药理学β内酰胺类抗生素课件.ppt

1、-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素天津医科大学药理教研室李欣天津医科大学药理教研室李欣分类分类n青霉素类青霉素类n头孢菌素类头孢菌素类n其他其他-内酰胺类内酰胺类n-内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药n-内酰胺类抗生素复方制剂内酰胺类抗生素复方制剂抗菌作用机制抗菌作用机制n作用于作用于青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白（penicillin binding penicillin binding proteinsproteins，PBPsPBPs），），抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成菌菌体失去渗透屏障体失去渗透屏障膨胀裂解膨胀裂解；n同时同时借助细菌的自溶酶借助细菌的自溶酶（autolysins auto

2、lysins）溶解溶解而而产生抗菌作用。产生抗菌作用。PBPsnPBPsPBPs是存在于细菌胞浆膜上的肽酶（如转肽酶、羧肽酶、是存在于细菌胞浆膜上的肽酶（如转肽酶、羧肽酶、肽链内切酶）。肽链内切酶）。n大分子量具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细胞壁合成；大分子量具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细胞壁合成；小分子量具有羧肽酶活性，与细胞分裂和维持形态有关小分子量具有羧肽酶活性，与细胞分裂和维持形态有关。n-内酰胺类作为内酰胺类作为PBPPBP底物的结构类似物，竞争性与酶活底物的结构类似物，竞争性与酶活性位点结合，从而抑制性位点结合，从而抑制PBPsPBPs，干扰细胞壁的合成。，干扰细胞壁的合成。n哺

3、乳动物的细胞没有细胞壁，所以哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以-内酰内酰胺类抗生素胺类抗生素对人和动物的毒性很小对人和动物的毒性很小。n繁殖期细菌需要合成大量的细胞壁粘肽，繁殖期细菌需要合成大量的细胞壁粘肽，而而-内酰胺类对已合成的细胞壁无影响，内酰胺类对已合成的细胞壁无影响，故故对繁殖期细菌的作用较静止期强对繁殖期细菌的作用较静止期强。耐药机制耐药机制n产生水解酶产生水解酶:内酰胺酶使内酰胺酶使内酰胺环水解裂内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性。开，失去抗菌活性。n与药物结合与药物结合:内酰胺酶与耐酶类抗生素迅速结内酰胺酶与耐酶类抗生素迅速结合，使药物停留在浆膜外间隙中，合，使药物停留在浆膜外间隙中，

4、不能达到靶位不能达到靶位 PBPsPBPs。又称为。又称为“陷阱机制陷阱机制”或或“牵制机制牵制机制”（trapping mechanism trapping mechanism）。）。n改变改变PBPsPBPs:结构改变或合成量增加或产生新的结构改变或合成量增加或产生新的PBPs PBPs。n改变菌膜通透性改变菌膜通透性:改变跨膜通道孔蛋白改变跨膜通道孔蛋白（porinporin）结构性质使结合力降低，减少）结构性质使结合力降低，减少porinporin的数量甚至使之消失。的数量甚至使之消失。n增加药物外排增加药物外排:细菌的胞浆膜上存在主动细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，由

5、转运子、外排系统，是一组跨膜蛋白，由转运子、外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。n缺乏自溶酶缺乏自溶酶一、青霉素类一、青霉素类n天然青霉素天然青霉素 青霉菌培养液中提得：青霉菌培养液中提得：X X、F F、G G、K Kn半合成青霉素半合成青霉素 -耐酸青霉素类耐酸青霉素类 -耐酶青霉素类耐酶青霉素类 -广谱青霉素类广谱青霉素类 -抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 -抗革兰阴性杆菌青霉素类抗革兰阴性杆菌青霉素类基本结构基本结构青霉素青霉素侧链侧链内酰胺环内酰胺环噻唑环噻唑环青霉素青霉素G G（penicillin Gpenicillin G）n性状性

