降糖药的临床应用2008课件.ppt

1、胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝脏葡萄糖肝脏葡萄糖胰岛素分泌胰岛素分泌餐后血糖餐后血糖空腹血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000Over diabetes微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症 2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生糖尿病发生NGT 饮食、运动、饮食、运动、药物药物、教育、血糖自我监测教育、血糖自我监测1.1.磺脲类磺脲类2.2.双胍类双胍类3.3.-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂4.4.噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类5.5.非磺脲类胰岛素促泌剂（格列奈类）非磺脲类胰岛素促泌剂（格列奈类）磺脲类磺

2、脲类格列奈格列奈胰腺胰腺胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损葡萄葡萄糖糖 葡萄糖苷葡萄糖苷 酶抑制剂酶抑制剂 肠肠道道高血糖高血糖HGPHGP肝脏肝脏葡萄糖摄取葡萄糖摄取肌肌肉肉脂脂肪肪二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂二甲双胍二甲双胍药名药名半衰期半衰期（h)作用时间作用时间(h)每天剂量每天剂量(mg)特点特点D860D860（19591959）氯磺丙脲氯磺丙脲（19571957）优降糖优降糖（19691969）格列吡嗪格列吡嗪（19711971）7 735355-105-102-42-46-106-1024-7224-7216-2416-2412-1412-1450

3、0-3000500-3000100-500100-5002.5-152.5-152.5-302.5-30药效时间短，肝脏代谢，活药效时间短，肝脏代谢，活性低的产物在性低的产物在1-21-2天内从肾脏天内从肾脏排出排出药效时间长，可引起持续性低血药效时间长，可引起持续性低血糖，尤其在肝肾功能下降者和老糖，尤其在肝肾功能下降者和老年人。全部排出体外需年人。全部排出体外需 10 10 天以天以上上药效最强，药效最强，50%50%从肾脏排出，从肾脏排出，容易发生低血糖，全部排出容易发生低血糖，全部排出需需 5 5 天天药效仅次于优降糖，半衰期药效仅次于优降糖，半衰期短，较少发生低血糖，短，较少发生低血

4、糖，2424小小时内由肾脏排时内由肾脏排 97%97%药名药名半衰期半衰期（h)作用时间作用时间(h)每天剂量每天剂量(mg)特点特点格列齐特格列齐特（19791979）格列喹酮格列喹酮（19751975）格列美脲格列美脲2-62-61.5-21.5-21-91-910-1210-125-85-84480-32080-32030-18030-1800.5-80.5-8作用缓和，低血糖少，代谢产作用缓和，低血糖少，代谢产物在物在2 2天内排泄天内排泄98%98%。95%95%从肝胆胃肠道排出，故适从肝胆胃肠道排出，故适用于轻度肾功能不全者用于轻度肾功能不全者刺激胰岛素分泌，减轻胰岛素刺激胰岛素分

5、泌，减轻胰岛素低抗，大部分从肾脏排泄。剂低抗，大部分从肾脏排泄。剂量小，可每日一次服药。量小，可每日一次服药。单纯饮食、运动治疗不满意单纯饮食、运动治疗不满意者，且有一定胰岛功能者均可使用者，且有一定胰岛功能者均可使用肥胖者用肥胖者用SU类要特别注意加类要特别注意加强饮食控制强饮食控制1.严重肝肾功能不全严重肝肾功能不全2.合并严重感染、创伤及大手术期间合并严重感染、创伤及大手术期间3.DKA4.孕妇孕妇5.对对SU过敏过敏1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻2.肝功能损害肝功能损害3.皮肤反应：瘙痒、皮疹、斑丘疹皮肤反应：瘙痒、皮疹、斑丘疹4.低血糖反应（

