（复旦大学华山医院内科学习）自身免疫性甲状腺疾病研究进展课件.ppt

1、 自身免疫性甲状腺疾病自身免疫性甲状腺疾病 (AITD,Autoimmune Thyroid Disease）u器官器官(甲状腺甲状腺)特异性的自身免疫性疾病，影响特异性的自身免疫性疾病，影响5%5%总人总人群群u多基因遗传的基础多基因遗传的基础u精神创伤、感染等环境因素精神创伤、感染等环境因素u细胞和体液免疫异常细胞和体液免疫异常u多种细胞因子和黏附分子的参与多种细胞因子和黏附分子的参与u体内兴奋性抗体占优势的体内兴奋性抗体占优势的GravesGraves病病(GD(GD，GravesGraves disease)disease)u破坏性抗体占优势的桥本氏甲状腺炎破坏性抗体占优势的桥本氏甲状

2、腺炎(HT(HT，hashimotohashimotos disease)s disease)u无痛性甲状腺炎等（无痛性甲状腺炎等（Painless/Silent ThyroiditisPainless/Silent Thyroiditis）u萎缩性甲状腺炎萎缩性甲状腺炎(AT(AT，atrophic thyroiditisatrophic thyroiditis又称特又称特发性粘液性水肿发性粘液性水肿)u多发性多腺体自身免疫综合症的组分多发性多腺体自身免疫综合症的组分ucytotoxic T lymphocyte antigen(CTLA-4)基因为调节基因为调节T细胞的第二信细胞的第二信

3、使编码使编码,尤其尤其CT60多态性与多态性与AITD易感性有关易感性有关uprotein tyrosine phosphatase-22(PTPN22)如如PTPN22 基因的单核甘酸基基因的单核甘酸基因因多态性多态性与易感性与易感性(日本人日本人);PTPN22 基因启动子基因启动子-1123G C 单核甘酸基因多态单核甘酸基因多态性与性与GRAVESGRAVES病病的发生相关的发生相关(中国人中国人);Fc receptor-like-3(FCRL3)uthyroid-stimulating hormone receptor(TSHR)gene uThyroglobulin 研究指出后二

4、者多态性对研究指出后二者多态性对Graves发病影响较少发病影响较少u与与HLA-DR3 HLA-DR5、DQ有联系，但特异组织相容性抗原不容易确定有联系，但特异组织相容性抗原不容易确定uCTLA4基因基因u6q27区域内的区域内的RNASET2和和4p14区域内的区域内的GDCG4p14基因基因uBystander（旁观者）Activation学说 甲状腺内已激活的T细胞，当细胞因子分泌时，局部T 细胞被激活u分子模拟学说：序列和形态类似的不同抗原如病毒与人类的蛋白质类似-轮状病毒与胰腺、垂体、肾上腺；耶尔森病毒与TSHRu异常的Class II HLA 抗原表达：正常甲状腺不表达该抗原，局

5、部的刺激如创伤感染引起细胞因子产生，使其在AITD中表达，然后提呈抗原，促使特异T细胞激活，诱发自身免疫性甲状腺疾病。u隐蔽抗原 当甲状腺上皮异常表达Class II HLA 时，允许隐蔽抗原提呈给局部反应T 细胞。Guang Ning,Zhu Chen,Jia-Lun Chen,Sai-Juan Chen,Wei Huang&Huai-Dong Song etal.A genome-wide association study identifies two new risk loci for Graves disease.Nature GeNetics VOLUME 43|NUMBER 9

6、Su He Wang and James R.Baker,Jr.The Role of Apoptosis in Thyroid Autoimmunity.THYROID Volume 17,Number 10,2007Henry M.Kronenberg,Shlomo Melmed,Kenneth S.Polonsky,P.Reed Larsen.Williams Textbook of Endocrinology,11e AB,CB,C:non homogeneous lymphocytic infiltration.T cell:both Th1 and Th2 types,B-cell

7、 germinal centers are much less,follicuar destruction is absenceGraves diseaseHenry M.Kronenberg,Shlomo Melmed,Kenneth S.Polonsky,P.Reed Larsen.Williams Textbook of Endocrinology,11e HashimotoHashimotos s diseasedisease甲状腺明显萎缩，腺泡变小和数目减少空腔中含极少胶样物质。间质各处有大量浆细胞和淋巴细胞浸润及淋 巴滤泡形成，其中偶可找到异物巨细胞尚有中等度的结缔组织增生 Hen