6、状。有机酸，常用其钾盐或钠盐。有机酸，常用其钾盐或钠盐。干燥粉末干燥粉末水溶液不水溶液不稳定，临用前配制。稳定，临用前配制。剂量用剂量用U U表示。青霉素表示。青霉素G G钠钠1667U=1mg1667U=1mg；青霉素；青霉素G G钾钾1595U=1mg1595U=1mgn抗菌作用抗菌作用:繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂G G+球菌球菌：溶链、肺球、草链、葡球等：溶链、肺球、草链、葡球等G G+杆菌杆菌：白喉、炭疽、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、：白喉、炭疽、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、乳酸杆菌等乳酸杆菌等G G-球菌球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌G G-杆菌：流感杆菌、百日咳

7、鲍特菌杆菌：流感杆菌、百日咳鲍特菌螺旋体螺旋体、放线菌放线菌对真菌、原虫、立克次体、病毒无作用对真菌、原虫、立克次体、病毒无作用金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎、奈瑟菌极易金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎、奈瑟菌极易产生耐药性。产生耐药性。n抗菌作用特点抗菌作用特点对繁殖期细菌作用强对繁殖期细菌作用强对对G G+作用强作用强对人和动物细胞毒性小对人和动物细胞毒性小n临床应用临床应用n不良反应不良反应 1.1.过敏反应过敏反应：皮肤过敏、血清病样反应较多见；过敏性休：皮肤过敏、血清病样反应较多见；过敏性休克少见但最严重，表现有循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。克少见但最严重，表现有循环衰竭、

8、呼吸衰竭和中枢抑制。预防措施预防措施 2.2.赫氏反应赫氏反应：3.3.局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结 4.4.大剂量大剂量iviv可引起精神错乱、抽搐；高血钾症或高钠血症。可引起精神错乱、抽搐；高血钾症或高钠血症。n青霉素过敏性休克预防措施青霉素过敏性休克预防措施半合成青霉素半合成青霉素n耐酸耐酸青霉素青霉素n耐酶耐酶青霉素青霉素n广谱广谱青霉素青霉素n抗铜绿假单胞菌广谱抗铜绿假单胞菌广谱青霉素青霉素n抗抗G-G-杆菌杆菌青霉素青霉素 耐酸青霉素类耐酸青霉素类n药物：药物：苯氧青霉素类苯氧青霉素类青霉素青霉素V(V(苯氧甲青霉素苯氧甲青霉素)n特点：特点：-耐酸

9、可口服耐酸可口服 -不耐酶不耐酶 -抗菌谱与抗菌谱与PGPG相似，活性较相似，活性较PGPG弱弱n用途：用途：-轻度敏感菌感染轻度敏感菌感染 -恢复期巩固治疗恢复期巩固治疗 -预防感染复发。预防感染复发。耐酶青霉素类耐酶青霉素类n甲氧西林（新青霉素甲氧西林（新青霉素I I）：耐酶，不耐酸，注射给药，）：耐酶，不耐酸，注射给药，用于耐药菌感染。用于耐药菌感染。n苯唑西林苯唑西林（新青霉素（新青霉素）、氯唑西林、双氯西林、氟）、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林（新青霉素氯西林、萘夫西林（新青霉素）：）：耐酸耐酸、耐酶耐酶、抗、抗菌谱与菌谱与PGPG相似但较弱。相似但较弱。临床用于耐临床用于耐

10、PGPG的金葡菌感染的金葡菌感染，对耐甲氧西林葡萄球菌无效（此类菌产生高分子量、对耐甲氧西林葡萄球菌无效（此类菌产生高分子量、低亲和力的低亲和力的PBPPBP）广谱青霉素类广谱青霉素类n药物：药物：氨苄西林（氨苄西林（ampicillinampicillin，氨苄青霉素氨苄青霉素)、阿莫阿莫西林西林(amoxicillinamoxicillin，羟氨苄青霉素，羟氨苄青霉素)、匹氨西林、匹氨西林、美坦西林美坦西林n特点：特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱广，对耐酸，不耐酶，抗菌谱广，对G G+、G G-菌均有杀菌均有杀菌作用，对菌作用，对G G+菌作用小于菌作用小于PGPG，对铜绿假单胞菌无效。，对铜绿

