雷替曲塞在mCRC治疗中的价值课件.pptx

1、江苏省肿瘤医院江苏省肿瘤医院 肿瘤内科肿瘤内科陈陈嘉嘉 赛维健赛维健雷替曲塞雷替曲塞在在mCRC治疗中治疗中 的价值的价值2l 在男性肿瘤发病率中居第在男性肿瘤发病率中居第3 3位，女性中居第位，女性中居第2 2位位l 每年新发病例超过每年新发病例超过120120万，死亡病例万，死亡病例60.8760.87万万l 发病率最高：澳大利亚、新西兰、欧洲和北美；最低：非洲和中南亚发病率最高：澳大利亚、新西兰、欧洲和北美；最低：非洲和中南亚l 男性发病比例远高于女性男性发病比例远高于女性Global Cancer Statistics.CA CANCER J CLIN 2011.http:/cajou

2、rnal.org and http:/cacancerjournal.org 转移性结直肠癌药物治疗的发展，为患者带来了转移性结直肠癌药物治疗的发展，为患者带来了 更多的生存获益更多的生存获益CRC的化疗和生存期的化疗和生存期5-FU5-FU303025252020151510105 50 01.Cunningham,et al.Lancet 1998;2.Van Cutsem,et al.BJC 20043.Rothenberg,et al.JCO 2003;伊立替康伊立替康1 1卡培他滨卡培他滨2 2奥沙利铂奥沙利铂3 3西妥昔单抗西妥昔单抗4 4贝伐珠单抗贝伐珠单抗5 5 1980s19

3、80s 1990s 2000s 2011 1990s 2000s 2011生存期生存期4.Karapetis,et al.NEJM 2008 5.Hurwitz,et al.NEJM 2004 总生存总生存（月）（月）1980s1980s 1990s 2000s 2011 1990s 2000s 2011 1980s1980s 1990s 2000s 2011 1990s 2000s 2011转移性结直肠癌治疗方案的发展历程转移性结直肠癌治疗方案的发展历程l单药单药5FU联合联合LV方案方案欧洲 LV5FU2 和AIO方案 美国Mayo Clinic 方案单药化疗时单药化疗时代代联合化疗时联合

4、化疗时代代靶向治疗时靶向治疗时代代l IFL/FOLFIRI方案方案l FOLFOX系列方案系列方案mFOLFOX6最为常用，FOLFOX4用于耐受性较差的患者，FOLFOX7毒副反应较大l CapeOX方案方案用药方便，每3周一疗程l FOLFOXIRI方案方案三药联合，疗效增强，毒性亦增加l 化疗方案化疗方案+靶向药物靶向药物抗VEGF抗体、抗EGFR抗体联合化疗，带来更多临床获益单药治疗时代单药治疗时代TS酶（胸苷酸合成酶）酶（胸苷酸合成酶）嘧啶嘧啶结构类似物抑结构类似物抑制剂：制剂：UFT UFT，S-1S-1，CapecitabineCapecitabine,5-FU 5-FU结直肠

5、癌常用化疗药物结直肠癌常用化疗药物叶酸结构类似物叶酸结构类似物抑制剂：抑制剂：雷替曲雷替曲塞等塞等5FU/LV用于晚期结直肠癌化疗，显著延长了患者的生存用于晚期结直肠癌化疗，显著延长了患者的生存l5-FU 单药的治疗有效率在单药的治疗有效率在10-20%左右，中位总生存期从最佳支左右，中位总生存期从最佳支持治疗的不到持治疗的不到6个月个月，提高到，提高到10个月个月左右左右l5FU vs 5FU/LV 5FU 5FU/LV p值值 RR 11%21%0.0001 OS(月月)10.5 11.7 0.04 Thirion P，JCO 20041966 FT-2071976FD1,HCFU.198

