血小板反应多样性与临床结局的相关性课件.pptx

1、血小板反应多样性和临床结局血小板反应多样性和临床结局的的 相相关性关性 血小板反应多样性的定义、术语 依据血小板功能检测个性化选择抗栓方案，可行吗？CYP2C19遗传多态性会影响临床结局吗？目录抗血小板药物反应的多样性Angiolillo DJ,Fernandez-Ortiz A,Bernardo E,et al.J Am Coll Cardiol.2007;49(14):1505-16.Angiolillo DJ.Am J Cardiol.2009;103(3 Suppl):27A-34A.血小板反应多样性血小板反应多样性 (Variability Of ResponseVariabilit

2、y Of Response,VOR),VOR)：通常指：通常指的是同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应的是同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应 低反应者(血小板聚集抑制率下降)可能会发生较高的血栓性事件 高反应者(血小板聚集抑制率升高)可能引发高出血风险 目前尚缺乏统一的评价VOR的定义血小板反应多样性领域的术语Zimmermann N,Hohlfeld T.Thromb Haemost.2008;100(3):379-90.De Miguel A,Ibanez B,Badimn JJ.Thromb Haemost.2008;100(2):196-203.血小板反应多样性：一种多因

3、素造成的药物药理反应多样性的常见现象。抵抗/无反应：服用常规剂量的抗血小板药物后，其作用靶点的生物学活性没有收到显著抑制（血小板活化和聚集功能未得到充分抑制）“抵抗”是一个实验室检测概念。治疗无效：正在服用抗血小板药物的患者发生缺血性事件，“治疗无效”是一个临床概念。治疗无效 抵抗：血栓形成涉及多重反应路径，因此，建议避免应用“抵抗”抗血小板药物反应不良/低反应：血小板反应多样性的准确说法。血小板反应多样性的定义、术语 依据血小板功能检测个性化选择抗栓方案，可行吗？CYP2C19遗传多态性会影响临床结局吗？目录方法方法优点优点缺点缺点主要观察指标主要观察指标观察指标的临观察指标的临床意义床意义

4、透光率集合度测定（光学比浊/LTA）最常用重复性差，需血量大，需制备血小板富集血浆，耗时多血小板聚集抑制率(IPA)，最大血小板聚集率（MPA）IPA值越大提示抑制作用越强；MPA值越大提示抑制越差VerifyNow操作简便，需血量少，全血样本，无需样本预处理，可床边操作，FDA认证无校正仪器P2Y12反应单位（PRU），抑制百分比（INH）PRU值越大提示抑制越差，INH值越大提示抑制越强VASP临床与实验室符合率高，全血检测，P2Y12受体特异需流式细胞仪，仪器和试剂都比较昂贵，操作复杂，不能作为快速检查项目血小板反应指数（PRI）PRI值越大提示抑制越差几种常见的血小板功能检测方法Col

5、let JP,Cuisset T,Rang G,et al.N Engl J Med.2012;367(22):2100-9.ARCTIC=Assessment by a Double Randomization of a Conventional Antiplatelet Strategy versus a Monitoring-guided Strategy for Drug-Eluting Stent Implantation and of Treatment Interruption versus Continuation One Year after StentingClinical

6、Trials.gov:NCT00827411ARCTIC研究-床旁监测调整冠脉支架术后抗血小板治疗研究背景及假设背景：抗血小板药物存在不同程度的反应多样性问题 既往研究显示，血小板活性与临床结局存在一定相关性研究假设 于支架植入前后行床旁血小板功能检测，以指导个体化抗血小板治疗，能帮助改善长期临床结局研究方法随机、开放标签临床研究随机、开放标签临床研究2009.1-2011.1自法国自法国38个中心纳入个中心纳入拟行支架植入术的患者拟行支架植入术的患者2440例例*推荐支架植入前至少6h给予P2Y12抑制剂(氯吡格雷或普拉格雷)负荷剂量VerifyNow检测检测*排除标准：STEMI行直接PC

7、I，拟使用GPb/a抑制剂，长期抗凝治疗或存在出血倾向者血小板活性的定义及治疗调整策略高血小板活性：ASA治疗后ARU550 P2Y12抑制剂治疗后PRU235，INH15%低血小板活性：INH90%调控治疗组用药策略：术前术前高高血小板血小板活性活性ASA静脉应用ASA氯吡格雷给予GPb/a抑制剂术前加用600mg LD氯吡格雷，并150mg MD；或术前60mg LD普拉格雷，并10mg MD术后术后14-30天天高高血小板活性血小板活性氯吡格雷换成10mg MD普拉格雷；或150mg MD 氯吡格雷术后术后14-30天天低低血小板活性血小板活性150mg MD氯吡格雷或10mg MD普拉