11、假单胞菌无效。抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类n药物：药物：羧苄西林、替卡西林、呋苄西林、哌羧苄西林、替卡西林、呋苄西林、哌拉西林。拉西林。n特点：特点：不耐酸，不耐酶，抗菌谱广，对铜绿不耐酸，不耐酶，抗菌谱广，对铜绿假单胞菌有效，对假单胞菌有效，对G G-杆菌作用强。杆菌作用强。抗抗G G-杆菌青霉素类杆菌青霉素类n特点：特点：对对G-G-杆菌作用强，对杆菌作用强，对G+G+作用弱作用弱 对铜绿假单胞菌无效对铜绿假单胞菌无效n药物：药物：美西林、替莫西林美西林、替莫西林注射注射 匹美西林匹美西林口服口服二、头孢菌素类二、头孢菌素类n其活性基团也是其活性基团也是内酰胺环。内

12、酰胺环。分类分类n根据其抗菌谱、抗菌强度、对根据其抗菌谱、抗菌强度、对-内酰氨酶的内酰氨酶的稳定性、肾脏的毒性分为四代。稳定性、肾脏的毒性分为四代。第一代头孢菌素第一代头孢菌素n药物：药物：头孢噻吩头孢噻吩先锋先锋I I，头孢噻啶，头孢噻啶先锋先锋 头孢来星头孢来星先锋先锋，头孢氨苄，头孢氨苄先锋先锋 头孢唑啉头孢唑啉先锋先锋V V，头孢拉定，头孢拉定先锋先锋 头孢乙氰头孢乙氰先锋先锋，头孢匹林，头孢匹林先锋先锋n特点：特点：抗菌谱：对抗菌谱：对G G+菌作用比第菌作用比第2 2、3 3代强，包括对产青霉素代强，包括对产青霉素酶的金葡菌，但弱于酶的金葡菌，但弱于PGPG；对部分对部分G G-菌

13、有效。菌有效。对对-内酰胺酶稳定性较差，弱于第内酰胺酶稳定性较差，弱于第2 2、3 3代。代。对肾脏有一定毒性。对肾脏有一定毒性。n用途：用途：敏感菌致呼吸道、尿路、皮肤、软组织感染。敏感菌致呼吸道、尿路、皮肤、软组织感染。第二代头孢菌素第二代头孢菌素n药物：药物：头孢孟多，头孢呋新，头孢西丁头孢孟多，头孢呋新，头孢西丁n特点：特点：抗菌谱：对抗菌谱：对G G+菌作用菌作用 第第1 1代头孢菌素。代头孢菌素。肾毒性肾毒性 第第1 1代头孢菌素。代头孢菌素。n用途：用途：敏感菌致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染等。敏感菌致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染等。第三代头孢菌素第三代头孢菌素n药物：药

14、物：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮 n特点：特点：抗菌谱：对抗菌谱：对G G+菌作用菌作用 第第1 1代头孢。代头孢。对肾脏基本无毒性。对肾脏基本无毒性。n用途：用途：危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、严重尿危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、严重尿路感染及严重铜绿假单胞菌感染。路感染及严重铜绿假单胞菌感染。第四代头孢菌素第四代头孢菌素n药物：药物：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定n特点：特点：对对G+G+、G-G-菌均有高效。菌均有高效。对对-内酰胺高度稳定。内酰胺高度稳定。几乎无肾毒性。几乎无肾毒性。n用途：用

15、途：治疗对第三代头孢菌素耐药的细治疗对第三代头孢菌素耐药的细 菌感染。菌感染。不良反应不良反应n常见者为过敏反应，偶见过敏性休克，与青霉素类有常见者为过敏反应，偶见过敏性休克，与青霉素类有交叉过敏应；交叉过敏应；n口服有胃肠道反应，口服有胃肠道反应，静脉给药可发生静脉炎；静脉给药可发生静脉炎；n肾毒性；肾毒性；n第三、四代头孢菌素偶见二重感染；第三、四代头孢菌素偶见二重感染；n头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血酶原血症或头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血酶原血症或血小板减少。血小板减少。三、其他三、其他-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素n头霉素和氧头孢烯类：头孢西丁、拉氧头孢头霉素和氧头孢烯类

