07. 实验流行病学.pptx

1、实验流行病学研究,Experimental Epidemiology,南京医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计系 地址：江宁区龙眠大道101号G424 邮箱：huiwang 王辉,引言,实验流行病学是由研究者对研究对象（人群）实施干预，然后评价干预措施对疾病或健康的影响。它是流行病学研究的高级阶段，既可以对病因研究中的假设进行验证，也可以用于评价预防性措施对于疾病或健康的效果。,2020/4/7,2,精彩回放,2020/4/7,3,James Lind (1716-1794),坏血病- VitC缺乏 开创了流行病学临床试验的先河,主要内容,第一节： 概述 第二节： 实验流行病学的分类 第三节：

2、 实验设计 第四节： 优点和局限性,2020/4/7,4,第一节 概述,概念 实验流行病学研究又称干预实验（interventional trial），是指研究者根据研究目的，按照预先确定的研究方案将研究对象随机分配到试验组和对照组，对试验组人为地施加或减少某种因素，然后追踪观察该因素的作用结果，比较和分析两组或多组人群的结局，从而判断干预措施的效果。,2020/4/7,5,实验流行病学研究原理示意图,2020/4/7,6,随机分组,随访观察,频率,频率,基本特点 1. 属于前瞻性研究： 干预在前，效应在后 2. 随机分组：控制研究的偏倚和混杂 3. 具有均衡可比的对照组：来自同一总体的样本人

3、群（基本特征、自然暴露因素和预后因素） 4. 有人为施加的干预措施 ：与观察性研究的根本不同点,2020/4/7,7,主要类型 1. 临床实验（clinical trial）是以病人为研究对象的实验研究，常用于评价药物或治疗方法的效果。 2. 现场实验（field trial）是以自然人群作为研究对象的实验研究，常用于评价疾病预防措施的效果。 3. 社区干预实验 （community intervention trial）是以社区人群整体作为干预单位的实验研究，常用于某些不便于落实到个体的干预措施效果的评价。,2020/4/7,8,第二节 实验类型分述,临床试验（Clinical trial）

4、 临床试验是以已确诊患有某病的病人作为研究对象，以临床治疗措施（药物或治疗方案）为研究内容，通过观察和比较试验组和对照组的临床疗效和安全性，从而对临床各种治疗措施的效果进行科学评价。 用途： 1. 新药的临床实验 2. 临床上不同药物或治疗方案的效果评价 分类：根据是否将研究对象进行随机分配，可分为随机对照试验（Randomized Controlled Trial）和非随机对照试验（non- randomized controlled trail）,2020/4/7,9,2020/4/7,10,1948: 世界上第一个RCT诞生, 由英国Austin B. Hill 爵士于1948年发表在B

5、MJ，Streptomycin and respiratory tuberculosis,基本原则 1.对照原则 安慰剂效应 霍桑效应 2.随机化原则 3.盲法原则 4.重复原则,2020/4/7,11,临床实验的特点 以病人作为研究对象 研究多在医院进行 临床试验多称为治疗性试验(相对性）,2020/4/7,12,新药临床实验分期 I 期临床实验：1030例志愿者初步临床药理学研究 II 期临床实验： 100300例病人，对治疗作用进行初步 评价 III期临床实验：10003000人，治疗作用的确证阶段 IV期临床实验： 新药上市后的应用研究阶段,2020/4/7,13,现场试验(field

6、 trial),是以尚未患病的人作为研究对象，接受处理或某种预防措施的基本单位是个体。,2020/4/7,14,2020/4/7,15,Women Health Initiative (Jacques E et al, JAMA 2002),设计：由组织实施随机对照初级预防实验，计划随访期.年,在1993-1998年间,共有16608名由40家临床医疗中心收集的50-79岁健康绝经妇女进入实验 干预措施：对实验组（人）给予每日一片的组合片剂，其中含equine estrogens 0.625mg/d, medroxy progesterone acetate 2.5mg/d，而对照组（人）给予

7、安慰剂,2020/4/7,16,Women Health Initiative (Jacques E et al, JAMA 2002),主要观察结局 冠心病(CHD) 侵入性乳腺癌 脑卒中 肺栓塞(PE) 子宫内膜癌 结肠直肠癌 髋部骨折 其它原因所致死亡 全结局指标,现场实验的特点 研究对象通常为非病人 研究地点为现场 多为预防性试验 通常需要较多的研究对象 需以个体为单位随机分配措施予研究对象,2020/4/7,17,社区试验（community trial）,特点： 研究场所为社区 以社区人群或某类人群组/亚组为单位分配干预措施 常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价 一般采用整群随