6、优降糖、氯磺丙脲）低血糖反应（优降糖、氯磺丙脲）可以用到最大推荐剂量。可以用到最大推荐剂量。但仅在一个低的、相对狭窄的范围但仅在一个低的、相对狭窄的范围内、血浆内、血浆SU类浓度与类浓度与Insulin分泌之间有分泌之间有线性关系。不会因剂量增加，降糖作用进线性关系。不会因剂量增加，降糖作用进一步加强。一步加强。饭前饭前30分钟较好，尤期是短效者分钟较好，尤期是短效者服药次数服药次数1-3次次/日均可日均可小剂量时，可早餐前一次服，疗效小剂量时，可早餐前一次服，疗效可持久可持久原发性失效（原发性失效（Primary failure）约占约占15-20%继发性失效（继发性失效（Secondary

7、 failure)SU足量足量1-2个月，个月，FBS180mg/dL处理：处理：1.去除原因去除原因 2.与其它与其它OHA合用合用 3.与与Insulin联用联用1.1.磺脲类磺脲类2.2.双胍类双胍类3.3.-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂4.4.胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂5.5.非磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂二甲双胍：二甲双胍：抗高血糖药物抗高血糖药物主要作用：增加周围组织对葡萄糖的摄取主要作用：增加周围组织对葡萄糖的摄取和利用和利用 减少肠道对葡萄糖的吸收减少肠道对葡萄糖的吸收 增加胰岛素的敏感性增加胰岛素的敏感性小肠吸收小肠吸收吸收半量时间吸收半量时间0.9-2.6h血浆半衰期血

8、浆半衰期1.7-4.5h生物利用度生物利用度50-60%不与蛋白结合不与蛋白结合在尿中以原型排出，在尿中以原型排出，12h内清除内清除90%抗高血糖药物抗高血糖药物对正常人不降血糖，对正常人不降血糖，DM人血糖正常后不再下降人血糖正常后不再下降增加周围组织对增加周围组织对GS的摄取和利用的摄取和利用减少胃肠道减少胃肠道GS的吸收的吸收抑制肝、肾的糖异生抑制肝、肾的糖异生降血脂、降体重、降血压、降降血脂、降体重、降血压、降PAI（改善胰岛素抵抗）（改善胰岛素抵抗）双胍类药物作用机制双胍类药物作用机制胰胰 岛岛 素素 分分 泌泌 减减 少少减少肝糖输出减少肝糖输出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取

9、增加肌肉葡萄糖摄取肌肌 肉肉胰胰 腺腺肝脏肝脏American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3 Diabetes.3rdrd et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994 et.Alexandria,VA:American Diabetes Asso

10、ciation:1994单单 用用 ：空腹血糖：空腹血糖20%以上以上 餐后血糖降低更明显餐后血糖降低更明显与与SU联用：再降低联用：再降低20%1.肥胖肥胖T2DM2.与与SU联用联用3.与与Insulin联用（联用（T1DM，T2DM）1.严重肝、肾、心、肺疾病，消耗性疾病严重肝、肾、心、肺疾病，消耗性疾病营养不良，缺氧性疾病营养不良，缺氧性疾病2.DKA3.严重感染、手术、创伤等应激状态严重感染、手术、创伤等应激状态4.妊娠妊娠1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻，胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻，约约20%2.头痛、头晕。少见头痛、头晕。少见3.乳酸性酸中毒（常见于应用苯乙双胍者）

11、乳酸性酸中毒（常见于应用苯乙双胍者）1.1.磺脲类磺脲类2.2.双胍类双胍类3.3.-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂4.4.胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂5.5.非磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂淀粉淀粉 多糖多糖 单糖单糖（葡萄糖、果糖）（葡萄糖、果糖）血液血液主要作用：主要作用：抑制抑制 糖苷酶活性，延缓肠道对碳水化合糖苷酶活性，延缓肠道对碳水化合物的吸收。物的吸收。餐后血糖曲线比较平稳。餐后血糖曲线比较平稳。糖苷酶糖苷酶 淀粉酶淀粉酶 （小肠上段）（小肠上段）正常的糖吸收模式十二指肠时 间糖苷酶抑制剂对糖的消化和吸收的作用糖苷酶抑制剂对糖的消化和吸收的作用糖空肠回肠大肠十二指肠糖空肠回肠大肠血