8、格雷换成75mg MD氯吡格雷ARU=阿司匹林反应单位，PRU=P2Y12反应单位，INH=抑制百分比，LD=负荷剂量，MD=维持剂量基线特征及基线抗血小板治疗两组无显著差异两组基线特征无显著差异。随机分组前抗血小板治疗情况：常规治疗组常规治疗组(n=1227)调控治疗组调控治疗组(n=1213)P值值氯吡格雷-(%)任何治疗LDMD89.569.452.688.569.249.50.420.950.14普拉格雷-(%)LDMD0.70.90.61.60.630.13ASALDMD30.667.629.866.90.700.74调控治疗组的低反应比例显著降低氯吡格雷治疗高血小板活性ASA治疗高

9、血小板活性基线术后14-30天1年随访，两组主要复合终点无显著差异1年全因死亡、年全因死亡、MI、卒中或、卒中或TIA、ST或紧急血运重建：或紧急血运重建：事件风险随访时间(天)常规治疗组常规治疗组调控治疗组调控治疗组HR=1.13(0.98-1.29),P=0.1034.6%31.1%其他1年缺血终点均无显著差异 HR(95%CI)P值值主要二级终点(ST或紧急血运重建)1.06(0.74-1.52)0.77死亡或MI1.11(0.96-1.29)0.15死亡1.41(0.79-2.50)0.24MI1.08(0.93-1.25)0.32ST1.34(0.56-3.18)0.51卒中或TIA

10、1.15(0.42-3.18)0.78紧急血运重建1.06(0.73-1.55)0.76各亚组分析与主要终点结果一致主要复合终点主要复合终点主要二级终点主要二级终点两组大或小出血风险无显著差异采用STEEPLE出血定义，患者总体出血率18岁 已行支架植入术 支架术后曾或正接受双抗治疗：阿司匹林75mg qd+氯吡格雷75mg qd （所有入选患者需已接受阿司匹林75mg qd治疗至少7天）符合以下任何一项：a)支架术后6个月内、双抗治疗条件下，明确的SThb)支架术后6个月内、双抗治疗条件下，非STh导致的MIc)支架术后至少6个月到入选前，无STh或MI（匹配对照）研究设计SCAAR登记研究

11、=Swedish Coronary Angiography and Angioplasty RegistryPD=药效学筛查出支架术后筛查出支架术后6个月个月出现出现STh或或MI并存活的患者并存活的患者(2005.5-2007.12)STh/MI发生时伴发生时伴双联抗血小板治疗双联抗血小板治疗所有患者接受阿司匹林治疗；所有患者接受阿司匹林治疗；如研究时未接受氯吡格雷，则给如研究时未接受氯吡格雷，则给予氯吡格雷予氯吡格雷600mg负荷剂量；负荷剂量；如正接受氯吡格雷，则不另给予如正接受氯吡格雷，则不另给予负荷剂量负荷剂量STh组组(预期预期100例例)MI组组来自来自SCAAR数据库，纳入瑞典

12、数据库，纳入瑞典29个介入中心行个介入中心行PCI患者患者匹配对照组匹配对照组(STh/MI)血液取样及药效学分析血液取样：研究时未接受氯吡格雷，给予氯吡格雷600mg负荷剂量(LD)者：基线及给予LD后16-26h，血液取样行PD分析研究时正接受氯吡格雷者：行一次PD血液取样药效学(PD)分析：VerifyNow P2Y12检测 方法：床旁分析，通过ADP诱导血小板聚集 指标：P2Y12反应单位(PRU)，抑制百分比(INH)，基线PRUVASP检测 方法：流式细胞分析 指标：血小板反应指数(PRI,%)研究结果共156例患者符合入选标准分组完成配对N=156SThn=48n=45对照对照n

13、=50n=45MIn=30n=27对照对照n=28n=27为定义P2Y12抑制临界值，研究预期纳入STh患者100例，但事实上因患者扩充速度过慢，研究仅止于纳入STh患者48例基线特征：nSTh和MI组，既往MI与充血性心力衰竭比例高于对照组；STh组相比对照组，植入支架和复杂病变更多n支架植入至STh、MI的中位时间依次为5天和64天检测STh者的氯吡格雷治疗血小板反应性，两种PD方法结果不一致STh组组(n=48)对照组对照组(n=50)P值VerifyNowPRUINH(%)246.875.92320.9200.082.737.523.10.0130%或既往PCI/CABG）研究入组情况

