降糖药分类与临床运用课件.ppt

1、 降糖药分类与临床运用降糖药分类与临床运用第一部分第一部分降糖药的分类降糖药的分类1.磺脲类胰岛素促泌剂磺脲类胰岛素促泌剂2.非磺脲类胰岛素促泌剂非磺脲类胰岛素促泌剂3.双胍类双胍类4.a糖酐酶抑制剂糖酐酶抑制剂5.胰岛素类胰岛素类新的治疗观念o 降糖机制降糖机制互补互补o 降糖能力降糖能力增强增强o 单药用量单药用量减少减少o 副副 作作 用用减少减少o 失效速度失效速度减慢减慢第二部分第二部分各类降糖药与临床各类降糖药与临床 1.1.磺脲类胰岛素促泌剂磺脲类胰岛素促泌剂 （sulfonylureas,SUs)第一代：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲（第一代：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲（D860）已经很少用。

2、已经很少用。第二代：见下表。目前临床常用。第二代：见下表。目前临床常用。第二代磺脲类的主要特点及应用第二代磺脲类的主要特点及应用 1.名称名称 片剂量片剂量mg 剂量范围剂量范围 mg/d 服药次数服药次数d 格列本脲格列本脲 2.55 1.2520 12 格列吡嗪格列吡嗪 5 2.530 13 格列齐特格列齐特 80 40240 12 格列喹酮格列喹酮 30 30180 13 格列美脲格列美脲 1 18 1 第二代磺脲类的主要特点及应用第二代磺脲类的主要特点及应用 2.名称名称 达峰时间达峰时间h 作用时间作用时间h 半衰期半衰期h 肾排泄率肾排泄率%格列本脲格列本脲 1.5 1624 12

3、24 50格列吡嗪格列吡嗪 13 1224 24 89格列齐特格列齐特 34 1224 1012 80格列喹酮格列喹酮 12 1020 1.5 5格列美脲格列美脲 1.5 1020 2 60 磺脲类胰岛素促泌机制磺脲类胰岛素促泌机制 磺脲类的适应症磺脲类的适应症o 新诊断的新诊断的T2DM、非肥胖者非肥胖者，饮食和运动治，饮食和运动治疗不能达标者疗不能达标者o T2DM与其他降糖药合用与其他降糖药合用磺脲类的不良反应磺脲类的不良反应o 低血糖反应低血糖反应o 体重增加体重增加o 皮肤过敏反应，与磺胺有交叉过敏皮肤过敏反应，与磺胺有交叉过敏o 消化系统：腹胀纳差，转氨酶升高，黄疸消化系统：腹胀纳

4、差，转氨酶升高，黄疸o 心血管系统：尚有争议。可能与心血管系统：尚有争议。可能与SUs关闭关闭 心肌心肌/血管平滑肌细胞膜上血管平滑肌细胞膜上 KATP，妨碍缺血时的正常反应有关。，妨碍缺血时的正常反应有关。不同磺脲类药物对体重的影响不同磺脲类药物对体重的影响磺脲类的禁忌症磺脲类的禁忌症o T1DMo 儿童糖尿病儿童糖尿病o 妊妇、哺乳期妇女妊妇、哺乳期妇女o 全胰腺切除术后全胰腺切除术后o 对对SUS过敏或严重不良反应，与磺胺类有交叉过敏过敏或严重不良反应，与磺胺类有交叉过敏o 大手术围手术期大手术围手术期o 有严重并发症或晚期有严重并发症或晚期B细胞功能很差的细胞功能很差的 T2DM磺脲类

5、的临床应用磺脲类的临床应用 1.1.o 一线用药一线用药o 一般从小剂量开始一般从小剂量开始o 餐前餐前30分钟服用分钟服用o 格列美脲、格列吡嗪和格列齐特的缓释片每格列美脲、格列吡嗪和格列齐特的缓释片每天服一次天服一次o 格列本脲（优降糖）作用强，易致低血糖，格列本脲（优降糖）作用强，易致低血糖，老年人、肝、肾、心、脑功能不好者慎用，老年人、肝、肾、心、脑功能不好者慎用，但是价格便宜但是价格便宜磺脲类的临床应用磺脲类的临床应用 2.2.o 格列喹酮（糖适平）、格列吡嗪作用温和，格列喹酮（糖适平）、格列吡嗪作用温和，适用于老年人适用于老年人o 格列本脲（优降糖）、格列齐特（达美康）格列本脲（优