16、：头孢西丁、拉氧头孢n单环菌素类（单环单环菌素类（单环-内酰胺）：氨曲南内酰胺）：氨曲南n碳青霉烯类：硫霉素及其衍生物亚胺培南、美碳青霉烯类：硫霉素及其衍生物亚胺培南、美罗培南罗培南四、四、-内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药n抑酶谱广，但抗菌活性低。抑酶谱广，但抗菌活性低。n自杀性酶抑制剂自杀性酶抑制剂该类药本身没有或仅有较弱的抗菌该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性，活性，与与-内酰胺酶呈不可逆性结合，抑制其活性，内酰胺酶呈不可逆性结合，抑制其活性，从而保护从而保护-内酰胺类抗生素的活性。内酰胺类抗生素的活性。n克拉维酸（棒酸），舒巴坦，他唑巴坦克拉维酸（棒酸），舒巴坦，他唑巴坦n复方制剂：复方制

17、剂：奥格门丁奥格门丁（阿莫西林（阿莫西林+克拉维酸，氨菌灵，克拉维酸，氨菌灵，igig）、）、舒他西林舒他西林（安苄西林（安苄西林+舒巴坦，优立新，注射）、舒巴坦，优立新，注射）、他唑西林他唑西林（他唑西林（他唑西林+他唑巴坦）他唑巴坦）氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素Aminoglycosides35化学结构化学结构分类分类n天然来源天然来源：一、氨基糖苷类的共同特点一、氨基糖苷类的共同特点1.体内过程：体内过程：极性和解离度较大，脂溶性小，口服难吸收，多采用肌内注射或极性和解离度较大，脂溶性小，口服难吸收，多采用肌内注射或静脉滴注。静脉滴注。分泌液及组织液浓度低，在肾皮层和内耳内、外淋巴液

18、有高浓度分泌液及组织液浓度低，在肾皮层和内耳内、外淋巴液有高浓度积聚，主要分布在细胞外液，不能透过血脑屏障。积聚，主要分布在细胞外液，不能透过血脑屏障。体内不代谢。所有药物主要经肾小球滤过。尿液中浓度极高体内不代谢。所有药物主要经肾小球滤过。尿液中浓度极高一、氨基糖苷类的共同特点一、氨基糖苷类的共同特点2.抗菌作用：抗菌作用：静止期速效杀菌剂静止期速效杀菌剂对多种对多种需氧的需氧的G杆菌杆菌有很强抗菌作用。对有很强抗菌作用。对G球菌如淋球菌、球菌如淋球菌、脑膜炎球菌的作用较差。脑膜炎球菌的作用较差。对多数对多数G菌作用较差，与青霉素或万古霉素合用对链球菌、菌作用较差，与青霉素或万古霉素合用对链

19、球菌、肠球菌敏感株有效。肠球菌敏感株有效。对各种厌氧菌无效对各种厌氧菌无效。链霉素、卡那霉素对结核分枝杆菌敏感。链霉素、卡那霉素对结核分枝杆菌敏感。一、氨基糖苷类的共同特点一、氨基糖苷类的共同特点抗菌作用特点抗菌作用特点杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关仅对需氧菌有效，对厌氧菌无效仅对需氧菌有效，对厌氧菌无效PAE长，且持续时间与浓度呈正相关长，且持续时间与浓度呈正相关具有首次接触效应：细菌首次接触氨基糖苷类时，能被迅速杀具有首次接触效应：细菌首次接触氨基糖苷类时，能被迅速杀死，未被杀死的细菌再次或多次接触同种抗生素时，其杀菌作死，未被杀死的细菌再次或多次

20、接触同种抗生素时，其杀菌作用明显降低用明显降低在碱性环境中抗菌活性增强在碱性环境中抗菌活性增强一、氨基糖苷类的共同特点：抗菌机制一、氨基糖苷类的共同特点：抗菌机制l抑制细菌蛋白质合成：抑制细菌蛋白质合成：起始阶段，起始阶段，与细菌核糖体与细菌核糖体30s亚基结合，使其不能形成亚基结合，使其不能形成30s始动复始动复合物，并抑制合物，并抑制70s始动复合物的形成；始动复合物的形成；肽链延伸阶段：肽链延伸阶段：能选择地与能选择地与30s亚基上的靶蛋白结合，造成亚基上的靶蛋白结合，造成A位歪位歪曲，从而使曲，从而使mRNA上的密码被错译，导致异常的、无功能的蛋上的密码被错译，导致异常的、无功能的蛋白