8、ry M.Kronenberg,Shlomo Melmed,Kenneth S.Polonsky,P.Reed Larsen.Williams Textbook of Endocrinology,11e the TSHR结构结构O.J.Branda,S.C.L.GouGenetics of thyroid autoimmunity and the role of the TSHR.Molecular and Cellular Endocrinology 322(2010)135143cytokineAITDAITD病人的甲状腺细胞和浸润的淋巴细胞均可表达病人的甲状腺细胞和浸润的淋巴细胞均可表达

9、CKCK IFN-IFN-（interferon-interferon-）TNFTNF（tumor necrosis factortumor necrosis factor）-、ILIL（interleukininterleukin）-1-1 TRAIL（tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand)-肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体，是肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体，是肿瘤坏死因子/神经生长神经生长 因子因子TNF/NGF）超家族成员）超家族成员,TRAIL可能是通过它的死亡受体与可能是通过它的死亡受体与FasL 相同的

10、方式作用于甲状腺滤泡细胞相同的方式作用于甲状腺滤泡细胞 甲状腺局部产生的甲状腺局部产生的CKCK又可增强免疫细胞的聚集和活性，又可增强免疫细胞的聚集和活性，也可直接损伤靶器官，促使甲状腺变成也可直接损伤靶器官，促使甲状腺变成“自毁性自毁性”靶器官靶器官 -uCD3+CD3+和和CD8+CD8+数量下降数量下降uDD4+/CD8+DD4+/CD8+比值增高比值增高 GDGD病人经抗甲状腺药物病人经抗甲状腺药物(ATD)(ATD)治疗病情缓解后，治疗病情缓解后，T T细胞细胞亚群的异常可有不同程度的恢复亚群的异常可有不同程度的恢复TSHTSH受体抗体受体抗体-thyrotropin recepto

11、r antibody，TRAbuTsAb(thyroid stimulating antibodies):甲状腺刺激性抗体，TSH-R的激动剂uTSBAbs（thyroid stimulation blocking antibodies）阻断性抗体：可为放射性碘、手术、抗甲状腺药物治疗后主要抗体；15%见于自身免疫性甲状腺炎，特别是甲状腺无肿大者u中性抗体：GD和GD眼病中阳性，预测甲亢复发和胎儿新生儿甲亢，患者可同时具有3种抗体，作用取决于相对浓度，正常人群中不能检出（目前方法）TRAb作用模式甲状腺刺激激素受体抗体（TRAb）是引起甲亢的元凶。它是针对自身甲状腺细胞表面的甲状腺刺激激素受体

12、（TSHR）的抗体，与甲状腺刺激激素一样，会“催促”甲状腺分泌更多激素。但与甲状腺刺激激素不同的是，TRAb不听号令，毫无节制地刺激甲状腺，导致了甲亢。在正常情况下，TRAb本不该大量出现在人体中，然而在甲亢病人体内却似捅了马蜂窝，TRAb蜂拥而出，蜇在了甲状腺细胞上。甲状腺过氧化物酶抗体甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase，TPOAb)TPO是甲状腺激素合成的关键酶,也是引起自身免疫性甲状腺疾病的一个重要自身抗原，对甲状腺细胞具有损伤作用。甲状腺过氧化物酶抗体临床意义甲状腺过氧化物酶抗体临床意义1.诊断自身免疫性甲状腺疾病2.阳性预测使用胺碘酮后甲状腺功能异常3.锂、干

13、扰素、白介素2治疗后甲低4.孕早期甲低和产后甲状腺疾病流产和体外受精失败的危险因素5.筛查确定易感人群发生甲低危险性6.AITD患者家属易感成员判断甲状腺球蛋白抗体甲状腺球蛋白抗体(TGAb）诊断自身免疫性甲状腺疾病 分化型甲状腺癌血清TG的辅助检查在非自身免疫性甲状腺疾病中 常见于单或多结节、散发性甲状腺肿和肿瘤 低水平见于亚急性甲状腺炎 常见于1型糖尿病等其他自身免疫性疾病 甲状腺激素抗体（甲状腺激素抗体（THAb）T3抗体、抗体、T4抗体抗体 T3抗体的检出率显著高于T4抗体 在甲状腺自身免疫损伤的过程中，甲状腺激素（TH）和甲状腺球蛋白(TG)同时释放入血，机体在产生TGAb的同时也产

14、生THAbHenry M.Kronenberg,Shlomo Melmed,Kenneth S.Polonsky,P.Reed Larsen.Williams Textbook of Endocrinology,11e 3 3）甲状腺激素抗体（）甲状腺激素抗体（THAbTHAb）uT3T3抗体抗体uT4T4抗体抗体uT3T3抗体的检出率显著高于抗体的检出率显著高于T4T4抗体。甲状腺激素抗体。甲状腺激素在甲状腺球蛋白的表面合成，因此，在甲状腺在甲状腺球蛋白的表面合成，因此，在甲状腺自身免疫损伤的过程中，甲状腺激素（自身免疫损伤的过程中，甲状腺激素（THTH）和）和甲状腺球蛋白甲状腺球蛋白(TG