6、0UFT1990 1995 1997 2000 S-1 Capecitabine19875-DFUR,FUDR.氟尿嘧啶类药物氟尿嘧啶类药物5-FU：探寻最佳用药模式的历程：探寻最佳用药模式的历程l50年应用历程年应用历程 疗效疗效 最大最大 毒性毒性 最小最小lMeta-analysis Group in Cancer 1998:5-FU静滴静滴RR显著高于静推显著高于静推(22%和和14%，P0.0002），但对），但对OS没影响没影响 静脉滴注方案的血液学毒性低于静脉推注方案（静脉滴注方案的血液学毒性低于静脉推注方案（4%和和31%，P0.0001），消化道反应也轻），消化道反应也轻19

7、571981199020005-FU合成，静推INT0089研究研究 ：无差异：无差异Meta分析：最佳模式！分析：最佳模式！5-FU+低剂量LV5-FU+高剂量LV5-Fu 持续静滴+LV 在长达半个多世纪的时间里，在长达半个多世纪的时间里，5-FU/LV一直是晚期肠癌的主体化疗药物一直是晚期肠癌的主体化疗药物如今，如今，5-FU静脉持续滴注联合静脉持续滴注联合LV常作为一般状况较差、老年患者的一线选择常作为一般状况较差、老年患者的一线选择Raltitrexed Raltitrexed （STUDY 3 STUDY 3）uRaltitrexed Raltitrexed 单药单药 VS 5-F

8、U/CF VS 5-FU/CF 单药治疗单药治疗mCRCmCRC（Europe Europe South Africa Australasia South Africa Australasia）u 439 patients 439 patients 中位随访中位随访1818个月个月Mature study results for raltitrexedMature study results for raltitrexedBritish Journal of Cancer(1998)British Journal of Cancer(1998)P=0.48联合化疗时代联合化疗时代奥沙利铂和伊立

9、替康的问世奥沙利铂和伊立替康的问世打破了化疗单药的一统局面打破了化疗单药的一统局面Oxaliplatin 奥沙利铂 Irinotecan 伊立替康IFL/FOLFIRI方案用于方案用于转移性结直肠癌转移性结直肠癌治疗治疗较较5-FU单药治疗延长了患者的生存单药治疗延长了患者的生存l在含伊立替康方案用于转移性结直肠癌一线治疗的关键性研究中，在含伊立替康方案用于转移性结直肠癌一线治疗的关键性研究中，IFL/FOLFIRI联合化疗方案较联合化疗方案较5-FU/LV单药治疗，单药治疗，PFS延长延长2-3个月个月，OS延长延长2-3个月个月l5FU持续静脉滴注较推注在疗效和毒性上有更大的优势，目前持续

10、静脉滴注较推注在疗效和毒性上有更大的优势，目前IFL方案已被方案已被FOLFIRI方案替代方案替代Koehne,ASCO 200331490.00121390.00114.117.40.0314.46.70.001FU/LV inf.FOLFIRIp-valueDouillard,Lancet 200012.614.80.044.37.00.004FU/LV bolus(Mayo)IFLp-valueSaltz,NEJM 2000 31.554.20.000116.920.1n.s.6.48.50.0001FU/LV inf.FOLFIRIp-valueRR(%)OS(月)PFS(月)IFL方

11、案方案FOLFIRI方案方案FOLFIRI方案方案Koehne,2003PFS：2.7个月个月OS：2.2个月个月PFS：2.3个月个月OS：3.3个月个月PFS：2.1个月个月OS：3.2个月个月FOLFOX方案一线治疗方案一线治疗转移性结直肠癌转移性结直肠癌同样较同样较5-FU单药治疗提高了疗效单药治疗提高了疗效l含奥沙利铂方案一线治疗转移性结直肠癌的关键性研究中，含奥沙利铂方案一线治疗转移性结直肠癌的关键性研究中，FOLFOX联合化疗方联合化疗方案较案较5-FU/LV单药治疗，延长了单药治疗，延长了PFS（延长（延长2.6-2.8个月个月），但总生存无显著延长），但总生存无显著延长lFO

12、LFOX方案有方案有7个方案，个方案，mFOLFOX6最为常用的含奥沙利铂的方案最为常用的含奥沙利铂的方案*p值为FOLFOX vs IFLn.s.=not statistically significant22.350.70.000116530.000114.716.2n.s.6.29.0 0.0001FU/LV inf.FOLFOXp-valueDe Gramont,JCO 200019.919.4n.s.6.18.70.048FU/LV inf.FOLFOXp-valueGiacchetti,JCO 2000RR(%)OS(月)PFS(月)化疗化疗方案方案Goldberg,JCO 200

