药品上市后安全性研究方法学进展课件.ppt

1、药品上市后安全性研究方法学进展药品上市后安全性研究方法学进展詹思延詹思延 2013.09.24汇报提纲汇报提纲v上市后监测方法上市后监测方法 从被动走向主动从被动走向主动v研究设计和分析方法研究设计和分析方法 针对药品安全研究的特殊性针对药品安全研究的特殊性,设计方法不断创新设计方法不断创新 针对观察性研究的混杂问题针对观察性研究的混杂问题,统计分析技术不断发展统计分析技术不断发展v面临的挑战面临的挑战上市前临床试验上市前临床试验局限性局限性 观察对象样本量有限观察对象样本量有限 观察时间短观察时间短 病种单一病种单一 多数情况下排除老人、多数情况下排除老人、孕妇和儿童孕妇和儿童 罕见的不良反

2、应、迟罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊发反应和发生在某些特殊人群的不良反应难以发现人群的不良反应难以发现需要开展上市后风险评估需要开展上市后风险评估上市后监测方法上市后监测方法:从被动到主动从被动到主动p被动监测（被动监测（passive surveillance）l 基于基于自发报告的自发报告的ADR监测监测p主动监测（主动监测（active surveillance）l 重点药物重点药物/医院监测医院监测l 处方处方-事件事件监测监测l 专题调查专题调查l 安全警戒计划安全警戒计划(Mini)Sentinel Initiativel OMOP（Observational Medic

3、al Outcomes Partnership）上市后监测方法上市后监测方法p被动监测被动监测生产企业药品重点监测工作指南生产企业药品重点监测工作指南 v 4.研究设计v 研究设计应根据重点监测的目标、药品使用特点和不良反应发生特点来确定。常用的流行病学研究设常用的流行病学研究设计均可作为重点监测的研究手段计均可作为重点监测的研究手段，推荐采用观察性研究，如病例系列、队列研究、病例对照研究等，也可以在整体的设计中嵌入一些子研究作为其组成部分。按照研究数据的收集方法，可采用前瞻性研究或回顾性研究，药品重点监测推荐采用前瞻性研究，但为尽可能全面的收集数据，也可将前瞻性研究和回顾性研究相结合。文献研

4、究可作为重点监测手段的必要补充，但不应作为主要的研究方法。上市后监测方法上市后监测方法p主动监测主动监测l 专题调查专题调查:传统流行病学方法传统流行病学方法 队列研究队列研究 病例对照研究病例对照研究 病例系列病例系列 生态学研究生态学研究ADR发生率需观察的病例数1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,0001/10,00030,00030,00048,00065,000欲发现欲发现1,2,3例例ADR需观察病例数需观察病例数(95%把握度把握度)上市后监测方法上市后监测方法p主动监测主动监

5、测l 大数据时代（大数据时代（Big data）哨点计划哨点计划（Sentinel Initiative）FDA发起并支持的高效、可持续的监测系统发起并支持的高效、可持续的监测系统 利用多种来源的电子医疗数据库进行药物和医疗器械产品的利用多种来源的电子医疗数据库进行药物和医疗器械产品的主动安全监测主动安全监测 多方面合作：大学、研究机构、保险公司等多方面合作：大学、研究机构、保险公司等20个单位个单位 30亿个处方记录、亿个处方记录、24亿个就医记录、亿个就医记录、4000万个急性住院记录、万个急性住院记录、1300万人化验数据等万人化验数据等http:/mini-sentinel.org/上

6、市后监测方法上市后监测方法p主动监测主动监测l 大数据时代（大数据时代（Big data）迷你哨点计划迷你哨点计划（Mini Sentinel Initiative）药物安全性研究应用实例：药物安全性研究应用实例：血管紧张素受体阻断药与腹腔疾病血管紧张素受体阻断药与腹腔疾病戒烟药与心脏疾病戒烟药与心脏疾病口服降糖药与过敏反应口服降糖药与过敏反应治疗帕金森病药物与心血管栓塞或中风治疗帕金森病药物与心血管栓塞或中风直接凝血酶抑制药直接凝血酶抑制药/华法林和出血华法林和出血非典型抗精神病药物与过敏反应非典型抗精神病药物与过敏反应上市后监测方法上市后监测方法p主动监测主动监测l 大数据时代（大数据时代

7、（Big data）OMOP:FDA、学术界、数据公司、制药行业等参与的公共和私营部门的合、学术界、数据公司、制药行业等参与的公共和私营部门的合作项目作项目,以企业的投入为主以企业的投入为主,接受美国国家卫生研究院基金会管理接受美国国家卫生研究院基金会管理 完善现有观察性医疗数据的使用，最大限度提高药品效益，减少药完善现有观察性医疗数据的使用，最大限度提高药品效益，减少药品风险，改善上市后药品安全监测品风险，改善上市后药品安全监测 分布式网络研究伙伴：分布式网络研究伙伴：Humana,Regenstrief,SDI Health,VA center for Medicine Safety,Pa