14、自自8个地区、个地区、52个国家，共纳入个国家，共纳入9326例患者例患者 75岁者岁者7243例，例，75岁者岁者2,083例例研究设计非血运重建治疗的非血运重建治疗的UA/NSTEMI患者患者事件发生事件发生10天内随机分组天内随机分组分层因素：年龄、国家、既往氯吡格雷治疗分层因素：年龄、国家、既往氯吡格雷治疗(主要分析的队列：年龄75岁)72小时内随机分组小时内随机分组(既往未接受过氯吡格雷占总数的4%)72小时小时10天内随机分组天内随机分组(72小时内在医院中开始氯吡格雷治疗或5天稳定使用氯吡格雷占总数的96%)氯吡格雷氯吡格雷*300mg LD+75mg MD氯吡格雷氯吡格雷*75

15、mg MD普拉格雷普拉格雷*30mg LD+5#或或10mg MD普拉格雷普拉格雷*5#或或10mg MD 疗程：疗程：6个月个月 30个月个月 主要疗效终点：主要疗效终点：CV死亡、非致死性死亡、非致死性MI或非致死性卒中或非致死性卒中(年龄年龄75岁队列岁队列)*强烈推荐所有患者接受低剂量阿司匹林(100mg)，及指南推荐其他二级预防药物#对于体重60kg或年龄75岁的患者，给予5mg MD普拉格雷Chin CT,Roe MT,Fox KA,et al.Am Heart J.2010;160(1):16-22.e1.1:11:1总体患者的主要疗效与安全性终点年龄75岁及75岁的所有队列，3

16、0个月随访累积事件率：氯吡格雷普拉格雷主要疗主要疗效终点效终点TIMI大出血大出血HR=0.96(0.86-1.07)P=0.45HR=1.23(0.84-1.81)P=0.29TRILOGY ACSTRILOGY ACS研究血小板研究血小板功能功能亚组显示：血小板功亚组显示：血小板功能检测结果与临床结局无相关性能检测结果与临床结局无相关性普拉格雷普拉格雷*10或或5mg/天天(n=1286)氯吡格雷氯吡格雷75mg/天天(n=1278)P值30天中位PRU值#年龄75 岁及体重60kg年龄75岁及体重60kg年龄75岁641391642002092220.0010.001 6024小时小时2

17、0100“抵抗率”=31%“抵抗”聚集率()-30(-30,-20(-20,-10(-10,0(0,10(10,20(20,30(30,40(40,50(50,60 60患者(%)5天天22110-10(-10,0(0,10(10,20(20,30(30,40(40,50(50,60 60“抵抗”“抵抗率”=31%聚集率()患者(%)30天天01428-30(-30,-20(-20,-10(-10,0(0,10(10,20(20,30(30,40(40,50(50,60 60“抵抗率”=15%“抵抗”聚集率()患者(%)血小板功能检测相关临床研究的局限性血小板功能检测相关临床研究的局限性治疗后

18、血小板反应多样性与临床结局可能存在一定的相关性，但目前的研治疗后血小板反应多样性与临床结局可能存在一定的相关性，但目前的研究仍有很大局限性：究仍有很大局限性：多数研究仅采用多数研究仅采用单一检测方法单一检测方法样本量偏小，样本量偏小，多限于多限于PCI患者患者临界值定义临界值定义各不同各不同抗血小板治疗个体化治疗之路抗血小板治疗个体化治疗之路靶点是否能够反靶点是否能够反应药物疗效应药物疗效方法是否科学方法是否科学最终临床循证医学验证最终临床循证医学验证 改变治疗方案是否能够带来益处改变治疗方案是否能够带来益处切点或阈值是多少切点或阈值是多少体外是否能够反应体体外是否能够反应体内血小板状况内血小

19、板状况是是是是是是是是进入进入临床临床粘附粘附(BT时间，时间，PFA-100等等)活化活化(VASP等等)释放（微颗粒、释放（微颗粒、P选择素等选择素等)聚集聚集收缩收缩(SONOCLOT等等)LTA、计数法、电阻法、计数法、电阻法、TEG、Verify NOWADP、花生四烯酸、胶原、花生四烯酸、胶原、5-HT、PAF、肾上腺素、肾上腺素20ug、40ug、60ug血小板检测对临床工作的指导意义有限 通过多种检测方式可了解血小板功能，可能有助于指导个体化抗血小板治疗，但目前在临床实践中应用这些检测可能尚不成熟。再发缺血事件再发缺血事件无再发缺血事件无再发缺血事件抗血小板治疗抗血小板治疗“充