13、4FOLFOXIFLIROXp-value19.515.017.40.0001*4531350.002*8.76.96.50.0014*PFS：2.6个月个月OS：(-)PFS：2.8个月个月OS：1.5个月个月FOLFOXIRI方案：进一步提高了疗效，但毒性增强方案：进一步提高了疗效，但毒性增强lFOLFOXIRI一线治疗的一线治疗的期临床研究结果：期临床研究结果：RR(%)OS(m)R0(%)肝转移肝转移R0(%)FOLFOXIRI 66 22.6 15 36 FOLFIRI 41 16.7 6 12 p值 0.0006 0.032 0.033 0.017l三药联合所带来的三药联合所带来的

14、、级外周神经毒性以及级外周神经毒性以及、级中性粒级中性粒细胞减少显著升高。细胞减少显著升高。Falcone,et al.J Clin Oncol.2007 OS：6.1个月个月权衡风险获益，最大限度为患者带来生存获益权衡风险获益，最大限度为患者带来生存获益l化疗药物和化疗方案的发展为患者带来了更多的生存获益，但不可避免的存在毒化疗药物和化疗方案的发展为患者带来了更多的生存获益，但不可避免的存在毒副反应，权衡风险获益，这些药物依然成为副反应，权衡风险获益，这些药物依然成为mCRC治疗的基础治疗，受到权威指治疗的基础治疗，受到权威指南的推荐南的推荐l探索合适的用药剂量、给药方式和治疗持续时间，使毒

15、副反应最小化，最大限度探索合适的用药剂量、给药方式和治疗持续时间，使毒副反应最小化，最大限度地为患者带来生存获益地为患者带来生存获益5-FU从推注转为静滴从推注转为静滴IFL被被FOLFIRI替代，替代，mFOLFOX6成为最常用的含铂方案成为最常用的含铂方案持续治疗到持续治疗到“打打停停打打停停”模式模式延长无进展生存延长总生存毒副反应5FU/LVFOLFIRIFOLFOXFOLFOXIRIBSC风险获益转移性结直肠癌的一线化疗已从单药时代进入转移性结直肠癌的一线化疗已从单药时代进入联合化疗时代联合化疗时代l奥沙利铂或伊立替康联合奥沙利铂或伊立替康联合5FU/LV延长了转移性结直肠癌患者的延

16、长了转移性结直肠癌患者的生存，取代了单药生存，取代了单药5FU/LV FOLFOX和和FOLFIRI是目前标准的一线治疗方案，无进展生存和总是目前标准的一线治疗方案，无进展生存和总生存较生存较5-FU/LV单药治疗延长约单药治疗延长约2-3个月个月由于由于IFL方案的毒性反应，目前已逐渐被方案的毒性反应，目前已逐渐被FOLFIRI方案替代方案替代mFOLFOX6最为常用的含奥沙利铂的方案最为常用的含奥沙利铂的方案 FOLFOXIRI方案提高了疗效，但毒副反应较严重方案提高了疗效，但毒副反应较严重l权衡风险获益，探索合适的用药剂量、给药方式和治疗持续时间，权衡风险获益，探索合适的用药剂量、给药方

17、式和治疗持续时间，使毒副反应最小化，最大限度为患者带来生存获益使毒副反应最小化，最大限度为患者带来生存获益靶向治疗时代靶向治疗时代转移性结直肠癌靶向药物的发展转移性结直肠癌靶向药物的发展索拉非尼，作用于多靶点TKI,2005年被批准用于肾癌，2009年被批准用于肝癌，mCRC的I/II期临床进行中。贝伐珠单抗，VEGF单抗，2004年被批准用于转移性结直肠癌、一线治疗。2010年获中国SFDA批准治疗转移性结直肠癌 舒尼替尼，作用于多靶点的TKI，2006年获批用于肾癌，2009年mCRC的III期临床未达主要研究终点而中止ZD4190，TKI，由于低水溶性，PK不稳定，无法临床评估，失败SU