15、)(TG)同时释放入血，机体在产生同时释放入血，机体在产生TGAbTGAb的同时也产生的同时也产生THAbTHAb。甲状腺激素抗体的存在的临床意义甲状腺激素抗体的存在的临床意义u可干扰可干扰T3T3、T4T4或或FT3FT3、FT4FT4放免测定结果。因此，如测放免测定结果。因此，如测定值与临床不符时，应了解是否存在定值与临床不符时，应了解是否存在THAbTHAb，从而采用，从而采用特殊方法进行测定。特殊方法进行测定。u甲低替代治疗中，外源性甲状腺激素可能会与甲低替代治疗中，外源性甲状腺激素可能会与THAbTHAb结结合产生抗原合产生抗原抗体复合物，而不会发生生理效应，致抗体复合物，而不会发生

16、生理效应，致使替代治疗无效。使替代治疗无效。uHTHT患者，如体内存在患者，如体内存在THTH自身抗体，可促发甲减症状自身抗体，可促发甲减症状u不直接引起甲状腺疾病，因其在母婴和不同不直接引起甲状腺疾病，因其在母婴和不同个体之间不传递疾病，但参与疾病发展。个体之间不传递疾病，但参与疾病发展。u参与抗原提呈，激活甲状腺特异的参与抗原提呈，激活甲状腺特异的T T细胞细胞u补体固定细胞毒作用补体固定细胞毒作用u淋巴细胞浸润，甲状腺损伤淋巴细胞浸润，甲状腺损伤遗传背景遗传背景(见前见前)年龄年龄甲状腺机能减退随年龄增长发病率上升，与其它自甲状腺机能减退随年龄增长发病率上升，与其它自身免疫性疾病一样，年

17、龄可使自身免疫耐受消失。身免疫性疾病一样，年龄可使自身免疫耐受消失。感染感染 耶尔森菌耶尔森菌(Yersinia eterocolitica,Y.E，但证据不足但证据不足,多种多种病毒感染促使自身免疫性甲状腺炎发生，感染因子可病毒感染促使自身免疫性甲状腺炎发生，感染因子可直接作用于甲状腺和直接作用于甲状腺和T T淋巴细胞，通过细胞因子，诱淋巴细胞，通过细胞因子，诱导导HLA-DRHLA-DR在甲状腺细胞表面表达，从而向在甲状腺细胞表面表达，从而向T T淋巴细胞淋巴细胞提供自身抗原，促发自身免疫反应。提供自身抗原，促发自身免疫反应。应激应激u精神应激如出现在车祸或失恋后，精神应激如出现在车祸或失

18、恋后，GD发生于纳粹的集中发生于纳粹的集中营的难民营的难民u通过非特异的机制导致免疫抑制，可能通过肾上腺皮质激通过非特异的机制导致免疫抑制，可能通过肾上腺皮质激素和促肾上腺皮质激素介导素和促肾上腺皮质激素介导uGD患者多半在一年前有较大的应激史患者多半在一年前有较大的应激史性别性别u女性激素？男性多半出现在老年，常伴突眼女性激素？男性多半出现在老年，常伴突眼uX染色体？染色体？X染色体失活染色体失活-XCI，在不同组织不同程度失活，在不同组织不同程度失活uX染色体的位点与染色体的位点与Graves发病的关系未在大样本中证实发病的关系未在大样本中证实细胞因子细胞因子干扰素干扰素、白介素、白介素2

19、 2促使自身免疫性甲状腺炎发生，破坏促使自身免疫性甲状腺炎发生，破坏性的甲状腺毒症可突然发生，性的甲状腺毒症可突然发生，TPOAbTPOAb阳性者更易发生。阳性者更易发生。放射放射 没有证据表明放射本身是没有证据表明放射本身是GD的危险因子，但可以加重突眼的危险因子，但可以加重突眼,放射暴露可诱导甲状腺自身抗体产生，放射暴露可诱导甲状腺自身抗体产生，HodgkinHodgkinS S病存活病存活者有者有1717倍的甲状腺机能减退发生率倍的甲状腺机能减退发生率,日本的原子弹爆炸日本的原子弹爆炸,苏联苏联切尔诺贝利核电站事故切尔诺贝利核电站事故,使甲状腺结节发生率升高使甲状腺结节发生率升高.妊娠妊

