7-主要组织相容性复合体课件.pptx

1、l组织相容性抗原：组织相容性抗原：组织细胞表面的同种异型组织细胞表面的同种异型抗原能诱导同种异体间的移植排斥反应，这种抗原能诱导同种异体间的移植排斥反应，这种代表个体特异性的抗原称组织相容性抗原。代表个体特异性的抗原称组织相容性抗原。l主要组织相容性抗原：主要组织相容性抗原：在众多的组织相容在众多的组织相容性抗原中，凡能引起强而迅速移植排斥反应的性抗原中，凡能引起强而迅速移植排斥反应的抗原称主要组织相容性抗原。抗原称主要组织相容性抗原。第第1页页/共共51页页 (major histocompatibility complex)主要组织相容性复合物：在哺乳动物，编主要组织相容性复合物：在哺乳动

2、物，编码主要组织相容性抗原的基因，是存在于码主要组织相容性抗原的基因，是存在于染色体上的一组紧密连锁基因群染色体上的一组紧密连锁基因群。(human leukocyte antigen)人的人的MHC称为称为HLA 基因或基因或HLA基因复合体，基因复合体，其编码产物为其编码产物为HLA分子或分子或HLA抗原。抗原。第第2页页/共共51页页l定位于第定位于第17号染色体号染色体lI类基因位于复合体的两侧，包括类基因位于复合体的两侧，包括K、D、L三三个座位个座位lII类基因位于免疫应答区（类基因位于免疫应答区（I区）包括区）包括A、A 、E 和和E四个座位四个座位lIII类基因主要编码血清补体

3、成分类基因主要编码血清补体成分第第3页页/共共51页页第第4页页/共共51页页 一、一、HLAHLA基因复合体定位及结构基因复合体定位及结构第第5页页/共共51页页 HLA基因复合体位于人第基因复合体位于人第 号染色体短臂。号染色体短臂。HLA-I类基因类基因 集中在远离着丝点的一端，包括集中在远离着丝点的一端，包括三个座位，其产物是三个座位，其产物是HLA-I类分子类分子 HLA-II类基因在复合体中位于近着丝点一端，类基因在复合体中位于近着丝点一端，由由三个亚区组成，其产物是三个亚区组成，其产物是HLA-II类分子类分子第第6页页/共共51页页l经典的经典的HLA基因，是其编码的产物直接基

4、因，是其编码的产物直接参与抗原提呈并决定个体组织相容性。参与抗原提呈并决定个体组织相容性。HLA-I类基因和类基因和HLA-II类基因类基因第第7页页/共共51页页第第8页页/共共51页页l不显示或仅显示有限的多态性不显示或仅显示有限的多态性l不直接参与抗原提呈不直接参与抗原提呈l在固有免疫应答和免疫调节中发挥作用在固有免疫应答和免疫调节中发挥作用第第9页页/共共51页页第第10页页/共共51页页l属经典的属经典的III类基因，包括：类基因，包括：C4B、C4A、Bf、C2、TNF-、TNF-和和HSP70基因基因第第11页页/共共51页页lLMP基因基因（低分子量多肽基因）编码胞质中蛋白（低

5、分子量多肽基因）编码胞质中蛋白酶体相关成分，蛋白酶体在酶体相关成分，蛋白酶体在APC中参与内源性抗中参与内源性抗原的酶解原的酶解lTAP基因基因（抗原加工相关转运体基因）编码产物（抗原加工相关转运体基因）编码产物TAP，TAP参与对内源性抗原转运，使抗原肽与参与对内源性抗原转运，使抗原肽与MHC-I分子结合分子结合lTAP相关蛋白基因相关蛋白基因，编码，编码TAP相关蛋白，参与内相关蛋白，参与内源性抗原的加工和提呈源性抗原的加工和提呈第第12页页/共共51页页lHLA-DM基因基因，编码产物，编码产物DM，参与，参与APC对外源对外源性抗原的加工提呈，使抗原肽与性抗原的加工提呈，使抗原肽与MH

6、C-II分子结分子结合。合。lHLA-DO基因基因，编码产物，编码产物DO，是，是DM功能的负功能的负向调节蛋白向调节蛋白第第13页页/共共51页页lHLA-E 编码的分子分布广泛，在羊膜和滋养编码的分子分布广泛，在羊膜和滋养层细胞表面高表达，与层细胞表面高表达，与NK细胞和部分细胞和部分CTL抑制抑制性受体（性受体（CD94G2A/C）结合。）结合。lHLA-G 其产物主要分布在母胎界面绒毛外滋其产物主要分布在母胎界面绒毛外滋养层细胞，与养层细胞，与NK抑制性受体（抑制性受体（KIR）结合）结合lMHC I类相关基因（类相关基因（MIC）其产物与其产物与NK、CTL激活性受体（激活性受体（N