6、降糖）、格列齐特（达美康）半衰期长，老年人和肾衰竭者发生低血糖时，半衰期长，老年人和肾衰竭者发生低血糖时，可能维持的时间比较长，抢救观察时间长可能维持的时间比较长，抢救观察时间长o SUs之间一般不合用之间一般不合用o 不与格列奈类合用不与格列奈类合用磺脲类的临床应用磺脲类的临床应用 3.3.o 轻度肾功能减退可以用：轻度肾功能减退可以用：（肌酐清除率（肌酐清除率60ml/min）格列喹酮格列喹酮、格列吡嗪、格列齐特、格列吡嗪、格列齐特o 中度肾功能减退可以用：中度肾功能减退可以用：（肌酐清除率（肌酐清除率3060ml/min）格列喹酮（糖适平）格列喹酮（糖适平）o 重度肾功能减退可以用：重度

7、肾功能减退可以用：（肌酐清除率（肌酐清除率30ml/min）都不宜用都不宜用第二部分第二部分各类降糖药与临床各类降糖药与临床 2.2.格列奈类胰岛素促泌剂格列奈类胰岛素促泌剂 一、瑞格列奈：一、瑞格列奈：0.5 12mg/d 苯丙酸衍生物苯丙酸衍生物 二、那格列奈二、那格列奈：60 360mg/d D-苯丙酸衍生物苯丙酸衍生物格列奈类的作用特点格列奈类的作用特点o 降糖作用短、快：快速结合，快速作用，作降糖作用短、快：快速结合，快速作用，作 用消失也快用消失也快o 改善早相胰岛素分泌改善早相胰岛素分泌o 低血糖发生率低、轻、短暂，一般发生在餐低血糖发生率低、轻、短暂，一般发生在餐前前格列奈类胰

8、岛素促泌机制格列奈类胰岛素促泌机制格列奈类刺激格列奈类刺激B细胞分泌细胞分泌胰岛素胰岛素 Kda（格列奈类）格列奈类的适应症格列奈类的适应症o T 2 DM餐后血糖高为主的老年人餐后血糖高为主的老年人o 餐后血糖明显高，但是空腹血糖正常的餐后血糖明显高，但是空腹血糖正常的T 2 DMo 可与其他降糖药联用可与其他降糖药联用o SUs失效者失效者o 磺脲类过敏者磺脲类过敏者格列奈类的不良反应格列奈类的不良反应o 低血糖，但程度轻，时间短低血糖，但程度轻，时间短o 过敏反应过敏反应o 体重增加体重增加格列奈类的禁忌症格列奈类的禁忌症o T1DMo 儿童糖尿病儿童糖尿病o 妊妇、哺乳期妇女妊妇、哺乳

9、期妇女o 全胰腺切除术后全胰腺切除术后o 对格列奈类过敏或严重不良反应对格列奈类过敏或严重不良反应o 大手术围手术期大手术围手术期o 有严重并发症或晚期有严重并发症或晚期B细胞功能很差的细胞功能很差的 T2DM格列奈类的临床应用格列奈类的临床应用o 紧随进餐前或进餐时服紧随进餐前或进餐时服o 消化道影响小，一般很少消化道症状消化道影响小，一般很少消化道症状o 发生低血糖程度轻、时间短，所以观察治疗发生低血糖程度轻、时间短，所以观察治疗的时间也短的时间也短o 价格比较贵价格比较贵o 不与不与SUs合用合用第二部分第二部分各类降糖药与临床各类降糖药与临床 3.3.双胍类双胍类 二甲双胍：二甲双胍：