12、 糖时 间血 糖后藤由夫(东北厚生年金医院 内科)给予适量在肠内细菌的作用下被分解-葡萄糖苷酶抑制剂高用量的情况-葡萄糖苷酶抑制剂糖的吸收导致吸收障碍葡萄糖苷酶抑制剂糖的吸收导致吸收障碍糖十二指肠空肠回肠大肠排气、腹部鼓胀、腹泻时 间血 糖后藤由夫(东北厚生年金医院 内科)以降低餐后血糖为主，约下降以降低餐后血糖为主，约下降20%空腹血糖下降空腹血糖下降10%左右左右HbA1c也能逐渐下降（也能逐渐下降（0.50.8%）血胰岛素不升高血胰岛素不升高1.阿卡波糖（卡博平，拜唐苹，阿卡波糖（卡博平，拜唐苹，Acarbose）50-100mg 3/日日2.伏格列波糖（倍欣伏格列波糖（倍欣，Vogli

13、bose)0.2-0.3mg 3/日日3.米格列醇（米格列醇（miglitol）50-100mg 3/日日餐前即刻或吃第一口饭时口服餐前即刻或吃第一口饭时口服1.腹胀、胀气、腹泻、排气过多腹胀、胀气、腹泻、排气过多2.一般不产生低血糖一般不产生低血糖3.与与SU、胰岛素联用产生低血糖时、胰岛素联用产生低血糖时 口服葡萄糖口服葡萄糖 或静注葡萄糖或静注葡萄糖1.1.磺脲类磺脲类2.2.双胍类双胍类3.3.-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂4.4.胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂5.5.非磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂正常 糖耐量低减(IGT)2型糖尿病胰岛素抵抗空腹血糖胰岛素分泌1.噻格列酮：噻格列酮：

14、1982年（日本），降血糖，减肥年（日本），降血糖，减肥2.曲格列酮：曲格列酮：1997年年FDA批准批准 2000年年3月月FDA停用停用(肝毒性作用肝毒性作用)3.罗格列酮（罗格列酮（文迪雅，文迪雅，Avandia），），1999年年FDA 批准，我国已上市批准，我国已上市,有国产品种有国产品种4.吡格列酮吡格列酮（卡司平，艾可拓，（卡司平，艾可拓，Actos）1999年年FDA 批准，我国已上市，有国产品种批准，我国已上市，有国产品种罗格列酮罗格列酮吡吡格列酮格列酮曲格列酮曲格列酮OCH3ONSNNOONSNOEtOCH3ONSOOHOH3CCH3CH3O1.减少脂肪分解，增加脂肪合成，

15、减少循减少脂肪分解，增加脂肪合成，减少循环游离脂肪酸环游离脂肪酸2.肝输出葡萄糖减少肝输出葡萄糖减少3.增加葡萄糖利用增加葡萄糖利用罗格列酮：罗格列酮：4-8mg/日，分日，分1-2次口服次口服吡格列酮：吡格列酮：15-45mg/日，日，1/日日1.贫血贫血2.水肿水肿3.诱发或加重心衰诱发或加重心衰4.起效较慢，起效较慢，2-3周后血糖开始下降周后血糖开始下降5.女性使用避孕药者，可能避孕失效女性使用避孕药者，可能避孕失效6.多囊卵巢者使用，可能受孕多囊卵巢者使用，可能受孕1.1.磺脲类磺脲类2.2.双胍类双胍类3.3.-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂4.4.胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂5.5.非磺脲

16、类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂Ward WK et al.Diabetes Care 1984;7:491502NormalType 2 diabetes120100806040200300306090 120Time(minutes)300306090 120Time(minutes)Plasma insulin(U/ml)12010080604020020 g glucose20 gglucosePlasma insulin(U/ml)（也有人称（也有人称餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂）有促进胰岛素分泌的作用，类似于磺脲有促进胰岛素分泌的作用，类似于磺脲类类 主要特点：主要特点：快速促进