8、rtners HealthCare 数据结构统一和标准化：通用数据模型（数据结构统一和标准化：通用数据模型（Common Data Model）http:/omop.org/OMOPOMOP Extended ConsortiumOMOP Research CoreDistributed NetworkHumanaHSRCPartnersHealthCareRegenstriefSDI HealthCentralized data GEResearch LabThomson ReutersVA上市后监测方法上市后监测方法OMOP数据源数据源 1数据源数据源 2数据源数据源 3OMOP 分析分析

9、结结果果分析方法分析方法转换转换成成OMOP 通用数据模型通用数据模型通用数据模型在通用数据模型在OMOP数据分析中的作用数据分析中的作用OMOP学术研讨会学术研讨会v时间:2013年10月22日下午1:30-5:00v地点:北京大学医学部v讲者:OMOP scientific leader,Dr.Paul Stang OMOP technical leader,Dr.Patrick Ryan OMOP researcher,Dr.Xiaofen Zhou 欢迎各位参加欢迎各位参加研究设计和分析方法研究设计和分析方法p信号识别信号识别与数据挖掘与数据挖掘（signal detection&da

10、ta mining）比值比值失衡测量法失衡测量法(Measures of Disproportionality)预测模型法预测模型法(Predictive Modeling)聚类分析法聚类分析法(Clustering or Database Segmentation)处方序列分析（处方序列分析（prescription sequence analysis）MaxSPRT等方法等方法可疑事件所有其他事件可疑药物AB所有其他药物CD报告比值比报告比值比(reporting odds ratio,ROR)=AD/BC 荷兰荷兰比例报告比比例报告比(proportional reporting rat

11、io,PRR)=A/(A+C)/B/(B+D)英国英国信息成分（信息成分（information component,IC）贝叶斯判别可信区间递进贝叶斯判别可信区间递进神经网络模型（神经网络模型（BCPNN）-WHO相对比值比相对比值比(Relative Rate,RR)-FDA信号的挖掘信号的挖掘眼葡萄膜炎与利福布丁眼葡萄膜炎与利福布丁 比例报告比例报告比比(PRR)=(41/55)/(754/592 712)=586 Chi-Square(1df)=22 740,P0.0000 报告比值比报告比值比(ROR)=(41*591958)/(754*14)=2299 Chi-Square(1df

12、)=22187,P0.0000数据来源：数据来源：UK Yellow Card databasePRRPRR或或ROR 10ROR 10提示高度相关提示高度相关眼葡萄膜炎眼葡萄膜炎所有其他事件所有其他事件合计合计利福布丁利福布丁411455所有其他药物所有其他药物754591 958592 712信号的挖掘信号的挖掘p处方序列分析（处方序列分析（PSA）l 基于现有的、完备的处方记录数据库基于现有的、完备的处方记录数据库l 某些药物的不良反应本身是其他药物使用的指征某些药物的不良反应本身是其他药物使用的指征l 基本思想：在大量处方记录数据库中，药物使用及先后顺基本思想：在大量处方记录数据库中，

13、药物使用及先后顺序表现出特定的频率分布序表现出特定的频率分布 药物药物A是最初处方药，可以引起特定的不良反应是最初处方药，可以引起特定的不良反应 不良反应需要药物不良反应需要药物B来治疗来治疗 数据库中数据库中A、B两药的使用频率发生变化两药的使用频率发生变化研究设计和分析方法研究设计和分析方法信号检验信号检验p处方序列对称分析（处方序列对称分析（PPSA）l 通过评价某种特定药物在服用前和服用后事件分布的对称通过评价某种特定药物在服用前和服用后事件分布的对称性，来评价药物与事件是否存在关联性，来评价药物与事件是否存在关联研究设计和分析方法研究设计和分析方法信号检验信号检验处方序列数据库处方序

14、列数据库提取出研究的队列人群提取出研究的队列人群（联合处方了指示药和标签药的个体）（联合处方了指示药和标签药的个体）“causal”组组（先处方指示药，（先处方指示药，后处方标签药）后处方标签药）“non-causal”组组（先处方标签药，（先处方标签药，后处方指示药）后处方指示药）p处方序列分析处方序列分析研究设计和分析方法研究设计和分析方法信号检验信号检验研究设计和分析方法研究设计和分析方法p信号检验信号检验 队列研究（队列研究（Cohort study）病例对照研究病例对照研究(Case-control study)巢式病例对照（巢式病例对照（Nested case-control）病例

15、病例-时间时间-对照（对照（Case-time-control）病例交叉（病例交叉（Case-crossover）实验研究（实验研究（RCT）p雌激素替代疗法雌激素替代疗法(HRT)是否可以降低发生冠心病是否可以降低发生冠心病(CHD)的风险的风险 结局结局 RCT 观察性研究观察性研究结直肠癌0.63(0.43-0.92)0.66(0.59-0.74)股骨骨折0.66(0.45-0.98)0.75(0.68-0.84)脑卒中1.41(1.07-1.85)1.45(1.10-1.92)肺栓塞2.13(1.39-3.25)2.1(1.2-3.8)CHD1.29(1.02-1.63)0.61(0.