10、0.5 mg 0.25mg 剂剂 型型:胃溶片、肠溶片、缓释片胃溶片、肠溶片、缓释片双胍类的作用特点双胍类的作用特点o 单用极少发生低血糖，与胰岛素合用要注意单用极少发生低血糖，与胰岛素合用要注意o 对对T 2 DM有减肥作用有减肥作用o 改善脂谱改善脂谱o 增加纤溶系统活性增加纤溶系统活性o 降低血小板聚集性降低血小板聚集性o 抑制抑制A壁平滑肌细胞、成纤维细胞生长壁平滑肌细胞、成纤维细胞生长双胍类的作用机制双胍类的作用机制o 抑制肝葡萄糖输出抑制肝葡萄糖输出o 改善外周组织对胰岛素的敏感性改善外周组织对胰岛素的敏感性o 增加对葡萄糖的利用增加对葡萄糖的利用二甲双胍药理作用机制二甲双胍药理作

11、用机制二甲双胍脂肪肌肉肝脏二甲双胍二甲双胍 抑制葡萄糖在抑制葡萄糖在肠道的吸收肠道的吸收抑制肝糖异生，降抑制肝糖异生，降低肝糖输出，有效低肝糖输出，有效降低空腹血糖降低空腹血糖改善肌肉等周围组织对胰岛素改善肌肉等周围组织对胰岛素的敏感性，增加葡萄糖的摄取的敏感性，增加葡萄糖的摄取利用，有效控制餐后血糖利用，有效控制餐后血糖抑制脂肪组织分解，降低游抑制脂肪组织分解，降低游离脂肪酸（离脂肪酸（FFA）水平，减）水平，减少对少对细胞的脂毒性细胞的脂毒性高糖血症高糖血症双胍类的适应症双胍类的适应症o T 2 DM肥胖者首选肥胖者首选o T 2 DM伴血脂异常、高血压、高胰岛素血伴血脂异常、高血压、高胰

12、岛素血症首选症首选o 可与其他降糖药联用可与其他降糖药联用o T 1 DM可与胰岛素合用可与胰岛素合用双胍类的不良反应双胍类的不良反应o 消化道反应：腹泻、呕吐、腹胀、纳差消化道反应：腹泻、呕吐、腹胀、纳差o 皮肤过敏皮肤过敏o 乳酸中毒，缺氧时易发生乳酸中毒，缺氧时易发生o 体重减轻体重减轻o 单用不引起低血糖，但与胰岛素促泌剂、胰单用不引起低血糖，但与胰岛素促泌剂、胰岛素合用可能引起低血糖岛素合用可能引起低血糖双胍类的禁忌症双胍类的禁忌症o T 1 DM不能单独用不能单独用o T 2 DM合并急性代谢紊乱、高热、严重感合并急性代谢紊乱、高热、严重感染、染、o 大手术、外伤、孕妇、哺乳期妇女

13、大手术、外伤、孕妇、哺乳期妇女o 对双胍过敏或者严重不良反应对双胍过敏或者严重不良反应o 心、肝、肺功能减退和缺氧者，肾衰肌酐清心、肝、肺功能减退和缺氧者，肾衰肌酐清除率除率60ml/min，酗酒者酗酒者o 慢性胃肠病、慢性营养不良、消瘦者慢性胃肠病、慢性营养不良、消瘦者双胍类的临床应用双胍类的临床应用o T 2DM,伴肥胖、高血脂、高血压、胰岛素伴肥胖、高血脂、高血压、胰岛素抵抗者首选抵抗者首选o 单用或者与其他口服降糖药联用单用或者与其他口服降糖药联用o T 1DM与胰岛素联用与胰岛素联用o 一线用药一线用药第二部分第二部分各类降糖药与临床各类降糖药与临床 4.噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 吡

14、格列酮吡格列酮 1530mg/d 罗格列酮罗格列酮 4 8 mg/d噻唑烷二酮类作用特点噻唑烷二酮类作用特点o 胰岛素增敏剂，改善胰岛素抵抗胰岛素增敏剂，改善胰岛素抵抗o 刺激外周组织糖代谢降低血糖刺激外周组织糖代谢降低血糖o 改善脂谱改善脂谱o 提高纤溶活，改善内皮功能，降低提高纤溶活，改善内皮功能，降低CRP，保护心、肾功能保护心、肾功能o 脂肪重新分布脂肪重新分布o 改善改善细胞功能细胞功能噻唑烷二酮类作用机制噻唑烷二酮类作用机制o 是一种激活过氧化酶体增殖物激活受体是一种激活过氧化酶体增殖物激活受体（PPAR)调节基因转录因子调节基因转录因子o 调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录，调