20、娠GRAVES DISEASEGRAVES DISEASE 30%的年轻妇女在发病前的年轻妇女在发病前12月有妊娠史，产后月有妊娠史，产后GD常见常见 妊娠少合并严重妊娠少合并严重GD，因甲状腺激素对胎儿有毒性作用，轻，因甲状腺激素对胎儿有毒性作用，轻 度度GD可妊娠，机体处于免疫抑制状态可妊娠，机体处于免疫抑制状态 8-10%8-10%的妇女有不同转归的产后甲状腺炎，部分发展的妇女有不同转归的产后甲状腺炎，部分发展 为永久的甲状腺功能减退为永久的甲状腺功能减退碘和含碘药物碘和含碘药物u促使易感人群发生促使易感人群发生GD，尤其是碘缺乏者，尤其是碘缺乏者u碘可损伤甲状腺细胞，释放自身抗原碘可损

21、伤甲状腺细胞，释放自身抗原u促使自身免疫性甲状腺炎在易感人群中的发生，可能与甲状促使自身免疫性甲状腺炎在易感人群中的发生，可能与甲状腺球蛋白的碘化增加了免疫原性有关。腺球蛋白的碘化增加了免疫原性有关。Figure 1.Cumulative Incidence of Supranormal ThyrotropinLevels among Subjects with Euthyroidism and High Levels of Thyroid Peroxidase Antibody or Thyroglobulin Antibody.Iodine intake was mildly defici

22、ent in Panshan,more than adequate in Zhangwu,and excessive in Huanghua.The cumulative incidence increased with increasingiodine intake.Wei Ping Teng et al.N Engl J Med 2006;354:2783-93Cumulative Incidence of Abnormal Levels of Serum Thyrotropin at Five Years among 2727 Subjects Who Had Normal Levels

23、 of Serum Thyrotropin at Baseline.Figure 2.The relation between the baseline thyrotropin levels in 1999 and the cumulative incidence in 2004 of supranormal serum thyrotropin levels(above 4.8 mIU per liter)(Panel A)or subnormal serum thyrotropin levels(below 0.3 mIU per liter)(Panel B)is shown.A seru

24、m thyrotropin level above 1.9 mIU per liter(solid symbol in Panel A)was associated with an increased incidence of a supranormal thyrotropin level;a drop in serum thyrotropin level below 1.0 mIU per liter(solid symbol in Panel B)was associated with an increased incidence of a subnormal thyrotropin le

25、velN Engl J Med 2006;354:2783-93GravesGraves病是一种器官特异性自身免疫性疾病病是一种器官特异性自身免疫性疾病 临床表现有：临床表现有：1.1.毒性弥漫性甲状腺肿毒性弥漫性甲状腺肿(toxic diffuse goiter(toxic diffuse goiter）2.Graves2.Graves眼病眼病(Graves ophthalmopathy)(Graves ophthalmopathy)3.3.局限性黏液性水肿（局限性黏液性水肿（localised myxedemalocalised myxedema）和）和 指端粗厚指端粗厚(aropachy

26、)(aropachy)4.4.甲状腺激素分泌过多的表现甲状腺激素分泌过多的表现(甲状腺毒症状甲状腺毒症状)高代谢症状群 神经精神系统兴奋表现 血管系统：心动过速，房性心律失常，房颤,脉压增大，心脏病。消化系统：胃肠蠕动增快；肝脏功能轻度异常。肌肉骨骼系统:周期性麻痹,急慢性甲亢肌病，骨质疏松。其他(生殖、血液）毒性甲状腺肿（Graves disease）CDFI Color Doppler Flow Imaging：甲状腺内部呈火海症 CDE:color doppler energy：内部血流信号明显增多 弥漫性甲状腺肿甲状腺左叶,右叶和峡部位弥漫性肿大单纯性突眼甲亢患者双侧眼球对称性突出,上

27、睑挛缩浸润性突眼眼球突出,球结膜充血水肿,眼睑肿胀Graves眼病眼外肌增粗 双侧内直肌梭形肿胀突眼（突眼（25%25%50%50%）：包括两种情况。）：包括两种情况。（一）非浸润性（单纯性、良性突眼）（一）非浸润性（单纯性、良性突眼）（1 1）上睑挛缩）上睑挛缩 （2 2）上睑迟滞（）上睑迟滞（von Graefervon Graefer征）征）（3 3）瞬目减少（）瞬目减少（StellwagStellwag征）征）（4 4）双眼向上看时，前额皮肤不能皱起（）双眼向上看时，前额皮肤不能皱起（JoffroyJoffroy征）征）（5 5）辐辏不良（）辐辏不良（MobiusMobius征）征）（