20、分反应充分反应”抗血小板治疗抗血小板治疗“低反应低反应”临床治疗失败药物抵抗小结 血小板聚集抑制率与临床结局的相关性仍无明确的结论 目前血小板功能检测并无金标准，不同检测方法的结果可能互相矛盾 ARCTIC研究显示，相比常规抗血小板治疗，通过血小板功能检测调整治疗的策略并未改善患者临床结局 指南对血小板功能和基因型检测仅给予b类推荐，表明现有证据不足以充分支持临床常规通过检测指导用药 血小板反应多样性的定义、术语 依据血小板功能检测个性化选择抗栓方案，可行吗？CYP2C19遗传多态性会影响临床结局吗？目录 Angiolillo DJ et al.J Am Coll Cardiol.2007;4

21、9:1505-1516.血小板反应多样性的可能机制Bhatt DL.J Amer Coll Cardiol 2004 ADP受体受体(P2RY12)各种影响细胞色素各种影响细胞色素P450(CYP2C19)代谢代谢氯吡格氯吡格雷活雷活性代谢产物性代谢产物生生成可能减成可能减少少 血血小板聚集小板聚集率可能率可能 心心血管事件血管事件率可能率可能 ABCB1调控调控药物吸收分布药物吸收分布肝脏细胞色素肝脏细胞色素P450代谢酶代谢酶(CYP3A4,CYP2C19)CYP2C19基因多态性对基因多态性对氯吡格雷代谢影响药物药物PPICYP 2C19基因基因Taken from Simon et a

22、l.NEJM 2009;360:363-75VOR机制探讨：值得我们关注的因素是多方面的 Hochholzer W,et al.J Am Coll Cardiol 2010;55:242734全模型分析发现，仅全模型分析发现，仅5.2%的氯吡格雷反应多样性可由的氯吡格雷反应多样性可由CYP2C19基因基因多态性进行解释，其他如：共患病、多态性进行解释，其他如：共患病、BMI、吸烟等也可影响患者、吸烟等也可影响患者对氯吡格雷反应的多样性。对氯吡格雷反应的多样性。已知的遗传和非遗传因素已知的遗传和非遗传因素仅解释了VOR机制中的一小部分(11.511.5%)760例行择期支架植入患者，术前氯吡格雷

23、600mg负荷剂量。出院前后检测残余血小板反应性。CYP2C19不同代谢类型 CYP2C19*1等位基因与完整的功能代谢型相对应，而CYP2C19*2、*3、*4、*5、*6、*7和*8等位基因则为功能缺失，前2者常见。CYP2C19*17是功能获得性基因，很少见。CYP2C19在人体有四种不同的代谢类型：超快代谢型（Ultra Metabolizer)Ultra Metabolizer)：CYP2C19*1与*17的杂合子，或*17/*17纯合子 快速代谢型(Extensive Metabolizer(Extensive Metabolizer)：CYP2C19*1等位基因的纯合子（可能CY

24、P2C19*1/*1）中间代谢型(Intermediate Metabolizer)(Intermediate Metabolizer)：一个CYP2C19*1等位基因加一个突变基因（如2C19*2）构成的杂合子；慢代谢型(Poor Metabolizer(Poor Metabolizer)：携带两个突变等位基因的纯合子（CYP2C19*2/*2,*2/*3 or*3/*3）2C19 基因型分布频率基因型分布频率 Xie et al的荟萃分析结果的荟萃分析结果,报告了中国人群中报告了中国人群中CYP2C19基因型分布状况基因型分布状况 N=573,慢代谢型者比例为慢代谢型者比例为,其中纯合子其

25、中纯合子*2/*2比例为比例为9.0%Xie HG.Life Sci 2000;66:175181PKD11147：PK/PD in health subjects with CYP2C19 polymorphismsSimon et al.unpublished data,under review.在一项在一项40名健康受试者中进行的交叉试验中，共设名健康受试者中进行的交叉试验中，共设4个个CYP2C19代谢型受试代谢型受试者组（超快代谢，快代谢，中间代谢，慢代谢者组（超快代谢，快代谢，中间代谢，慢代谢），评），评价各组受试者的药代动价各组受试者的药代动力学特征和抗血小板功力学特征和抗血小板