21、质合成；白质合成；终止阶段：终止阶段：翻译过早终止翻译过早终止l细菌通透性增加：细菌通透性增加：异常蛋白质插入细胞膜，胞膜发生断裂，细异常蛋白质插入细胞膜，胞膜发生断裂，细胞膜泄露加重，细菌死亡。胞膜泄露加重，细菌死亡。一、氨基糖苷类的共同特点一、氨基糖苷类的共同特点3.耐药性：耐药性：不完全交叉耐药性不完全交叉耐药性钝化酶产生：乙酰化酶、腺苷酰化酶和磷酸化酶钝化酶产生：乙酰化酶、腺苷酰化酶和磷酸化酶细菌细胞壁渗透性改变或细胞转运异常，使药物不能细菌细胞壁渗透性改变或细胞转运异常，使药物不能进入细胞内而产生耐药进入细胞内而产生耐药抗生素靶位的修饰：细菌核糖体结构改变抗生素靶位的修饰：细菌核糖体

22、结构改变一、氨基糖苷类的共同特点一、氨基糖苷类的共同特点4.临床应用临床应用 敏感敏感G-杆菌所致的全身感染：杆菌所致的全身感染：呼吸道感染、泌尿道感染、皮呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、胃肠道感染、烧伤或创伤感染及骨关节感染肤软组织感染、胃肠道感染、烧伤或创伤感染及骨关节感染等。等。严重感染：严重感染：败血症、肺炎、脑膜炎等败血症、肺炎、脑膜炎等G-杆菌引起的严重感染，杆菌引起的严重感染，需需联合应用联合应用其他对其他对G-杆菌具有强大抗菌活性的抗菌药。杆菌具有强大抗菌活性的抗菌药。抗结核抗结核治疗：链霉素，卡那霉素治疗：链霉素，卡那霉素口服口服用于用于消化道感染消化道感染、肠道术前

23、准备等；、肠道术前准备等；局部感染局部感染：用外用制剂（软膏、眼膏或冲洗液）。：用外用制剂（软膏、眼膏或冲洗液）。一、氨基糖苷类的共同特点：不良反应一、氨基糖苷类的共同特点：不良反应1耳毒性耳毒性 前庭功能损害：前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤 新霉素（少用）卡那霉素链霉素西索米星庆大霉素新霉素（少用）卡那霉素链霉素西索米星庆大霉素妥布霉素奈替米星妥布霉素奈替米星 耳蜗听神经损害：耳蜗听神经损害：耳鸣，听力减退，永久性耳聋耳鸣，听力减退，永久性耳聋 新霉素卡那霉素阿米卡星西索米星庆大霉素妥布新霉素卡那霉素阿米卡星西索米星庆大霉素妥布霉素链霉素霉素链霉素 机制：

24、机制：在内耳蓄积，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞能量产生及在内耳蓄积，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞能量产生及利用，引起细胞膜利用，引起细胞膜Na+-K+ATP酶功能障碍酶功能障碍。一、氨基糖苷类的共同特点：不良反应一、氨基糖苷类的共同特点：不良反应2肾毒性：肾毒性：新霉素新霉素卡那霉素卡那霉素庆大霉素庆大霉素妥布霉素妥布霉素阿米卡星阿米卡星奈替奈替米星米星 链霉素链霉素表现：表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症和肾功能减退蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症和肾功能减退机制：机制：药物经肾脏排泄，并在肾皮质内蓄积，损害近曲小管上皮细胞药物经肾脏排泄，并在肾皮质内蓄积，损害近曲小管上皮细胞 防治：防治：避免

25、合用增加肾毒性药物（头孢菌素类、万古霉素、多黏菌素、避免合用增加肾毒性药物（头孢菌素类、万古霉素、多黏菌素、两性霉素两性霉素B等）等）一、氨基糖苷类的共同特点：不良反应一、氨基糖苷类的共同特点：不良反应3神经肌肉阻断作用：神经肌肉阻断作用：新霉素新霉素链霉素链霉素阿米卡星或卡那霉素阿米卡星或卡那霉素庆庆大霉素大霉素妥布霉素妥布霉素表现：表现：心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭，与剂量及给心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭，与剂量及给药途径有关药途径有关机制：机制：与突触前膜与突触前膜Ca2+结合部位结合，抑制乙酰胆碱的释放，造结合部位结合，抑制乙酰胆碱的释放，造成神经肌肉接头处传递阻断