15、控与胰岛素效应有关的多种基因的转录，诱导调节糖、脂代谢相关蛋白的表达。诱导调节糖、脂代谢相关蛋白的表达。噻唑烷二酮类适应症噻唑烷二酮类适应症o T 2DMo 伴肥胖，胰岛素抵抗明显者伴肥胖，胰岛素抵抗明显者o 胰岛素抵抗伴高血压胰岛素抵抗伴高血压o 代谢综合症代谢综合症噻唑烷二酮类不良反应噻唑烷二酮类不良反应o 水肿，水肿，o 体重增加体重增加o 单用不引起低血糖，但与胰岛素促泌剂、胰单用不引起低血糖，但与胰岛素促泌剂、胰岛素联用可能引起低血糖岛素联用可能引起低血糖o 皮肤过敏皮肤过敏噻唑烷二酮类禁忌症噻唑烷二酮类禁忌症o T 1DMo 儿童儿童o 哺乳期妇女、孕妇哺乳期妇女、孕妇o 心力衰竭

16、、肝脏疾病慎用或者不用心力衰竭、肝脏疾病慎用或者不用噻唑烷二酮类临床应用噻唑烷二酮类临床应用o T 2DMo 合并明显胰岛素抵抗者，如代谢综合症合并明显胰岛素抵抗者，如代谢综合症o 胰岛素抗体高者胰岛素抗体高者o 单用或与其他降糖药联用单用或与其他降糖药联用o 心血管和肾脏保护性应用心血管和肾脏保护性应用第二部分第二部分各类降糖药与临床各类降糖药与临床 5.o 糖苷酶抑制剂（糖苷酶抑制剂（AGI）阿卡波糖阿卡波糖 50300mg/d 伏格列波糖伏格列波糖 0.6mg/d糖苷酶抑制剂作用特点糖苷酶抑制剂作用特点o 明显降低餐后高血糖明显降低餐后高血糖o 发生低血糖时进食双糖或者淀粉无效，只有发生

17、低血糖时进食双糖或者淀粉无效，只有补充葡萄糖才有效补充葡萄糖才有效o 无全身毒性反应无全身毒性反应糖苷酶抑制剂作用机制糖苷酶抑制剂作用机制o 抑制小肠粘膜刷状缘抑制小肠粘膜刷状缘糖苷酶，延迟碳水化糖苷酶，延迟碳水化合物吸收（抑制双糖、多糖吸收）合物吸收（抑制双糖、多糖吸收）o 阿卡波糖抑制阿卡波糖抑制淀粉酶为主淀粉酶为主o 伏格列波糖抑制麦芽糖酶、蔗糖酶为主伏格列波糖抑制麦芽糖酶、蔗糖酶为主糖苷酶抑制剂适应症糖苷酶抑制剂适应症o 餐前血糖不高或者不太高，但餐后血糖明显餐前血糖不高或者不太高，但餐后血糖明显增高增高o 食欲亢进不能自控餐后血糖明显高，或伴肥食欲亢进不能自控餐后血糖明显高，或伴肥胖

18、胖糖苷酶抑制剂不良反应糖苷酶抑制剂不良反应o 胃肠反应：腹胀、排气增加、腹泻胃肠反应：腹胀、排气增加、腹泻o 单用不发生低血糖，但与单用不发生低血糖，但与SUs、胰岛素、格、胰岛素、格列奈类合用可能发生低血糖列奈类合用可能发生低血糖o 皮肤过敏皮肤过敏糖苷酶抑制剂禁忌症糖苷酶抑制剂禁忌症o 胃肠功能紊乱者胃肠功能紊乱者o 孕妇、哺乳期妇女孕妇、哺乳期妇女o 儿童儿童o 有本药过敏史有本药过敏史糖苷酶抑制剂临床应用糖苷酶抑制剂临床应用o T 2DMo 一线用药一线用药o 食欲亢进不能自控餐后血糖明显高，或伴肥食欲亢进不能自控餐后血糖明显高，或伴肥胖胖o 可单独使用，可与其他降糖药联用可单独使用，