18、5416，I/II期临床因不良反应终止，结肠癌III期临床研究失败SU6668，TKI，I期临床发现严重毒性作用，缺乏临床疗效帕尼单抗，EGFR单抗，2006年获FDA批准单药治疗化疗失败的mCRC.2009年FDA批准更改标签，不推荐用于KRAS突变型mCRC患者GDC-0449、Perifosine(KRX-0401)、PLX4032(RG7204)等其他靶向药物正在研究中2010200020052011RECENTIN(Cediranib，AZD2171)，PTK787/ZK222584(Vatalanib),VEGFR TKI，mCRCIII期研究结果均阴性 吉非替尼、厄洛替尼，EGF

19、R TKI在结直肠癌的疗效不确切，毒性反应大。停留在II研究。2011年mCRC维持治疗研究结果显示加用厄洛替尼有延长PFS的趋势，但无统计学差异 西妥昔单抗，EGFR单抗，2004年获批用于mCRC二线治疗。2006年获SFDA批准用于mCRC二线治疗。2009年FDA批准更改标签，不推荐用于KRAS突变型mCRC患者 Aflibercept，VEGF可溶性受体，2011年二线治疗mCRC的III期临床结果显示可延长生存,今年8月份刚刚得到FDA批准经典的经典的V308试验带来的新的思考试验带来的新的思考V308V308研究方案设计及耐人回味的试验结果研究方案设计及耐人回味的试验结果研究方案

20、56%15%54%4%0%10%20%30%40%50%60%有效率 1 线(%)有效率 2 线(%)Folfiri/Folfox（n=109）Folfox/Folfiri（n=111）Folfiri/Folfox（n=109）Folfox/Folfiri（n=111）2线治疗后TTP（月）14.210.92 线治疗后OS（月）21.520.6p 值:无差异 结论：一线二线互换V308研究研究 FOLFIRI-FOLFOX6 FOLFOX6-FOLFIRI n 109 111一线一线mPFS 8.5m 8.0m 二线二线mPFS 4.2m*2.5m一线一线RR 56%54%二线二线RR 15%

21、*4%接受二线化疗的比例接受二线化疗的比例 74%62%mOS 21.5m 20.6m Tournigand et al.J Clin Oncol 2004,22:229-237EPIC研究研究奥奥沙利铂沙利铂/5-Fu一线治疗一线治疗mCRC失败：失败：A：西妥昔单抗：西妥昔单抗/伊立替康伊立替康 n=648 B：伊立替康（：伊立替康（350mg/m2，q3w）n=650 C225/Iri Iri RR 16.4%4.2%mPFS 4.0m 2.6m Sobrero AF,et al.J Clin Oncol 2008,26:2311-2319FOLFOXFOLFOX方案或方案或FOLFIR

22、IFOLFIRI方案治疗过程中进展，方案治疗过程中进展，二线治疗中再含二线治疗中再含5-FU5-FU是否有用？是否有用？V308V308试验提示试验提示耐药问题日益关注！A Rita H,et al.Mol Cancer Ther,2009,8:1037-1044B 骆定海等。国际消化病杂志，2009,29:355-358B 5-FU是最重要的化学治疗药物之一，但细胞耐药使疗效下降。细胞对5-FU产生耐药的关键因素有：OPRT（乳清酸磷酸核糖基转移酶）MDK（肝素结合生长因子）DPD（二氢嘧啶脱氢酶）STAT3（信号转导及转录活化因子）HSP27（热休克蛋白27）hRFI（人类环指同源凋亡抑制

23、蛋白型）TS（胸苷酸合成酶）5-FU耐药关键因素耐药关键因素雷替曲塞雷替曲塞-抗代谢抗代谢类叶酸拮抗剂类叶酸拮抗剂作用机制作用机制：通过细胞膜还原型叶酸甲氨蝶呤载体被细胞主动摄取，而后在细胞内被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物，该化合物通过抑制胸苷酸合成酶活性，从而抑制细胞DNA的合成，并且该化合物能在细胞内潴留，长时间的发挥抗肿瘤作用。历史：历史：最初由英国Zeneca公司和Royal Mardsen医院合作开发，1995年在西欧上市，称为TOMUDEX（拓优得）。全球全球4040个国家和地区上市个国家和地区上市1996.1 1996.1 英国，雷替曲塞上市（大肠癌英国，雷