26、功能能。CYP2C19遗传多态性会影响临床结局吗？到目前为止，到目前为止，CYP2C19遗传遗传多态多态性性和患者不同临床结局之间的关系仍不明确，和患者不同临床结局之间的关系仍不明确，有待进一步研究。有待进一步研究。尚缺乏前瞻性、随机、对照试验结果以评价CYP2C19基因型对接受氯吡格雷治疗的患者临床结局的影响 已有的一些回顾性分析结果和一些队列研究，显示的不同基因型和临床结局（如心血管事件发生率升高）之间的关系结果不一致，这些分析的受试者数量可能不足以检测出慢代谢型患者的临床终点差异。有影响:在TRITON-TIMI38和3项队列研究（Collet，Sibbing，Giusti）中，在合并中

27、间代谢和 慢代谢型患者的分析中，观察到心血管事件（死亡、心肌梗死和脑卒中）或支架血 栓形成的发生率高于快代谢型患者。在CHARISMA和一项队列研究（Simon）中，只在慢代谢型患者中观察到事件发生率 高于快代谢型患者。无影响:在CURE、CLARITY、ACTIVE-A和一项队列研究（Trenk）中，不同CYP2C19 代谢型患者中未观察到心血管事件发生率升高。临床需要进行CYP2C19基因型检测吗？2010年ACCF/AHA发布遗传变异性和氯吡格雷临床应用警示：个体的基因多态性对于临床结局的影响还是需要再进一步研究阐述的，且遗传变异性具有种族差异。现阶段对于血小板功能检测或基因型检测，是否

28、成为临床常规检测手段，还无足够的证据。也没有证据直接表明常规的基因型检测能够改善某些亚组人群的临床结局。2013如果有患者接受检测显示是CYP2C19慢代谢型，怎么处理？遵循现有循证证据支持的指南，仍为治疗的基石所在；目前关于影响氯吡格雷代谢的遗传变异性数据越来越多，但是对临床结局的影响不明确，目前指南尚无相关针对CYP2C19遗传变异性特定患者的用药推荐。2010年ACCF/AHA发布遗传变异性和氯吡格雷临床应用警示：-对于依从性良好、正规服用氯吡格雷抗血小板治疗由于遗传变异性等因素导致疗效不充分时，可考虑下述几个治疗措施：增加氯吡格雷剂量(600mg LD/150mg MD)其他治疗手段(

29、例如普拉格雷，但高出血风险需谨慎)-还需要设计量好的大型临床研究证据，来充分验证上述替代治疗方案的获益/风险比。临床进一步关注方向 减少可控因素的影响规范化抗血小板治疗 剂量调整 提高依从性 全程贯彻缺血与出血的平衡“无反应无反应”=28%(300mg)“无反应无反应”=8%(600mg)24小时时血小板聚集率(5mM ADP诱导的血小板聚集)Gurbel PA,Bliden KP,Hayes KM,et al.J Am Coll Cardiol 2005;45(9):1392-6.(N=190)3633302724211815129630-30-30,-20-20,-10-10,00,101

30、0,2020,3030,4040,5050,6060,7070,8080,9090,100氯吡格雷 300 mg氯吡格雷 600 mg患者(%)增加氯吡格雷剂量，有效减少低反应者比例(P0.001)氯吡格雷无反应=血小板聚集率基线聚集率 治疗后聚集率 10%小结 CYP2C19遗传多态性，血小板反应多样性和临床结局之间的不确定关系，有待进一步研究；遵循现有循证证据支持的指南，仍为治疗的基石所在。存在CYP2C19功能缺失等位基因=CYP2C19 慢代谢型（研究显示减少活性代谢产物浓度和抗血小板作用）CYP2C19中间代谢型（研究显示减少活性代谢产物浓度和抗血小板作用的结果不一致）血小板反应多样性（高/低反应）临床反应多样性（有效，无效）关系关系不明确不明确患者病变、临床合并症、对治疗的依从性和口服药之间的相互作用等等关系关系不明确不明确其他危险因素的控制情况等等总结 相比常规抗血小板治疗，支架植入前后通过血小板功能检测调整治疗的策略并未改善患者临床结局 通过多种检测方式可了解血小板功能，可能有助于指导个体化抗血小板治疗，但目前在临床实践中应用这些检测可能尚不成熟 目前遗传学检测的实际预测价值很有限，现有的试验证据也不足以充分推荐临床常规进行基因型检测 未来临床应该多关注减少可控因素的影响，规范化抗血小板治疗，调整剂量，提高依从性，全程贯彻缺血与出血的平衡。