28、6 6）一般突眼度）一般突眼度18mm 18mm 浸润性浸润性(恶性突眼恶性突眼):):*是是GravesGraves病的自身免疫反应在眼眶的表现病的自身免疫反应在眼眶的表现 *多见于单侧多见于单侧 *和甲亢的发生不同步和甲亢的发生不同步,也可见于其他自身免疫性也可见于其他自身免疫性甲状腺疾病甲状腺疾病 *眼局部症状和体征明显眼局部症状和体征明显 *需要免疫抑制治疗需要免疫抑制治疗 美国甲状腺协会Graves眼病的分级(ATA,1969年,NOSPECS)分级分级 眼部症状和体征眼部症状和体征 0(N)0(N)无症状和体征无症状和体征(No signs or symptoms)(No sign

29、s or symptoms)1(O)1(O)仅有体征仅有体征,无症状无症状(Only signs,no symptoms)(Only signs,no symptoms)2(S)2(S)软组织受累软组织受累(Soft tissue involvement)(Soft tissue involvement)(既有体征又有症状既有体征又有症状,signs and symptoms,signs and symptoms）3(P)3(P)突眼突眼(Proptosis,(Proptosis,18mm)18mm)4(E)4(E)眼外肌受累眼外肌受累 Extaocular muscle involvemen

30、t Extaocular muscle involvement 5(C5(C）角膜受累角膜受累(Corneal involvement)(Corneal involvement)6(S)6(S)视力丧失视力丧失Sight loss(optic nerve involvementSight loss(optic nerve involvement）Graves眼病(GO)的发病机制Th1Th1介导的细胞免疫反应介导的细胞免疫反应.眼眶后脂肪细胞表达眼眶后脂肪细胞表达 TSHR,TSHR,即为即为共同抗原。共同抗原。（1 1）血循环中识别甲状腺滤泡上皮细胞和球后成纤维细）血循环中识别甲状腺滤泡上皮

31、细胞和球后成纤维细胞共同抗原（胞共同抗原（TSHRTSHR）的）的T T淋巴细胞淋巴细胞,浸润眼眶。浸润眼眶。（2 2）被激活的）被激活的T T细胞释放细胞因子细胞释放细胞因子,造成球后软组织炎症造成球后软组织炎症,并刺激成纤维细胞增殖并刺激成纤维细胞增殖,分泌大量糖胺聚糖分泌大量糖胺聚糖,引起球后眼引起球后眼外肌水肿外肌水肿,部分成纤维细胞转变为脂肪细胞，球后脂肪部分成纤维细胞转变为脂肪细胞，球后脂肪浸润浸润胫前黏液性水肿(例1)胫前黏液性水肿胫前黏液性水肿(例例2)胫前黏液性水肿(例3)见于见于GravesGraves病病 病因不明病因不明好发于胫前区好发于胫前区 亦可见于足背、趾、踝亦可

32、见于足背、趾、踝 少数见于肩背部少数见于肩背部局部皮肤增厚，突出表面，高局部皮肤增厚，突出表面，高低不平低不平 无压痛，淡红色或淡紫色无压痛，淡红色或淡紫色 毛孔粗，内陷明显毛孔粗，内陷明显 压之无凹陷切迹压之无凹陷切迹杵状指GravesGraves病有指端皮下组织增厚，还可有手指骨骨膜增生病有指端皮下组织增厚，还可有手指骨骨膜增生下丘脑-垂体-甲状腺轴调节图TRH:thyrotropin releasing hormone 促甲状腺素释放激素TSH:thyroid stimulating hormone,促甲状腺素:刺激刺激:抑制抑制下丘脑垂体甲状腺甲状腺激素T4,T3和rT3的分子结构 T

33、RH兴奋实验：鉴别甲亢 TSH(mU/L)时间时间306090120min正常甲亢 静脉推注人工合成的静脉推注人工合成的TRH500TRH500g g前、后前、后1515、3030、6060、9090和和120120分钟分别测定分钟分别测定TSHTSH，血，血中中TSHTSH在在30min30min可达高峰，常比基础值升高可达高峰，常比基础值升高2 2倍（较注射前约增加倍（较注射前约增加29.529.512.2mU/L12.2mU/L）。）。注射注射TRH2TRH24 4小时后，血清小时后，血清TSHTSH水平恢复至水平恢复至基础水平。基础水平。131131I I摄取率摄取率24小时小时3小时