8、机分配措施的方法保证比较组之间应尽可能具有可比性 如果研究只包含两个社区则要求，干预组间基线特征有类似的分布,2020/4/7,18,2020/4/7,19,类实验（quasi-experiment）,Cook and Cammpbell, 1979年提出。 一项完全的流行病学实验应具备四个特征，即随机、对照、干预、前瞻。如果一项实验研究缺少上述特征的一个或几个，就叫类实验，或半实验（Semi-experiment）、自然实验（Natural experiment） 根据类实验是否设立对照组可分为两类： 1.不设对照组 2.设对照组,设计与实施 确定研究的问题和目的 确定研究对象 结局的确定和

9、测量 确定样本量 设立严格的对照 随机分组 应用盲法 质量控制 资料分析,2020/4/7,20,第三节 实验设计,确定研究的问题和目的 随机对照试验主要用于评估医学干预措施的作用，即回答一个干预措施是否有效，是否益处大于害处的问题。 研究目的主要有两种：一是对于干预措施本身的有效性和安全性进行评估；二是与其他同类措施进行比较，决定他们的相对价值。,2020/4/7,21,2. 研究对象的确定,2020/4/7,22,根据研究目的选择研究人群，包括试验组和对照组。 入选标准和排除标准必须明确。 选择研究对象的主要原则： 标准：必须采取统一的诊断和排除标准 受益：选择可能对干预措施有效（受益）的

10、人群 高发：选择预期发生率较高人群（症状和体征明显） 安全：选择已知干预措施对其无害的人群（不用孕妇） 依从：选择依从性好的人群,3.结局的确定和测量 结局特指干预可能影响或改变的事件、指标或变量，如痊愈和死亡。必须收集的资料。 一项干预措施可影响的结局是多种的，有些是与疾病和健康直接有关的，有些是间接结果，如病人的满意度，资料的消耗和资源分配的公平性。,2020/4/7,23,4.1 样本量的估计 试验组和对照组差异的大小 d 结局事件在人群中发生的频率P 检验的显著水平（I类错误的概率）和检验效能1-（ 为II类错误的概率） 单双侧检验 研究对象分组数量,2020/4/7,24,4.2 样

11、本量的计算公式,2020/4/7,25,计数资料：,计量资料（适用于N 30时）：,4.3 样本量计算后需要注意的事项 以上计算所得到的N是一组人群的数量。如果两组人数相等，则全部试验所需要的样本量为2N。 试验中的和值一般由研究者根据需要确定。 失访对实验结局及统计学检验都会产生影响，确定样本量时，在计算样本量的基础上增加10%15%作为实际应用的样本量。,2020/4/7,26,5.1 设立对照 设立对照的目的是消除非实验因素干扰产生的混杂和偏倚，以便得出正确的结论。 常用的对照方法： 1.标准对照（standard control） 2.安慰剂对照（placebo control） 3.

12、 交叉对照（crossover control） 4. 相互对照（mutual control） 5. 自身对照（self control）,2020/4/7,27,标准对照（standard control）,2020/4/7,28,“阳性对照”-最常用 以目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比较 旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有效药物,安慰剂对照（placebo control）,2020/4/7,29,阴性对照 安慰剂：没有任何药理作用的淀粉、乳糖、生理盐水等制成。 剂型和外观尽量与试验药物相同，而且对人体无害，以利于盲法试验。 安慰剂的使用指征：目前尚

13、无有效药物治疗方法的疾病或在使用期间对病情和预后基本没有影响。,交叉对照(crossover control),2020/4/7,30,两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施。,互相对照（mutual control）,2020/4/7,31,相互成为对照,自身对照（Self control） 比较同一组病人用药前后或不同用药部位的变化，评价药物疗效和安全性。 前提：如果不给这些病人以有效的治疗药物，其病情(指标)将保持稳定不变。 实际上缺乏真正的对照，不能如实评价所研究药物的效果。,2020/4/7,32,6. 随机分组,2020/4/7,33,随机分组的原则： 随机分配研究

14、对象到试验组或对照组中去，使得两组均衡、齐同、可比，避免造成偏倚。 常见的随机分组方法： 简单随机分组（simple randomization） 分层随机分组（stratified randomization） 区组随机化（block randomization）,7.应用盲法,2020/4/7,34,概念：指实验研究中，不让受试者、研究者或其他 有关人员知道受试者接受的是何种处理，从 而避免他们的主观心理因素对研究结果的干扰。 目的：控制信息偏倚和研究的依从性 种类：按受试者、研究者、资料整理与分析者的知否 1、单盲试验（single blind trial） 2、双盲试验（double