19、可与其他降糖药联用o 肝、肾功能不全者慎用肝、肾功能不全者慎用o 注意排气增加对个体的影响注意排气增加对个体的影响第二部分第二部分各类降糖药与临床各类降糖药与临床 6.o 胰岛素类胰岛素类三大类三大类o动物胰岛素（猪）：短效动物胰岛素（猪）：短效-普通胰岛素普通胰岛素RI 第一代第一代 中效中效-低精蛋白胰岛素低精蛋白胰岛素NPH 长效长效-精蛋白鋅胰岛素精蛋白鋅胰岛素PZIo基因重组人胰岛素：短效（基因重组人胰岛素：短效（R）-甘舒霖甘舒霖R 第二代第二代 中效（中效（N）-甘舒霖甘舒霖N 预混胰岛素预混胰岛素30R、50Ro胰岛素类似物：胰岛素类似物：超短效超短效-赖脯胰岛素赖脯胰岛素 -

20、门冬胰岛素门冬胰岛素 第三代第三代 超长效超长效-甘精胰岛素甘精胰岛素 速效 猪牛 短 普通 来 源 人 效效 中 纯纯 高纯 重组基因 长 胰岛素类似物 预混B.B.胰岛素种类胰岛素种类种类种类：o 按起效时间分按起效时间分-速效、短效、中效、长效速效、短效、中效、长效 o 按按 来来 源源 分分-动物胰岛素动物胰岛素 基因工程人胰岛素基因工程人胰岛素 胰岛素类似物胰岛素类似物胰岛素类似物的种类胰岛素类似物的种类o 超短效胰岛素超短效胰岛素1.Asp（B10）2.Aspart：Asp（B28）天门冬胰岛素）天门冬胰岛素3.Lispro：Lys（B28）Pro（B29）赖脯胰岛素）赖脯胰岛素4

21、.Glulisine：Lys（B3）Glu（B29）o 超长效胰岛素超长效胰岛素1.Glargine：Gly（A21）Arg（B31）Arg（B32）2.NN304：LysB29-tetradecanoyl,des（B30）3.WW99-S32：N(epsilon)-palmitoyl Lys（B29）可溶性人胰岛素的自我聚合可溶性人胰岛素的自我聚合:单体单体-双体双体-六聚体六聚体Whittingham JL et al.Biochemistry 1998;37:115162条条B链链2029位氨基酸间相互作用形成双体位氨基酸间相互作用形成双体胰岛素以单聚体形式吸收胰岛素以单聚体形式吸收胰岛

22、素作用机制胰岛素作用机制胰岛素的化学结构胰岛素的化学结构 a.o 猪、人猪、人 胰岛素结构胰岛素结构胰岛素类似物结构胰岛素类似物结构 b.Lys(B28),Pro(B29)人胰岛素类似物人胰岛素类似物（DNA原重组）原重组）赖脯胰岛素赖脯胰岛素优泌乐优泌乐结构结构c.B28LYSB29PROSSS SSSA-链链B-链链112130ProThrglyTyrPhePhe GlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerTh

23、rCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp门冬胰岛素门冬胰岛素诺和锐 结构结构 d.061812302436胰岛素活性胰岛素活性 作用特点作用特点 1.0618123024小时小时36 胰岛素活性胰岛素活性速效速效 （R）中效中效 （N）长效长效061812302436 胰岛素活性胰岛素活性小时小时小时小时61812302436胰岛素活性胰岛素活性预混预混 （R+N）小时小时种类种类 ：按起效时间分：按起效时间分-速效、速效、短短 效、中效、长效效、中效、长效 按来源分按来源分-动物和基因工动物和基因工 程人胰岛素、胰岛素类似物程人胰岛素、胰岛素类似物0

24、.51338246121224 作用特点作用特点 2.o 超长效胰岛素类似物超长效胰岛素类似物低血糖发生最少低血糖发生最少胰岛素活性胰岛素活性长效类似物长效类似物3630小时小时2418126无高峰无高峰胰岛素及其类似物作用时间胰岛素及其类似物作用时间 作用特点作用特点 3.o 唯一可以静脉注射胰岛素唯一可以静脉注射胰岛素短效短效o 人工胰岛素泵使用人工胰岛素泵使用短效、短效类似物短效、短效类似物o 人胰岛素比动物胰岛素更少引起免疫反应人胰岛素比动物胰岛素更少引起免疫反应o 短效胰岛素类似物更符合进餐生理需求短效胰岛素类似物更符合进餐生理需求o 长效胰岛素类似物更少低血糖发生长效胰岛素类似物更