26、，引起呼吸肌麻痹。成神经肌肉接头处传递阻断，引起呼吸肌麻痹。防治：防治：葡萄糖酸钙、新斯的明对抗葡萄糖酸钙、新斯的明对抗一、氨基糖苷类的共同特点：不良反应一、氨基糖苷类的共同特点：不良反应n鼠疫与兔热病鼠疫与兔热病：首选：首选SMn结核病：结核病：SM+异烟肼异烟肼n细菌性心内膜炎：细菌性心内膜炎：P-G+SM（现多被庆大代替）（现多被庆大代替）n尿路感染：与碱性药合用可增效尿路感染：与碱性药合用可增效抗菌作用与庆大霉素相似，抗菌作用与庆大霉素相似，对铜绿假单胞菌的作用是庆大霉素的对铜绿假单胞菌的作用是庆大霉素的25倍，倍，而且对耐庆大霉素菌而且对耐庆大霉素菌株仍然有效株仍然有效治疗铜绿假单胞

27、菌所致的各种感染。通常应与抗铜绿假单胞菌的治疗铜绿假单胞菌所致的各种感染。通常应与抗铜绿假单胞菌的青霉素类或头孢菌素类药物合用。青霉素类或头孢菌素类药物合用。对其他革兰阴性杆菌的抗菌活性不如庆大霉素，对其他革兰阴性杆菌的抗菌活性不如庆大霉素，一般不作为首选一般不作为首选药物。药物。不良反应均较庆大霉素轻。不良反应均较庆大霉素轻。抗菌谱最广抗菌谱最广,对各种需氧对各种需氧G-G-杆菌、结核杆菌、铜绿假杆菌、结核杆菌、铜绿假单胞菌有效单胞菌有效n特点：特点：q对钝化酶稳定。对耐药菌仍有抗菌作用对钝化酶稳定。对耐药菌仍有抗菌作用,有较长的抗生素后有较长的抗生素后效应。效应。q主要用于对常用氨基糖苷类

28、耐药的菌株所致感染。主要用于对常用氨基糖苷类耐药的菌株所致感染。q绿脓杆菌、变形杆菌所致的败血症等。绿脓杆菌、变形杆菌所致的败血症等。氨基糖苷类和氨基糖苷类和-内酰胺类抗生素合用的意内酰胺类抗生素合用的意义和药理依据以及合用注意事项义和药理依据以及合用注意事项 n意义：意义：氨基糖苷类和氨基糖苷类和-内酰胺类抗生素合用有协同作用。内酰胺类抗生素合用有协同作用。n药理依据：药理依据：氨基糖苷类抗生素主要对氨基糖苷类抗生素主要对G G菌作用强，而菌作用强，而-内酰胺类内酰胺类抗生素对抗生素对G G菌作用强，两类药物合用，可使抗菌谱扩大，抗菌作菌作用强，两类药物合用，可使抗菌谱扩大，抗菌作用增强。氨

29、基糖苷类抗生素通过抑制细菌蛋白质合成，可对静止期用增强。氨基糖苷类抗生素通过抑制细菌蛋白质合成，可对静止期细菌产生强抑菌甚至杀菌作用，而细菌产生强抑菌甚至杀菌作用，而-内酰胺类抗生素通过抑制细菌内酰胺类抗生素通过抑制细菌细胞壁合成达到杀菌作用，故对繁殖期细菌效果好。两类药物合用细胞壁合成达到杀菌作用，故对繁殖期细菌效果好。两类药物合用对各期细菌均有强大杀菌作用，明显提高疗效。对各期细菌均有强大杀菌作用，明显提高疗效。n注意事项：注意事项：两药混在一起，两药混在一起，-内酰胺类抗生素能使庆大霉素抗菌活内酰胺类抗生素能使庆大霉素抗菌活性降低，故应避免在同一输液瓶内同时滴注。性降低，故应避免在同一输

