或抑制作用等 深入致病机理研究 值得进一步深入的研究值得进一步深入的研究 了解耐药毒株了解耐药毒株NA292KNA292K的产生和生物学特性的产生和生物学特性 -复制力、致病性、耐药谱、免疫抑制或炎症激活复制力、致病性、耐药谱、免疫抑制或炎症激活 评估耐药株潜在的公共卫生风险评估耐药株潜在的公共卫生风险 -传播力，人体适应性传播力，人体

42、适应性 在治疗过程中预防耐药株的产生，提高抗病毒疗效在治疗过程中预防耐药株的产生，提高抗病毒疗效 -治疗前和治疗中的密切监测，抗病毒药物使用的剂量和时间，治疗前和治疗中的密切监测，抗病毒药物使用的剂量和时间， 免疫调节剂的使用时机等免疫调节剂的使用时机等 如何治疗已经产生耐药株的病人如何治疗已经产生耐药株的病人 -联合不同作用机制的药物，新型药物等联合不同作用机制的药物，新型药物等 深入致病机理研究 110 为何禽流感病毒 相比人流感感染 易导致细胞因子 风暴？ 诱导的细胞因子信号通路分诱导的细胞因子信号通路分 子表达差异子表达差异 H5N1 vs H1N1 H5N1 H1N1 深入致病机 理

43、研究 当前抗流感药物的局限性 抗病毒药物耐药 普遍的 M2 抑制剂耐药 在年轻小孩，免疫力地下的宿主和危重症病人中 出现奥司他韦耐药出现奥司他韦耐药 在禽流感中出现NAI耐药。 在重症患者中抗病毒疗效不完全 特殊危险群体的数据尚局限 在重症患者中需要不经肠道的制剂 在危重病人中口服药物吸收不好 耐受性和吸入性药物的给药 联合抗病毒治疗的选择性很少 研制新型药物 抗流感病毒药物的代表性研究 神经氨酸酶抑制剂 帕拉米韦，扎那米韦(静注) 那尼纳米韦 (局部) 中兴力维二聚体二聚体 (局部局部) 附着抑制剂 DAS181 (局部) -Iota-carrageenan (局部) 血凝素抑制剂 阿比朵尔

44、 (口服) 硝唑尼特 (口服) Flufirvitide-3 (局部）局部） 免疫抗体免疫抗体 (anti-HA, M2e) 蛋白酶抑制 抑肽酶 (静注, 吸入) M 基因 AVI-7100 (静注) 多聚合酶抑制剂 利巴韦林 (口服, 静注, 吸入) 法匹拉韦/T-705 (口服口服) 核蛋白抑制剂 Nucleozin, 萘普生 干扰素 IFN 诱导剂 (局部 polyI:C) 新药(未公布的) VX-787 (口服) 流感的联合抗病毒疗法 人群中疗效测试组合人群中疗效测试组合 人群中疗效评价评价组合人群中疗效评价评价组合 未来的联合用药未来的联合用药 口服金刚烷乙胺+ 雾化吸入扎那米韦 口

45、服奥司他韦+ 吸入扎那米韦 口服奥司他韦+ pH1N1恢复期血清或超免 疫球蛋白 口服奥司他韦+ pH1N1恢复期血清 口服金刚烷胺+利巴韦林+ 奥司他韦（TCAD） 口服奥司他韦+硝唑尼特 法匹拉韦 HA抑制剂（阿比朵尔） 抗HA单克隆抗体 反义寡聚物 干扰素 宿主靶向抗病毒药物 免疫调节剂 研制新型药物 研究体会研究体会 重视临床信息（体征、临床标本及辅助检查结果以及预后等等）与实 验室工作的结合。 注重治疗前、中、后系列标本的动态研究，监测病毒在人体中的变化 及与临床疗效和转归的关系 二代测序测序用于发现基因多态性，Sanger测序方法加以验证，对于 特定基因位点的Q-PCR可动态展示优

46、势毒株转换过程 经典病毒分离培养技术，生物功能学评估方法，测序和生物信息学分 析相结合，“组合拳”解决研究问题 总之： 需要扎实的理论、丰富的经验、睿智的实验设计、大胆的推测演绎， 紧密的基础与临床合作。 机会永远留着有准备的人巴斯德 不断总结和提高，时刻准备着！ 致致 谢谢 传染病防治重大专项总师候云德院士 传染病监测技术平台项目及负责人杨维中主任 闻玉梅院士、赵国屏院士 香港大学裴伟士教授和叶惠琳博士 国家自然科学基金会、科技部及上海市卫生计委 复旦大学上海医学院H7N9科技专项及上海市公共 卫生临床中心 致谢致谢 Bisheng Shi Sen Wang Cytokines and ch

47、emokine analysis in patients Xiaonan Zhang Zhigang Song Isolation，characterization of 292K mutant and drug-sensitivity assay Yunwen Hu Wei Wang H7N9 292K mutant discovery in patients Jin He Di Tian Wencai Guan Yi Liu Lei Xu SNP methods development and validating Thank you 分子病毒室 谢谢 谢谢 www.mvlab- zhyuanshaphc.org 谢谢 谢谢