7、KG2D）结合）结合第第14页页/共共51页页l肿瘤坏死因子基因家族肿瘤坏死因子基因家族l转录调节基因或类转录因子基因家族转录调节基因或类转录因子基因家族l热休克蛋白基因家族热休克蛋白基因家族第第15页页/共共51页页第第16页页/共共51页页t经典的经典的I、II、III类基因类基因 免疫功能相关基因免疫功能相关基因t按抗原特异性分型按抗原特异性分型l命名：星号前为基因座位，星号后为等位基因命名：星号前为基因座位，星号后为等位基因 如如HLA-A*0103第第17页页/共共51页页是指是指HLA由一组位置相邻的基因座由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相似的结构和功能。位组成，各自的

8、产物具有相似的结构和功能。意义：每一个体的细胞表面均表达一组意义：每一个体的细胞表面均表达一组HLA分分子，且各具有不同的抗原肽结合特性。子，且各具有不同的抗原肽结合特性。第第18页页/共共51页页 多态性：是指在一随机分配的群体中，染色多态性：是指在一随机分配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的产物。编码两种以上的产物。第第19页页/共共51页页l位于一对同源染色体上对应位置的一对位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为基因称为等位基因等位基因。由于群体中的基因。由于群体中的基因突变、重组、转换，同一座位所可能出突变、重组

9、、转换，同一座位所可能出现的基因系列称为现的基因系列称为复等位基因复等位基因，这是，这是HLA高度多态性的最主要原因。高度多态性的最主要原因。第第20页页/共共51页页l共显性共显性：一对等位基因同为显性，称为共显性。：一对等位基因同为显性，称为共显性。l一般认为，一般认为，HLA复合体通过基因突变、基因重复合体通过基因突变、基因重组、基因转换等机制可导致其基因结构发生变组、基因转换等机制可导致其基因结构发生变异，这是异，这是HLA多态性产生的基础。多态性产生的基础。第第21页页/共共51页页l赋予种群适应多变的环境条件赋予种群适应多变的环境条件l实现对机体免疫应答的遗传控制实现对机体免疫应答

10、的遗传控制l使使MHC成为个体的终身遗传标志成为个体的终身遗传标志l增加了寻找合适供体的难度增加了寻找合适供体的难度第第22页页/共共51页页：由于由于HLA复合体是紧密连锁的基复合体是紧密连锁的基因群，连锁在一条染色体上的等位基因很少发因群，连锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源染色体间的交换，从而构成一个单元型生同源染色体间的交换，从而构成一个单元型第第23页页/共共51页页第第24页页/共共51页页指群体中携带某一等位基因的个指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例。目总和的比例。某些基因比其他基因能更多或某些

11、基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。第第25页页/共共51页页第第26页页/共共51页页由重链（由重链（链）和链）和2m2m组成，分布于所组成，分布于所有有核细胞表面，与内源性抗原提呈相关有有核细胞表面，与内源性抗原提呈相关由由链和链和链组成，仅表达链组成，仅表达APCAPC细胞、细胞、活化活化T T细胞，与外源性抗原提呈相关细胞，与外源性抗原提呈相关第第27页页/共共51页页第第28页页/共共51页页第第29页页/共共51页页第第30页页/共共51页页第第31页页/共共51页页二、抗原肽二、抗原肽-HLA分子复合物分子复合物 MH

12、C分子与抗原肽的结合具有亲和力，分子与抗原肽的结合具有亲和力，形成稳定的抗原肽形成稳定的抗原肽-MHC复合物（复合物（pMHC）第第32页页/共共51页页与与MHC分子结合成复合物的抗分子结合成复合物的抗原肽往往带有两个或两个以上和原肽往往带有两个或两个以上和MHC分分子肽结合槽相结合的特定部位，称为锚定子肽结合槽相结合的特定部位，称为锚定位，该位置的氨基酸残基称为位，该位置的氨基酸残基称为锚定残基锚定残基。第第33页页/共共51页页MHC-I/II类分子抗原结合区与相应抗原结合的三维图像类分子抗原结合区与相应抗原结合的三维图像第第34页页/共共51页页第第35页页/共共51页页第第36页页/