30、液瓶内同时滴注。大环内酯类大环内酯类天津医科大学药理教研室天津医科大学药理教研室 李欣李欣大环内酯类（大环内酯类（macrolidesmacrolides）n共同结构：共同结构：具具14141616碳大内酯环结构。碳大内酯环结构。主要药物主要药物n1414元大环内酯类：元大环内酯类：-红霉素（红霉素（erythromycinerythromycin）n1515元大环内酯类：元大环内酯类：-阿齐霉素阿齐霉素(azithromycin)azithromycin)n1616元大环内酯类：元大环内酯类：-麦迪霉素麦迪霉素（medecamycinmedecamycin）n第一代第一代大环内酯类：红霉素，

31、乙酰螺旋霉素，大环内酯类：红霉素，乙酰螺旋霉素，麦迪霉素，吉他霉素麦迪霉素，吉他霉素n第二代第二代大环内酯类：罗红霉素，阿奇霉素，克大环内酯类：罗红霉素，阿奇霉素，克拉霉素，罗他霉素拉霉素，罗他霉素n第三代第三代大环内酯类：泰里霉素，大环内酯类：泰里霉素，HMR3004HMR3004抗菌谱抗菌谱n与青霉素相似而略广与青霉素相似而略广 G+G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等 相似相似 G+G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌 螺旋体、放线菌螺旋体、放线菌 某些某些G-G-杆

32、菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌、嗜血杆菌等杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌、嗜血杆菌等 略广略广 军团菌首选军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体支原体、衣原体、立克次体 厌氧菌厌氧菌抗菌机制抗菌机制与细菌核糖体的与细菌核糖体的50s亚基亚基结合结合，抑制新合成的氨基，抑制新合成的氨基酰酰tRNA分子从分子从A位移至位移至P位，从而阻碍了细菌蛋白位，从而阻碍了细菌蛋白质合成而起到抑菌的作用。质合成而起到抑菌的作用。耐药性耐药性大环内酯类间存在部分或完全交叉耐药性。大环内酯类间存在部分或完全交叉耐药性。机制：机制：产生灭活酶：酯酶、磷酸化酶、甲基化酶等；产生灭活酶：酯酶、磷酸化酶、甲基化酶等；甲基酶形成物改变

33、了核糖体靶位；甲基酶形成物改变了核糖体靶位；摄入减少；摄入减少；外排增多外排增多药代动力学药代动力学n吸收：吸收：红霉素不耐酸，一般用肠衣片或酯化物；新大红霉素不耐酸，一般用肠衣片或酯化物；新大环内脂不易被破坏，环内脂不易被破坏，F提高提高n分布：分布：广泛分布到各种体液和组织，但不能通过血脑广泛分布到各种体液和组织，但不能通过血脑屏障。屏障。n代谢和排泄：代谢和排泄：大部分在肝内代谢灭活，主要经胆汁排大部分在肝内代谢灭活，主要经胆汁排泄，故药物在胆汁中的浓度较高，仅少量由尿排出。泄，故药物在胆汁中的浓度较高，仅少量由尿排出。临床应用临床应用n主要用于治疗对青霉素耐药或过敏者主要用于治疗对青霉

34、素耐药或过敏者G+G+球菌的球菌的感染感染n治疗军团菌肺炎、支原体肺炎、白喉带菌者、治疗军团菌肺炎、支原体肺炎、白喉带菌者、百日咳、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎的百日咳、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎的首选药首选药。红霉素（红霉素（erythromycinerythromycin）n临床应用临床应用主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏患者。素过敏患者。可用于白喉带菌者、衣原体所致婴儿肺炎及可用于白喉带菌者、衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎。结肠炎。弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、和军团病的和军团病的首选药首选

35、药。不良反应不良反应n直接刺激反应直接刺激反应：口服：口服胃肠道反应胃肠道反应(主要）；主要）；静滴静滴血栓性静脉炎。血栓性静脉炎。n肝损害肝损害：红霉素酯化物表现：转氨酶升高、肝：红霉素酯化物表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等。处理：停药可恢复肿大及胆汁郁积性黄疸等。处理：停药可恢复正常正常 。n伪膜性肠炎伪膜性肠炎：口服红霉素偶可致肠道菌株失调：口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎。引起伪膜性肠炎。第二代大环内酯类第二代大环内酯类n特点：（与第一代大环内酯类比）特点：（与第一代大环内酯类比）q对胃酸稳定，生物利用度提高；对胃酸稳定，生物利用度提高；q血药浓度及组织浓度高；血药