24、替曲塞上市（大肠癌）2001.3 2001.3 法国，法国，俄国，雷替曲塞上市（大肠癌俄国，雷替曲塞上市（大肠癌）2002.2 2002.2 土耳其，雷替曲塞上市（大肠癌土耳其，雷替曲塞上市（大肠癌）20022002 拉脱维亚拉脱维亚，雷，雷替曲塞上市（大肠癌替曲塞上市（大肠癌）2003 2003 墨西哥，雷替曲塞上市（大肠癌墨西哥，雷替曲塞上市（大肠癌）2008 2008 加拿大，雷替曲塞上市（大肠癌加拿大，雷替曲塞上市（大肠癌）2010 2010 中国，雷替曲塞上市（大肠癌中国，雷替曲塞上市（大肠癌）雷替曲塞与雷替曲塞与5-FU区别区别5-氟尿嘧啶雷替曲塞代谢途径代谢途径DPD酶依赖型不依

25、赖DPD酶作用方式作用方式作用于DNA/RNA特异性作用于DNA作用部位作用部位TS酶嘧啶结合部位TS酶叶酸结合部位半衰期半衰期5-10min198h持续用药时间持续用药时间110-120h15min雷替曲塞对结直肠癌细胞系的体外抗癌活性强于雷替曲塞对结直肠癌细胞系的体外抗癌活性强于5-FUIC50长期给药长期给药3305800nmol/L1.33.9nmol/LIC50短期给药短期给药150000nmol/L80nmol/L心脏毒性发生率心脏毒性发生率20%80%85 Cancer Chemotherapy&Pharm.58:487-93,20068 Annals of Oncology 2

26、3(supplement 9):ix 178-ix223,2012雷替曲塞雷替曲塞与与氟氟尿嘧啶类药物尿嘧啶类药物 靶点相同，作用机制不同靶点相同，作用机制不同2嘧啶结合部位嘧啶结合部位胸苷酸合成酶（胸苷酸合成酶（TSTS酶）酶）叶酸结合部位叶酸结合部位替加氟卡培他滨伊立替康奥沙利铂DNA合成雷替曲塞雷替曲塞谷氨酸盐二线方案的选择二线方案的选择l一线使用氟尿嘧啶类药物，二线采用作用机制不同的一线使用氟尿嘧啶类药物，二线采用作用机制不同的叶酸类似物叶酸类似物TS酶抑制剂雷替曲塞，病人更多获益。酶抑制剂雷替曲塞，病人更多获益。一线单药5FU/CF患者，二线单药卡培他滨ORR=0Phase II S

27、tudy of Capecitabine in Patients WithFluorouracil-Resistant Metastatic Colorectal Carcinoma.J Clin Oncol 2004,22:2078-2083 Phase II Study of raltitrexed(Tomudex)in Chemotherapy-pretreated patients with advanced colorectal cancer.Anti-cancer Drugs1999,10:741-748 一线单药5FU/CF患者，二线单药雷替曲塞ORR=18%N=40N=22一线

28、已使用过一线已使用过5-FU5-FU的患者，二线使用其他药物的有效率的患者，二线使用其他药物的有效率l结论：结论：S1S1在使用过卡培他滨的患者中耐受性好，但几乎没什在使用过卡培他滨的患者中耐受性好，但几乎没什么效果。这说明么效果。这说明S1S1临床中表现出与卡培他滨的交叉耐药性。临床中表现出与卡培他滨的交叉耐药性。S1S1与卡培他滨的交叉耐药与卡培他滨的交叉耐药研究方案研究方案R主要疗效指标：肿瘤客观有效率次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，2012,17（1）：6-11雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌复发转移性结直肠癌N=216亚