34、小时吸碘率吸碘率(%)正常正常甲亢甲亢甲亢患者各甲亢患者各时相值均大时相值均大于正常上限于正常上限甲状腺吸甲状腺吸131I131I率：正常值为率：正常值为3 3小时小时5%5%25%25%，2424小时为小时为15154545，高峰在，高峰在2424小时出现。小时出现。甲亢患者各时相值均大于正常上限，摄甲亢患者各时相值均大于正常上限，摄131131速度加快，部速度加快，部分患者高峰可前移至分患者高峰可前移至3 3小时。此方法诊断甲亢的符合率可达小时。此方法诊断甲亢的符合率可达9090，但没有，但没有观察疗效的意义。观察疗效的意义。T3抑制试验 口服甲状腺素片口服甲状腺素片60mg,tid60m

35、g,tid14d14d或或T3 T3 2020g,tidg,tid6d6d前后分别测定一次甲状腺吸碘率，计算前后分别测定一次甲状腺吸碘率，计算抑制率。抑制率。抑制率（）抑制率（）=（第一次（第一次24h24h摄摄131I131I率率-第二次第二次24h24h摄摄131I131I率）率）/第一次第一次24h24h摄摄131I131I率率100%100%u发病率发病率3.5/1000(3.5/1000(女性女性)、0.8/1000(0.8/1000(男性男性)u为碘富足地区的甲状腺肿大性甲状腺机能减退为碘富足地区的甲状腺肿大性甲状腺机能减退的常见病因的常见病因临床表现临床表现 甲减甲减一般表现一般

36、表现:起病隐匿，有怕冷，少汗，嗜睡，迟起病隐匿，有怕冷，少汗，嗜睡，迟钝，皮肤干燥，粗厚，毛发脱落，声音嘶哑，钝，皮肤干燥，粗厚，毛发脱落，声音嘶哑，重者出现粘液性水肿，面色苍黄。重者出现粘液性水肿，面色苍黄。精神神经表现精神神经表现：记忆力减退，迟钝，精神失常，：记忆力减退，迟钝，精神失常，木僵，昏迷。木僵，昏迷。心血管表现心血管表现：心动过缓，心界扩大，心音减弱，：心动过缓，心界扩大，心音减弱，心包积液，胆固醇增高，可发生冠心病心包积液，胆固醇增高，可发生冠心病。消化系统：消化系统：厌食，腹胀便秘，腹水，缺铁性或恶厌食，腹胀便秘，腹水，缺铁性或恶性贫血。性贫血。内分泌系统内分泌系统：性欲减

37、退，女性月经过多，可有溢性欲减退，女性月经过多，可有溢乳，男性阳痿。乳，男性阳痿。T、E2、P、LH均低下，均低下，1/3病病人伴高泌乳素血症，人伴高泌乳素血症，GH的低血糖刺激试验反应的低血糖刺激试验反应迟钝，皮质醇、醛固酮合成分泌缓慢。迟钝，皮质醇、醛固酮合成分泌缓慢。Schmidt 综合征。综合征。肌肉与关节肌肉与关节：肌力正常或减退，收缩松弛缓慢。肌力正常或减退，收缩松弛缓慢。粘液水肿性昏迷粘液水肿性昏迷：诱因为寒冷、感染、麻醉、镇诱因为寒冷、感染、麻醉、镇静药物。表现为嗜睡、低体温、心动过缓、血压静药物。表现为嗜睡、低体温、心动过缓、血压下降，昏迷、休克，需及时抢救。下降，昏迷、休克

38、，需及时抢救。u甲状腺体征、抗甲状腺抗体高和甲状腺细针穿刺甲状腺体征、抗甲状腺抗体高和甲状腺细针穿刺支持桥本甲状腺炎的诊断支持桥本甲状腺炎的诊断u脑脊液检查中有脑脊液检查中有TgAb和和TMAbu震颤、共济失调，精神症状震颤、共济失调，精神症状uMRI有改变有改变u排除脑卒中和散发性病毒性脑炎等排除脑卒中和散发性病毒性脑炎等u皮质激素治疗有效皮质激素治疗有效桥本脑病桥本脑病实验室检查实验室检查一一 一般检查一般检查 贫血、血糖正常或降低，血胆固醇贫血、血糖正常或降低，血胆固醇 升高升高二二 甲状腺功能甲状腺功能1 血血TSH升高为最早表现，如升高为最早表现，如T3、T4正常为亚临正常为亚临床型