36、浓度及组织浓度高；q半衰期延长；半衰期延长；q抗菌谱更广，抗菌活性增强；抗菌谱更广，抗菌活性增强；q有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；q主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；q不良反应较少不良反应较少第二节第二节 林可霉素类林可霉素类 lincomycins林可霉素（林可霉素（lincomycinlincomycin，洁霉素，洁霉素）克林霉素（克林霉素（clindamycinclindamycin，氯洁霉素，氯洁霉素）两药抗菌谱和抗菌机制相同，克林两药抗菌谱和抗菌机制相同，克林霉素优于林可霉素，临床常用。霉素优于林可霉素，

37、临床常用。林可霉素类林可霉素类厌氧菌（脆弱类杆菌、产气荚膜杆菌、放线菌等）所引起的腹厌氧菌（脆弱类杆菌、产气荚膜杆菌、放线菌等）所引起的腹腔、盆腔感染腔、盆腔感染。敏感的敏感的G菌引起的呼吸道、关节、软组织、骨组织和胆道等感菌引起的呼吸道、关节、软组织、骨组织和胆道等感染及败血症、心内膜炎等。染及败血症、心内膜炎等。金黄色葡萄球菌引起的急慢性骨髓炎及关节感染（首选药）金黄色葡萄球菌引起的急慢性骨髓炎及关节感染（首选药）不良反应不良反应 轻微的恶心、呕吐、腹泄等胃肠道反应，口服给药比轻微的恶心、呕吐、腹泄等胃肠道反应，口服给药比注射给药多见。注射给药多见。严重胃肠道反应：伪膜性肠炎严重胃肠道反应

38、：伪膜性肠炎（大量繁殖的艰难梭菌（大量繁殖的艰难梭菌产生的坏死性毒素引起），产生的坏死性毒素引起），口服甲硝唑或万古霉素口服甲硝唑或万古霉素通通常可有效地控制此严重反应。常可有效地控制此严重反应。三、多肽类抗生素三、多肽类抗生素万古霉素（万古霉素（vancomycinvancomycin）去甲万古霉素（去甲万古霉素（norvancomycinnorvancomycin）特点：特点：1.1.抗菌谱：对抗菌谱：对G G+菌菌作用强大（耐青霉素的金葡菌作用强大（耐青霉素的金葡菌MRSAMRSA和耐多种药和耐多种药物的球菌）。物的球菌）。G G-菌无效。菌无效。2.2.体内过程：口服不吸收，肌注刺激性

39、强，体内过程：口服不吸收，肌注刺激性强，宜宜 静脉给药静脉给药3.3.抗菌机理：抗菌机理：抑制细胞壁粘肽前体的合成抑制细胞壁粘肽前体的合成-繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂万古霉素（万古霉素（vancomycinvancomycin）去甲万古霉素（去甲万古霉素（norvancomycinnorvancomycin）4.4.临床应用临床应用：q耐甲氧西林的葡萄球菌所致严重感染（肺炎、脓胸、心内耐甲氧西林的葡萄球菌所致严重感染（肺炎、脓胸、心内膜炎、骨髓炎和软组织脓肿）膜炎、骨髓炎和软组织脓肿）q耐青霉素肺炎球菌感染耐青霉素肺炎球菌感染q假膜性肠炎假膜性肠炎5.5.毒性大毒性大：耳毒性耳毒性：耳鸣、听力减退、耳聋等：耳鸣、听力减退、耳聋等.肾毒性肾毒性：蛋白尿、管型尿等：蛋白尿、管型尿等 变态反应变态反应：抗组胺药：抗组胺药 +皮质激素皮质激素 血栓性静脉炎血栓性静脉炎 注意：禁与有耳毒性的药物如：氨基苷类、高效注意：禁与有耳毒性的药物如：氨基苷类、高效 利尿药合用利尿药合用