16、45-0.82)New Engl J Med 2003;348:645研究设计和分析方法研究设计和分析方法RCT V.S.CohortpWhat is wrong in Obs?“Higher socioeconomic status is associated with lower rates of cardiovascular disease and higher rates of HRT.”“Thus,rather than HRT keeping women healthy,healthy women were taking HRT.”Ann Intern Med 2002;137;2

17、90Not adjusted for socioeconomic statusAdjusted for socioeconomic statusBMJ 2004:329;869研究设计和分析方法研究设计和分析方法RCT V.S.CohortDo the results of well-designed observational studies systematically differ from results of RCT?Conclusion:“Contrary to prevailing beliefs,results from well-designed observational

18、studies did not systematically overestimate the magnitude of associations between exposure and outcome,compared with randomized,controlled trials.”New Engl J Med 2000;342:1887研究设计和分析方法研究设计和分析方法信号检验信号检验研究设计和分析方法研究设计和分析方法信号检验信号检验p巢式病例对照研究巢式病例对照研究p病例交叉设计病例交叉设计l 19911991年由年由Maclure Maclure M M 提出。可用于研提出

19、。可用于研究短暂暴露对罕见究短暂暴露对罕见急性疾病发生的作急性疾病发生的作用。用。研究设计和分析方法研究设计和分析方法信号检验信号检验(Toh S,et al.Contraception,2011,83(5):418425)研究设计和分析方法研究设计和分析方法信号检验信号检验p病例交叉设计举例：抗生素使用与口服避孕失败病例交叉设计举例：抗生素使用与口服避孕失败p病例病例-时间时间-对照设计对照设计、研究设计和分析方法研究设计和分析方法信号检验信号检验研究设计和分析方法研究设计和分析方法p控制混杂偏倚的分析方法控制混杂偏倚的分析方法 分层分析（分层分析（stratified analysis）多

20、因素模型（多因素模型（multiple regression）倾向评分（倾向评分（propensity score）工具变量（工具变量（instrument variable）p多因素模型多因素模型Outcome结果变量的性质Statistical Models 统计模型Continue,连续性指标血压下降，减少体重，胆固醇降低Multiple linear regression多元线性模型Dichotomous,二分类指标有效率、治愈率、死亡率Multiple logistic regressionLogistic回归模型Time-to-even,生存时间开始治疗至治愈（死亡）的时间Cox

21、proportional hazards modelCox比例风险模型（F Chen，2012）研究设计和分析方法研究设计和分析方法p倾向评分（倾向评分（PPS）l Rosenbaum和Rubin(1984)年首次提出的，其主要目的是均衡各对比组间各个特征变量的可比性。l 倾向评分：是指在一定协变量条件下，一个观察对象可能接受某种处理（或暴露）因素的可能性。l 倾向评分是协变量的一个综合指标，但是不能校正未知的协变量。可以作为协变量调整可以作为协变量调整 可以作为匹配的因素可以作为匹配的因素 也可以用于分层也可以用于分层研究设计和分析方法研究设计和分析方法Seeger JD,et al.Am

22、J Cardiol 2003;92:1447-1451 109%Risk Increase(RR=2.09,1.58-2.76)Statin Non-InitiatorsStatin Initiators31%Risk Reduction(RR=0.69,0.52-0.93)Statin Non-InitiatorsStatin InitiatorsUse of Propensity Score Technique to Account for Exposure-Related Covariates:An Example and Lesson研究设计和分析方法研究设计和分析方法PPSPPSSe

23、eger JD,et al.Am J Cardiol 2003;92:1447-1451 研究设计和分析方法研究设计和分析方法PPSPPSSeeger JD,et al.Am J Cardiol 2003;92:1447-1451 研究设计和分析方法研究设计和分析方法PPSPPS 研究设计和分析方法研究设计和分析方法p小结小结（Schneeweiss S，Clin Pharmacol Ther，2007）面临的挑战面临的挑战p电子电子数据库的数据质量数据库的数据质量p数据库的链接数据库的链接p混杂混杂偏倚的控制偏倚的控制p安全性研究指南安全性研究指南 地址：地址：北京市海淀区学院路北京市海淀区学院路38号北京大学医学部号北京大学医学部 公共卫生学院公共卫生学院408室室 北京大学医学部药品上市后安全性研究中心北京大学医学部药品上市后安全性研究中心邮编：邮编：100191电话：电话：86-10-82801191-1055E-mail：pkuhsc_ ThanksThanksp北京大学医学部药品上市后安全性研究中心北京大学医学部药品上市后安全性研究中心