39、甲减床型甲减2总总T4降低早于总降低早于总T3 3 血清血清rT3降低降低4 甲状腺摄甲状腺摄I131曲线低平曲线低平诊断诊断 依靠临床表现，甲状腺激素升高，依靠临床表现，甲状腺激素升高，TRH兴奋试兴奋试验。甲状腺验。甲状腺B超，甲状腺扫描，头颅超，甲状腺扫描，头颅MRI，CT。鉴别诊断鉴别诊断 除外垂体瘤，如泌乳素瘤，贫血，特发性水肿，除外垂体瘤，如泌乳素瘤，贫血，特发性水肿，肾病综合症，冠心病肾病综合症，冠心病 甲状腺功能正常性病变综合征甲状腺功能正常性病变综合征 甲状腺功能正常性病变综合征甲状腺功能正常性病变综合征 机体在严重疾病、创伤或应激时，甲状腺激素在末梢的机体在严重疾病、创伤或

40、应激时，甲状腺激素在末梢的转运和代谢、转运和代谢、TSH分泌的调节以及有时甲状腺功能会发生改分泌的调节以及有时甲状腺功能会发生改变。这些改变单独或共同作用，可导致甲状腺激素血浓度变。这些改变单独或共同作用，可导致甲状腺激素血浓度的改变，但并非甲状腺本身病变所致，故称之谓甲状腺功的改变，但并非甲状腺本身病变所致，故称之谓甲状腺功能正常性病变综合征能正常性病变综合征(euthyroid sick syndrom；ESS)。ESS时，甲状腺激素的结合发生异常改变。有多种因素时，甲状腺激素的结合发生异常改变。有多种因素与与T4和少量和少量T3的结合降低有关。血中的结合降低有关。血中TBG的含量低于正常

41、，的含量低于正常，抑制物可能是一种或多种的脂肪酸，也可减少抑制物可能是一种或多种的脂肪酸，也可减少T4转化为转化为T3。SES的不同变异型的不同变异型 根据总的或游离的甲状腺激素血浓度化分根据总的或游离的甲状腺激素血浓度化分正常正常T4、低、低T3变异型变异型1.末梢末梢5单脱碘酶作用受抑制，单脱碘酶作用受抑制，T3产量减少。产量减少。2.由于蛋白结合强度的减少对由于蛋白结合强度的减少对T4的影响甚于的影响甚于T3，FT3血浓血浓度和游离度和游离T4指数常增加。指数常增加。3.血浆血浆rT3的清除减少，的清除减少，rT3血浓度增高。血浓度增高。4.TSH血浓度及其对血浓度及其对TRH的反应一般

42、是正常的。的反应一般是正常的。低低T4、低、低T3变异型变异型 1.总总T4，FT4和和TSH血浓度的降低血浓度的降低,T4血浓度可降低血浓度可降低至甲状腺功能减退水平。至甲状腺功能减退水平。2.TSH分泌减少，以灵敏的分泌减少，以灵敏的TSH测定法可发现测定法可发现TSH血血浓度低于正常，对浓度低于正常，对TRH的反应迟钝。的反应迟钝。3.虽然虽然T4减少，减少，rT3产量降低，但因疾病严重时其降解产量降低，但因疾病严重时其降解减弱，减弱，rT3血浓度结果是高的，血浓度结果是高的，可以用于鉴别诊断。可以用于鉴别诊断。高高T4变异型变异型 1.少见的类型，约占少见的类型，约占1。2.疾病的急性

43、期时，疾病的急性期时，TT4和和FT4血浓度增高，以后血浓度增高，以后回复正常。回复正常。3.在老年女性较常见，大多有服用含碘药物病史，在老年女性较常见，大多有服用含碘药物病史，常误诊为常误诊为“T4毒症，即在真性甲状腺功能亢进症基础毒症，即在真性甲状腺功能亢进症基础上发生某疾病，以致上发生某疾病，以致T4血浓度增高，而血浓度增高，而T3则正常。则正常。下丘脑下丘脑 垂体前叶垂体前叶 甲状腺甲状腺促甲状腺激素释放激素促甲状腺激素释放激素 促甲状腺激素促甲状腺激素 T4:T3=20:1进入外进入外 周血周血 （TRH）（TSH）（占（占20%）抑抑 制制 外环脱碘外环脱碘 T3（占（占80%）外

44、周血中的外周血中的T4 r T3（无生物活性）（无生物活性）内环脱碘内环脱碘 n桥本甲状腺炎的另一种为甲状腺萎缩型，即萎桥本甲状腺炎的另一种为甲状腺萎缩型，即萎缩性甲状腺炎缩性甲状腺炎,桥本甲状腺炎桥本甲状腺炎late stage.u无痛性甲状腺炎是无痛性甲状腺炎是19711971年，年，Hamburger Hamburger 首先报告与描述的首先报告与描述的u特征为甲状腺一过性、无痛性肿大伴暂时性甲状腺功能异特征为甲状腺一过性、无痛性肿大伴暂时性甲状腺功能异常，局灶和轻度淋巴细胞浸润，短暂可逆的甲状腺滤泡破常，局灶和轻度淋巴细胞浸润，短暂可逆的甲状腺滤泡破坏坏u病程约病程约0.5-10.5-

