1.药物的临床研究与评价.ppt

1、北京大学第三医院 药剂科 杨 丽 E-mail：lilianyangli,药物临床研究及评价,临床药理学 一门交叉学科,Clinical Pharmacodynamics: the actions of a drug on human body. Clinical Pharmacokinetics: the actions of human body on the drug.,临床医学2014-3班（8年制）临床药理学教学内容表,教学目标,掌握：临床试验定义、临床研究方法学 熟悉：临床研究分类、对照种类、临床研究伦理学考量、新药临床试验分期 了解：如何科学严谨进行临床研究，如何控制偏倚,院士告

2、诉你：医生为什么要做科研？,国家代谢性疾病临床研究中心主任、内分泌代谢病专家、中国工程院院士、长江特聘教授、博士生导师、国家卫生计生委内分泌代谢病重点实验室主任、上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长、上海市内分泌代谢病研究所所长宁光 近年在Science、JAMA等SCI收录杂志发表论文300余篇,科研无处不在，科研浸润在临床中每一个环节。作为一名优秀的医生，应该具有研究和探索的能力。,早期人体试验,临床研究的分类,什么是临床研究？,任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物系统性研究 以发现或证实试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄过程。 目的是

3、确定药物的疗效与安全性。,8,原始研究（Primary Research/Study）： 直接在受试者中进行的有关病因、诊断、预防、治疗和预后等试验研究，获得第一手数据，进行统计学处理、分析、总结得出结论。 二次研究（Secondary Research/Study）： 对原始研究数据进行尽可能全面收集，进行严格评价、整合处理、分析总结后得出综合结论。,临床研究分类,原始研究基本类型,按是否干预分类,按暴露/结局先后分类,研究时暴露是否已发生,暴露结局,结局暴露,暴露与对照同一时间,2020/4/7,11,二次研究基本类型,万古霉素治疗药物监测必要性的系统评价,万古霉素基本特点：肾毒性，治疗窗

4、窄 相关临床研究：万古霉素TDM必要性的系统评价,临床治愈率： 显著提高临床治愈率(OR=2.62, P=0.005) 肾毒性： 显著降低肾毒性的风险(OR=0.25, P0.00001),Ye Z, Tang H, Zhai S, et al. Benefits of therapeutic drug monitoring of vancomycin: a systematic review and meta-analysis.J. PLOS ONE, 2013, 8(10).,临床试验方法学,临床试验方法学,临床试验中影响试验结果的三种因素 疾病本身的变异性； 同时患有其他疾病或应用其他药

5、物； 病人和研究者的偏倚，即主观性。 必须遵循的三项基本原则 重复、随机、对照 临床试验的四大要素 对照、随机、盲法、足够的样本量,临床试验设计技术规范-诊断标准、疗效评定标准的建立,诊断标准和疗效评定标准确立原则-公认、先进、可行 尽量采用国际、国内普遍推行的诊断和疗效评定标准 选择权威性机构颁布、全国性专业学会和权威性著作标准 临床症状、体征的指标量化 尽量采用国际、国内普遍推行的量化与分级指标。如WHO发布的抗癌药物常见毒副反应分级标准等。 应选择是对疾病诊断或疗效评定有意义的指标来进行量化与分级 主观指标量化记分 量化指标采集的规范化 制定疗效的主要评定指标 主要效应指标反映试验药物的

6、作用靶点和治疗特点 需针对试验主要目标制定，且需定义清楚 评估测量方法需适当，不可造成评估偏差 使用替代性指标 (surrogate endpoint) 的适当性 使用问卷量表(questionnaire)，需经过确效认定(validation),临床试验设计技术规范-制定入选/排除等标准的基本点,入选标准 临床公认的疾病适应症的诊断标准 在病型、病情以及年龄、性别等方面具备适应症的特征 特殊诊断标准特殊疾病应予以说明要求 病程和病情轻重程度的选择 排除标准 具有特异性及合理性 疾病：患有试验药物适应症以外的疾病 对试验药物易产生毒性反应的人群 剔除标准 剔除病人的预定理由,临床试验设计技术规

7、范-给药方案的确立,给药方案 给药途径的确定 剂量与疗程的选择 合并用药的规定,18,临床试验设计技术规范-试验设计的影响因素,诊断标准、疗效评定标准的选择偏倚（selection bias） 疗效的主要评定指标测量偏倚（measurement bias）,19,药物临床试验设计与实施考虑要素,随机化 对照 假设检验类型 盲法 安慰剂,20,随机化（Randomization）,概念：随机化是指将病例分配进入试验药组或对照药组不以人们的意志为转移，完全按照随机编排的序号入组。 意义： 可以消除非试验因素对试验结果的影响； 使得两组具有均衡可比性。,21,随机分组方法 Simple-单纯随机（掷

8、币法、随机数字表法） Block-区组随机（区组随机表） Stratified-分层分段均衡随机 ( 先将可能对试验影响大的主要因素（如病情、病程、年龄、性别等）人为地进行均衡处理，使各组达到均衡一致，而对那些次要因素（如体重、体质、职业等）随机处理。,22,实行随机分组,合理设置对照（Control）,目的：比较新药与对照药物治疗结果的差别有无统计学显著意义。 常用对照方法： 阴性对照或安慰剂对照（negative or placebo control） 阳性对照或标准对照（positive or standard control） 自身对照（self control） 交叉对照（cross