25、少低血糖发生 T T 1 1 DMDM T T 2 2 DM DM 的下述情况时必须的下述情况时必须:(1)(1)合并高渗昏迷合并高渗昏迷,DKA,DKA,乳酸中毒昏迷乳酸中毒昏迷 (2)(2)糖肾糖肾期期:特别是血糖又很高者特别是血糖又很高者 (3)DM(3)DM胃肠病变严重致营养不良胃肠病变严重致营养不良 (4)(4)合并严重感染合并严重感染,手术手术,创伤创伤,心梗心梗,中中 风等风等o(5)(5)妊娠及辅乳期妊娠及辅乳期o(6)(6)口服磺脲类继发失败口服磺脲类继发失败o(7)(7)同时合并有需糖激素或前叶激素同时合并有需糖激素或前叶激素 治的治的DMDM者者o(8)(8)合肝肾功能不

26、全合肝肾功能不全o(9)(9)显著消瘦者显著消瘦者胰岛素使用的方法胰岛素使用的方法o 方 法:先宣教,让病人及家属理解、接受。o 用 量：据血糖、活动量、饮食调整o 监测血糖：七点血糖，三餐前、餐后、（睡前）、午夜o 调 整：皮下一般三天一次，有低血糖随时 调整制剂选择制剂选择开开 始始:宜短效宜短效,餐前餐前iHiH.达标后选预混达标后选预混胰岛素泵胰岛素泵:短、超短效短、超短效皮下注射皮下注射：病情平稳者可选择超短、短病情平稳者可选择超短、短 效、中效、效、中效、预混、长效。预混、长效。静脉注射：静脉注射：DKADKA、NOKHNOKH、乳酸中毒、严重、乳酸中毒、严重 高血糖抢救高血糖抢救

27、 时用短、超短效。时用短、超短效。妊娠妊娠 DM DM:短、超短短、超短 、用具、用具 胰岛素注射器、胰岛素注射器、注射笔、注射笔、人工胰岛素泵、人工胰岛素泵、无针注射器无针注射器 低血糖反应、低血糖反应、水肿、水肿、眼屈光不正、眼屈光不正、过敏反应、过敏反应、局部脂肪营养不良局部脂肪营养不良 肥胖肥胖 胰岛素不良反应：胰岛素不良反应：胰岛素禁忌症胰岛素禁忌症o 对胰岛素过敏对胰岛素过敏o 低血糖发生时低血糖发生时胰岛素的临床应用胰岛素的临床应用 1.o T 1DM、部分、部分T 2DMo 糖尿病急性并发症时糖尿病急性并发症时静脉使用短效制剂静脉使用短效制剂o 孕妇用短效制剂孕妇用短效制剂o

28、一种胰岛素过敏或者无效，可换另外一种胰一种胰岛素过敏或者无效，可换另外一种胰岛素观察使用岛素观察使用胰岛素的临床应用胰岛素的临床应用 2.o 速效胰岛素控制一餐饭后高血糖餐前速效胰岛素控制一餐饭后高血糖餐前30iHo 中效胰岛素控制两餐饭后高血糖，以第二餐中效胰岛素控制两餐饭后高血糖，以第二餐饭为主饭为主o 长效胰岛素无明显作用高峰，控制基础血糖长效胰岛素无明显作用高峰，控制基础血糖升高，低血糖发生少升高，低血糖发生少o 速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物15起效，即注射即进餐起效，即注射即进餐胰岛素的临床应用胰岛素的临床应用 3.o 胰岛素抗药性胰岛素抗药性200u/d，应改用单组分胰，应改用单组分胰岛素岛素o 皮下微循环障碍，不皮下微循环障碍，不iH，改，改ivo 胰岛素胰岛素1000u/d以上，应合用糖皮质激素以上，应合用糖皮质激素o 胰岛素使用量较大者，可选择口服降糖药合胰岛素使用量较大者，可选择口服降糖药合用用