45、1年自发好转年自发好转,经过甲亢、甲减和甲功正常三个经过甲亢、甲减和甲功正常三个阶段，类似亚急性甲状腺炎阶段，类似亚急性甲状腺炎u131I131I摄取摄取3%3%、T3/T4T3/T4比值比值20,20,约约50%TPOAb50%TPOAb和和 TGAbTGAb阳性阳性u甲状腺彩超甲状腺上动脉血流速度不快和血流不丰富与甲状腺彩超甲状腺上动脉血流速度不快和血流不丰富与GRAVESGRAVES病鉴别病鉴别u分为产后型无痛性甲状腺炎及散发型无痛性甲状腺炎分为产后型无痛性甲状腺炎及散发型无痛性甲状腺炎（PAINLESS/SILENT THYROIDITIS）甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进 一 甲状腺吸碘

46、131率升高:1.1.弥漫性毒性甲状腺肿（弥漫性毒性甲状腺肿（toxic diffuse goiter,Graves diseasetoxic diffuse goiter,Graves disease，BasedowBasedow disease disease）2.2.桥本甲状腺毒症桥本甲状腺毒症(HashitoxicosisHashitoxicosis)3.甲状腺自主高功能腺瘤（Plummer,disease,toxic adenoma）4.多结节性毒性甲状腺肿(toxic multinodular goiter)5.新生儿甲亢(neonatal hyperthyroidism)6.碘甲

47、亢型（IIH,Jod-Basedow碘甲亢型,甲状腺吸碘131率降低 7.滤泡型甲状腺癌(Follicular thyroid cancer)垂体性甲亢垂体性甲亢 (腺瘤或腺瘤或TSHTSH细胞增生细胞增生,甲状腺吸碘甲状腺吸碘131131率升高）率升高）三三 HCGHCG相关甲亢相关甲亢 (甲状腺吸碘甲状腺吸碘131131率升高率升高)四四 甲状腺炎症甲状腺炎症(吸碘率降低）吸碘率降低）一).亚急性肉芽肿性甲状腺炎 二).亚急性淋巴细胞性甲状腺炎 三).慢性淋巴细胞性甲状腺炎症 四).产后甲状腺炎 五）人为性甲亢（factitious hyperthyroidism,吸碘率降低）六）卵巢甲状

48、腺肿(struma ovarii,卵巢畸胎瘤含异位甲状腺组织,吸碘率降低）在各种原因引起的甲亢中以弥漫性甲状腺肿伴甲亢（Graves disease，Basedow disease）最常见。占甲亢的80%95%。n组织相容性抗原按其免疫性能可分为三类：第一类是移植抗原(transplantation antigen)，负责排斥外来的组织，存在于杀伤性T淋巴细胞(killer T leukocyte)中，为细胞介导的免疫反应所必需，小鼠的I类基因编码H2-K和H2-DL蛋白质，人的I类基因编码移植抗原HLA-A，B，C；第二类是参与免疫反应过程中细胞之间的信息传递，人的类区称为HLA-D，又可分

49、为4个亚区，排列顺序为DR，DQ，DZDO，DP；补体蛋白质提供了第三类MHC，基因座位于S区，其编码的蛋白 质是血清的组成成分，负责同抗原抗体复合物作用以引起细胞的裂解。人的MHC基因座又称HLA，位于第6号染色体短臂，长约4 000kb。HLAI区有A、B、C三个基因座，每个基因座又各自有几十到200多个等位基因。在I类区里还发现有正、F、G、H、J等基因座，称为I类样基因(class Ilikegenes)。HLA类区内有DQ、DR、DP基因座，每个基因座也分别有几个到100多个等位基因。HLA-类区里有补体C2、C4、Bf等基因座。HLA的各个基因座紧密连锁，位于同一条染色体上，就构成

50、了单倍型或称单元型(haplotype)。nhistocompatibility antigen system n主要组织相容性复合体基因(major histocompatibility complex gene，MHC ngene)。人的定位MHC在第6号染色体上，小鼠的则定位在第17号染色体上。n n第 六 章 CD分子和粘附分子 第一节 CD 分子(cluster of differentiation）概念：即分化群，是与人类细胞发育、分化、活化有关的膜表面分子。n第二节 粘附分子（Adhesion molecules）即细胞粘附分子，是一类介导细胞间、细胞与胞外基质间相互接触和结合的