17、胰岛素分泌快速促进胰岛素分泌 与磺脲类的区别是药物与胰岛细胞的结与磺脲类的区别是药物与胰岛细胞的结合位点有所不同。合位点有所不同。血液峰值：血液峰值：30分钟左右分钟左右半半 衰衰 期：期：30-60分钟分钟血浆胰岛素水平升高：餐后血浆胰岛素水平升高：餐后30-90分钟分钟餐后血糖下降开始时间：餐后血糖下降开始时间：45分钟分钟持续时间：约持续时间：约4小时小时吸收率：口服后吸收率：口服后90%，餐前，餐前 10min服用最佳服用最佳生物利用率：生物利用率：72%分布：分布：98%与血浆与血浆Alb结合结合 单剂口服药物含量全血单剂口服药物含量全血/血浆比血浆比0.7代谢：代谢：84%以上在体

18、内代谢，原型排出以上在体内代谢，原型排出16%排泄：排泄：t1/2=1.3hr，约，约85%从肾排出从肾排出特点特点避免避免24小时连续刺激胰岛素分泌小时连续刺激胰岛素分泌低血糖较少，为低血糖较少，为2.4%，安慰剂，安慰剂 0.4%一般不产生夜间低血糖一般不产生夜间低血糖体重增加不明显（体重增加不明显（1kg，安慰剂组，安慰剂组1.6kg）瑞格列奈（瑞格列奈（诺和龙，诺和龙，Novonorm,Repaglinide)0.5-2mg 3/日日那格列奈那格列奈（唐力，（唐力，Nateglinide,A-1466）30-180mg 3/日日餐前即刻口服，餐前即刻口服，不进餐不服药不进餐不服药 Hb

19、A1c(%)那格列奈（那格列奈（120mg 3/日日）1.0%二甲双胍（二甲双胍（500mg 3/日日）1.1%安慰剂安慰剂 0.3%那格列奈那格列奈+二甲双胍二甲双胍 1.9%Diabetes Care,2001.5462007糖尿病防治新指南糖尿病防治新指南/共识共识 2型型DM 预防共识预防共识（IDF）餐后高血糖处理指南餐后高血糖处理指南（IDF）中国中国2型糖尿病防治指南（中国型糖尿病防治指南（中国CDS）47控制目标控制目标(2005-2007)参数目标HbA16.5%(DCCT-aligned assay)BP130/80 mmHg总胆固醇总胆固醇4.5 mmol/L(174 m

20、g/dl)LDL-胆固醇胆固醇2.5 mmol/L(97 mg/dl)HDL-胆固醇胆固醇1.0 mmol/L(39 mg/dl)甘油三酯甘油三酯1.5 mmol/L(133 mg/dl)尿白蛋白尿白蛋白/肌酐肌酐2.5 mg/mmol(22 mg/g)男性男性3.5 mg mmol(31 mg/g)女性女性体育锻炼体育锻炼150 分钟分钟/周周 胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂 （磺脲类、非磺脲类）（磺脲类、非磺脲类）-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂双胍类双胍类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类49超重、肥胖患者超重、肥胖患者饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+二甲双胍二甲双胍1加用以下药物中的一种或多种

21、：加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类、格列噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、奈类、-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂加用胰岛素加用胰岛素50正常体重患者正常体重患者1饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重加用以下药物中的一种或多种：加用以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、格列奈类、-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂加用胰岛素加用胰岛素2型糖尿病的自然病程型糖尿病的自然病程Lebovitz H.Diabetes Review 1999-细胞功能细胞功能(%)餐后高血糖餐后高血糖IGT2型糖尿病型糖尿病2型糖尿病型糖尿病251007505012 10620261014诊断后时间诊断后时间(年年)525354