29、叶酸钙 200mg/m2,iv gtt.,d1-5，21d重复 5-Fu 375mg/m2,iv gtt.,4h,d1-5,21d重复 奥沙利铂 130mg/m2,iv gtt.,d1，21d重复雷替曲塞 3mg/m2,iv gtt.,15min,21d重复奥沙利铂 130mg/m2,iv gtt.,2h,21d重复王佳蕾，李进，秦叔逵等.雷替曲塞或氟尿嘧啶亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌的随机对照多中心三期临床试验.临床肿瘤学杂志2012（17）：6-11雷替曲塞联合奥沙利铂（雷替曲塞联合奥沙利铂（RALOXRALOX）二线治疗二线治疗结直肠癌结直肠癌ORRORR优于优于

30、氟尿嘧啶氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂（亚叶酸钙联合奥沙利铂（5FU/LV+OXA5FU/LV+OXA）PFSPFS较对照组延长较对照组延长mPFS p=0.04270%10%20%30%40%50%60%70%80%恶心呕吐腹泻便秘口腔炎中性粒细胞减少III-IV度感觉神经运动神经乏力脱发转氨酶升高对照组试验组P=0.015不良反应低，胃肠道毒性显著低于对照组不良反应低，胃肠道毒性显著低于对照组P=0.002Cristina G,et al.Clin Transl Oncol.2012,14(8):606-12一项对比一项对比FOLFOX4FOLFOX4与雷替曲塞联合奥沙利铂（与雷替曲塞联合

31、奥沙利铂（TOMOXTOMOX）*一线治疗一线治疗晚期结直肠癌患者的晚期结直肠癌患者的II II期临床研究期临床研究注：雷替曲塞在西欧上市商品名为TOMUDEX（拓优得），因此组合方案为TOMOX。OSOS等效，但毒性反应等效，但毒性反应TOMOXTOMOX组显著低于组显著低于FOLFOX4FOLFOX4FP方案长时间滴注引发的心脏毒性的关注方案长时间滴注引发的心脏毒性的关注 FINAL RESULTS OF AUSTRALASIAN GASTRO-INTESTINAL TRIALS GROUP(AGITG)ARCTIC STUDY-AN INTERNATIONAL AUDIT OF RALT

32、ITREXED FOR PATIENTS WITH CARDIAC TOXICITY(CT)INDUCED BY FLUOROPYRIMIDINES(FP).ARCTIC试验最终结果（AGITG）-对源于氟尿嘧啶类药物（FP）引起的心脏毒性进行的一项国际性调查 Oral Abstract Session 2013 ESMOFinal results of Australasian gastro-intestinal trials group(AGITG)ARCTIC Study an international audit of raltitrexed for patients with ca

33、rdiac toxicity(CT)induced by fluoropyrimidines(FP).l背景：心脏毒性（背景：心脏毒性（CTCT）是）是FPFP方案的一种不常见但可能致死性的毒方案的一种不常见但可能致死性的毒副反应。如果持续使用副反应。如果持续使用FPFP的话，的话，CTCT的发生率有报道为的发生率有报道为20%20%。(Cancer Chemotherapy&Pharm.58:487-93,2006).(Cancer Chemotherapy&Pharm.58:487-93,2006).l目前治疗的选择包括加钙拮抗剂，或者转换为推注目前治疗的选择包括加钙拮抗剂，或者转换为推注

34、FPFP的方式，或的方式，或者替换为雷替曲塞。者替换为雷替曲塞。l方法：方法：AGITG&OCTO(Oncology Clinical Trials Office AGITG&OCTO(Oncology Clinical Trials Office Oxford)Oxford)确认源于确认源于FPFP方案引起的方案引起的CTCT患者，后续治疗转换为雷替曲患者，后续治疗转换为雷替曲塞。塞。CTCT包括心绞痛，心肌梗死，心律失常包括心绞痛，心肌梗死，心律失常。ASCO 2012 ESMO 2012ASCO 2012 ESMO 2012l结果：结果：4242例患者入组。其中结直肠癌患者例患者入组。其