13、共共51页页第第37页页/共共51页页是指特定的是指特定的MHC分子可凭借所需的共同分子可凭借所需的共同 基序选择性地结合抗原肽的特性。基序选择性地结合抗原肽的特性。不同的不同的MHC等位基因产物可提呈同一抗等位基因产物可提呈同一抗 原分子的不同表位。原分子的不同表位。解释不同个体对同一抗原的应答在强度上解释不同个体对同一抗原的应答在强度上 出现差异。出现差异。第第38页页/共共51页页MHC分子对抗原肽的识别并非严格的专一分子对抗原肽的识别并非严格的专一 性，而是一种性，而是一种MHC分子可识别并结合带有分子可识别并结合带有 特定共同基序的一群肽段。特定共同基序的一群肽段。除锚定位外的氨基酸

14、顺序和结构可变除锚定位外的氨基酸顺序和结构可变 锚定位的锚定残基不止一种，所以一种锚定位的锚定残基不止一种，所以一种 MHC分子有可能结合多种抗原肽分子有可能结合多种抗原肽 不同不同MHC分子接纳的抗原肽可具有相同或分子接纳的抗原肽可具有相同或 相似的共同基序相似的共同基序为制备肽疫苗和为制备肽疫苗和T细胞疫苗提供便利细胞疫苗提供便利第第39页页/共共51页页l不同个体对同一抗原的应答在强度上不同个体对同一抗原的应答在强度上 出现出现l保证了个体对多种多样的抗原产生免疫保证了个体对多种多样的抗原产生免疫应答差异应答差异l为制备肽疫苗和为制备肽疫苗和T细胞疫苗提供便利细胞疫苗提供便利第第40页页

15、/共共51页页HLAHLA抗原抗原肽结合域肽结合域分布分布功能功能I I类类IIII类类所有有核细所有有核细胞表面胞表面APCAPC、活化、活化的的T T细胞细胞 1+1+2 2（封闭型与内（封闭型与内源性源性AgAg肽结合）肽结合）1+1+1 1（开放型与外（开放型与外源性源性AgAg肽结合）肽结合）识别和提呈内源性识别和提呈内源性抗原肽，与辅助受抗原肽，与辅助受体体CD8CD8结合，对结合，对CTLCTL的识别起限制作用的识别起限制作用识别和提呈外源性识别和提呈外源性抗原肽，与辅助受抗原肽，与辅助受体体CD4CD4结合，对结合，对ThTh的识别起限制作用的识别起限制作用第第41页页/共共5

16、1页页第第42页页/共共51页页lT细胞以其细胞以其TCR实现对抗原肽和实现对抗原肽和MHC分子分子的双重识别的双重识别l被被MHC分子结合并提呈的成分，可以是自分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是身抗原，甚至是MHC分子本身分子本身lMHC是疾病易感个体差异的主要决定者是疾病易感个体差异的主要决定者lMHC参与构成种群基因结构的异质性参与构成种群基因结构的异质性第第43页页/共共51页页第第44页页/共共51页页第第45页页/共共51页页二、其他生物学作用二、其他生物学作用l参与对免疫应答的遗传控制参与对免疫应答的遗传控制 个体对特个体对特定的抗原是否产生应答、应答的强弱受定的抗原是

17、否产生应答、应答的强弱受基因控制基因控制-Ir基因基因第第46页页/共共51页页 免疫细胞间相互作用的免疫细胞间相互作用的MHC限制性限制性lTCR在特异性识别在特异性识别APC所提呈的抗原多肽的过所提呈的抗原多肽的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的MHC分子，这种特性称为分子，这种特性称为MHC限制性限制性（MHC restricion)第第47页页/共共51页页第第48页页/共共51页页l参与免疫调节参与免疫调节l参与免疫细胞发育、成熟及中枢性自身参与免疫细胞发育、成熟及中枢性自身耐受的建立耐受的建立l调节调节NK细胞和细胞和CTL细胞的细胞毒性细胞的细胞毒性第第49页页/共共51页页lHLA与疾病的关联与疾病的关联lHLA分子的异常表达和临床疾病分子的异常表达和临床疾病lHLA与器官移植、输血与器官移植、输血lHLA与母胎关系与母胎关系lHLA与亲子鉴定和法医学与亲子鉴定和法医学第第50页页/共共51页页第第51页页/共共51页页