15、blind trial） 3、三盲试验（triple blind trial）,2020/4/7,35,单盲临床试验,研究对象（病人）被盲，但观察者和资料收集分析者知道 优点 避免来自研究对象的偏倚 有利于试验的安全性 缺点 不可避免临床医师在考核疗效时的主观因素所导致的偏倚。,2020/4/7,36,双盲临床试验,研究对象和观察者都不知道分组情况，也不知道研究对象接收的处理措施。 比较复杂，实施有一定的困难。 注意点：不适用于危重病人 制剂应防止破密 保证安全性,2020/4/7,37,三盲临床试验,研究对象、观察者和资料分析者均不知道研究对象分组和处理情况，只有研究者委托的人员或药物的制造

16、者知道。 安全性得不到保证，应用不普遍。,2020/4/7,38,资料分析,2020/4/7,39,收集资料：设计调查表，收集具有可靠性、完整性和可比 性的资料；为防止出现偏倚，应进行全程质量控制。 整理与分析资料： 仔细核对资料 确定评价指标： 有效率、治愈率、病死率、n年生存率等。 分析方法： 计量资料：t 检验或方差分析、U检验。 计数资料：2 检验或非参数检验。,偏倚及其控制,常见的偏倚： 失访： 指研究对象因迁徙或其他疾病死亡等而造成失访，从而破坏了原有样本的代表性。 干扰：试验组患者额外的接受了与试验措施效应一致的其他处理使疗效增强称干扰，其结果使组间的差异发生变化，造成假阳性。

17、沾染：对照组患者额外地接受了实验组的药物，使对照组疗效提高，从而缩小实验组与对照组的疗效差异，造成假阴性。,2020/4/7,40,偏倚的控制 排除（exclusion）： 排除不符合标准的研究对象。减少偏倚但是影响外推。 提高依从性（compliance）：患者在临床试验中执行医嘱的程度。 降低试验对象的失访率：通过电话信函或专访等进行弥补。,2020/4/7,41,第四节 优点和局限性,按照随机化的方法，将研究对象分为试验组和对照组，提高了可比性，能较好的控制研究中的偏倚和混杂。 为前瞻性研究，研究因素事先设计，结局变量和测量方法事先规定，通过随访将每个对象的干预过程和结局自始至终观察到底

18、，通过和对照组比较，最终的论证强度高。 有助于了解疾病的自然史，并且可以获得一种干预和多个结局的关系。,2020/4/7,42,优点,缺点,整个试验设计和实施条件要求高、控制严、难度大，在实际工作中有时难以做到。 受干预措施适用范围的约束，所选择的研究对象代表性不够，以至会不同程度的影响实验结果推论到总体。 研究人群数量大，随访时间长，因此依从性不易做得很好，影响实验效应的评价。 由于研究因素是研究者为实现研究目的而施加于研究对象，故容易涉及伦理道德问题。,2020/4/7,43,Take-home messages,2020/4/7,44,掌握实验流行病学的概念和基本特点，掌握临床试验概念(

19、包括RCT)、特点、基本原则，以及盲法的应用和实验流行病学的优缺点。 熟悉试验类型，试验设计中对照的选择和随机分组，以及常见的偏倚和控制方法。,Thanks for your attention !,假设检验时，根据检验结果作出的判断，即拒绝H0或不拒绝H0，并不是百分之百的正确，可能发生两种错误。下面以样本均数与总体均数比较的t检验为例说明。拒绝了实际上成立的H0，即样本原本来自=0的总体，由于抽样的偶然性得到了较大的t值，因tt0.05(v)按=0.05检验水准拒绝了H0，而接受了H1（0），这类错误为第一类错误（或I型错误，type I error），如图19-3B。理论上犯第一类错误的

20、概率为，若=0.05，那末，犯第一类错误的概率为0.05.不拒绝实际上不成立的H0，即样本原本来自0的总体，H0：=0实际上是不成立的，但由于抽样的偶然性，得到了较小的t值，因tt0.05(v),按=0.05检验水准不拒绝H0，这类错误称为第二类错误（或型错误，type error），如图19-3C。犯第二类错误的概率为，值的大小很难确切地估计，但知道在样本含量不变的前提下，越小，越大；反之，越大，越小。同时减少和的唯一方法是增加样本含量，因为增加了样本的含量后，均数的抽样误差小，样本均数的代表性强，也就是样本均数较接近总体均数，因而可使犯第一类错误和第二类错误的概率减少。,2020/4/7,45,2020/4/7,46,