35、中结直肠癌患者3939例，食管癌例，食管癌2 2例，例，壶腹周围癌壶腹周围癌1例。例。中位年龄中位年龄6262岁（范围岁（范围36-8136-81）。）。2727位患者为男性（位患者为男性（64%64%）。）。4040位患者患位患者患者有心绞痛，者有心绞痛，6 6例心肌梗死，例心肌梗死，2 2例心律失常。例心律失常。8 8位患者在改换为雷替曲塞之位患者在改换为雷替曲塞之前经受过前经受过2-32-3次以上的次以上的CTCT事件。事件。lFPFP方案包括方案包括FOLFOXFOLFOX，CAPOXCAPOX，持续滴注，持续滴注5Fu5Fu，单药卡培他滨。，单药卡培他滨。l使用使用FPFP方案出现心

36、脏毒性（方案出现心脏毒性（CTCT）后，）后，9 9位患者接受雷替曲塞单药治疗，位患者接受雷替曲塞单药治疗，3232位接受雷替曲塞联合化疗方案，位接受雷替曲塞联合化疗方案，1 1例接受雷替曲塞联合化疗后改用雷替曲例接受雷替曲塞联合化疗后改用雷替曲塞单药。塞单药。l在改为雷替曲塞化疗后，在改为雷替曲塞化疗后，1 1例患者经历了另一次例患者经历了另一次疑似疑似CTCT事件事件,显著低于报显著低于报道的源于道的源于FPFP引起的引起的 20%(p=0.004)CT 20%(p=0.004)CT发生率。发生率。l结论：对于结论：对于FPFP引起的引起的CTCT患者，改换使用雷替曲塞方案可以显著降低患者

37、，改换使用雷替曲塞方案可以显著降低CTCT发生发生率。率。ASCO 2012 ESMO 2012ASCO 2012 ESMO 2012Final results of Australasian gastro-intestinal trials group(AGITG)ARCTIC Study an international audit of raltitrexed for patients with cardiac toxicity(CT)induced by fluoropyrimidines(FP).ESMO 20122012 ESMO临床实践指南临床实践指南结直肠癌结直肠癌 因心脏危险

38、因素而不适合氟尿嘧啶类药物的因心脏危险因素而不适合氟尿嘧啶类药物的标准替代。标准替代。英国（英国（NICE2011)Colorectal cancer:the diagnosis and management of colorectal cancer 发生心脏毒性中致死性发生心脏毒性中致死性心脏毒性发生率高心脏毒性发生率高雷替曲塞为非氟尿嘧啶类药物，不会导致相关代谢产雷替曲塞为非氟尿嘧啶类药物，不会导致相关代谢产物蓄积，从而避免心脏毒性的发生物蓄积，从而避免心脏毒性的发生总总 结：结：转移性结直肠癌药物治疗的发展，为患者带来更多生存获益转移性结直肠癌药物治疗的发展，为患者带来更多生存获益l随着

39、对随着对转移性结直肠癌转移性结直肠癌治疗的不断探索，治疗理念不断发展治疗的不断探索，治疗理念不断发展从单纯针对肿瘤细胞的治疗理念，到同时针对肿瘤细胞和肿瘤血管l转移性结直肠癌的治疗药物和治疗方案也在不断发展中转移性结直肠癌的治疗药物和治疗方案也在不断发展中从单药治疗到联合化疗，到靶向药物联合化疗，每一个新的治疗药物和新的治疗方案的诞生，都为转移性结直肠癌患者带来了更多的生存获益5-FU/LV单药治疗使转移性结直肠癌患者的总生存从6个月延长到10-12个月，FOLFIRI和FOLFOX联合化疗方案一线治疗较5-FU/LV单药化疗，延长无进展生存和总生存2-3个月，已成为转移性结直肠癌的基础治疗方案二线治疗采用叶酸类似物TS酶抑制剂，因与嘧啶类TS酶抑制剂不完全耐药，病人更多获益雷替曲塞是因心脏病风险而不适合氟尿嘧啶类的标准替代方案。权衡风险获益，探索有效手段使不良反应最小化，临床效益最大化，更好延长患者的生存谢谢 谢谢 !