9、over control）,http:/hsl.lib.umn.edu/biomed/help/understanding-research-study-designs,23,安慰剂效应（placebo effect）,中学生服用安慰剂，实现受到暗示，结果： 红色安慰剂 心率加快，情绪高涨，其他兴奋症状 （兴奋作用） 蓝色安慰剂 心率减慢，情绪低落，自觉疲乏倦怠等 （镇静作用） 而且两组反应都随“剂量”而加重症状！,Blackwell B, et al. Lancet 1972,1:1279-1282.,什么情况下可以使用安慰剂（placebo）？,一般安慰剂可用于以下情况： 作用较弱、慢性疾

10、病阴性对照药 研究周期较短，在规定的观察期内病情不致恶化 有安慰剂效应的慢性疼痛，间歇治疗期用药 采用安慰剂不会带来不良后果的病人 安慰剂使用注意事项： 不得用于危、重、急性病人 有时可采用（试验药+常规治疗）与（安慰剂+常规治疗） 以安慰剂为对照组时，受试者应得到可靠的监护,25,盲法试验(Blinding),单盲试验 Single Blind,双盲试验 Double Blind,双盲双模拟 Double-blind Double-dummy,医护人员不设盲，患者设盲，试验药与对照药外观有区别,医护人员和患者设盲，试验药与对照药外观无区别,试验药组：,对照药组：,药物外形无法一致的盲法，即为

11、试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上一致。,A药,B药,B药安慰剂,A药安慰剂,A药,B药,26,27,平行设计 (parallel design),每位受试者只接受一种处理，试验周期短，但所需病例较多，可同时进行多种药物。,28,22交叉设计 (crossover design),每位受试者必须在两个或多个试验阶段接受两种或多种处理，试验周期长，但可减少病例数，必须注意洗脱期遗留的延滞效应。,样本量估算,估算样本量的目的，是在保证某个临床试验的结论具有一定科学性、真实性和可靠性前提下，确定某研究所需的最小观察例数。 样本量的估计方法：根据设计方案、数据

12、类型及可能涉及的统计分析方法（如单因素分析、相关与回归、多因素分析等）来选择样本量的设计方法，也可利用统计软件帮助完成样本量的估算，同时还需要考虑受试者可能不合作、中途失访、意外死亡等。,29,终点指标（Endpoint）：能够直接描述预计治疗效应的临床相关参数。,2020/4/7,30,终点指标,临床终点（biologically definitive endpoint） 反映受试者的生存状态和症状 替代终点（surrogate endpoint） 在表现上和临床结局有关，但本身并不直接反映受试者生存状态或者症状的那些反应 通常需要较少的受试者和较短的随访时间 Examples of sur

13、rogate endpoints include CD4 counts in AIDS patients, tumor size reduction in cancer patients, blood pressure in cardiovascular disease, and intraocular pressure in glaucoma patients. 复合终点（composite endpoint） 单个结局并不能有效地说明治疗的整体效果 如果预期治疗有效并可产生多种反应，则可能会增加效能 失败时间结局通常涉及多种事件类型,终点指标类型,临床疗效评定 (assessment of

14、 response),四级评定标准 痊愈(cure)或临床缓解(clinical relief) 显效(excellence) 进步或好转(improvement) 失败或无效(failure) 以痊愈+显效或临床缓解+显效计算有效率()。,32,试验设计中假设检验的类型, 优效性（superiority）检验：显示试验药的治疗效果优于对照药（阳性对照药物或安慰剂）；或由剂量反应关系证实效果可信。 等效性（equivalence）检验：确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试验药与阳性对照在疗效上相当。 非劣效性（non-inferiority）检验：显示试验药的治疗效果在临

15、床上不劣于阳性对照药。,33,非劣效试验中可能出现的结果（疗效差值和95%CI）,2020/4/7,34,Random Error vs. Bias,Random error corresponds to imprecision and bias to inaccuracy.,临床试验中的伦理考量,37,如何平衡医学进步与受试者保护之间的需求,临床试验的道德要求,在临床试验过程中，既要确保试验资料的科学性和可靠性，也必须对受试者的个人权益给予充分保障。 纽伦堡法典 国际上关于人体试验第一份正式文件，它奠定了人体试验道德原则的基础。 赫尔辛基宣言 1964年在芬兰赫尔辛基召开的第十八届世界医学大

16、会上“通过了指导医务卫生工作者从事包括以人作为受试者的生物医学研究方面的建议”，以后经过多次修订，现为2013版，成为指导人体试验的权威性纲领性的国际医德规范。,38,方案设计中伦理方面的考虑,遵守相关的基本原则与指导原则 认真评估试验的利益与风险 确保试验设计中充分考虑到受试者的权利、利益、安全与隐私,39,研究设计中受试者的选择,关注弱势人群利益： 孕妇、妇女、儿童、老年人、智力障碍者等弱势人群既不应被随便征募为受试者,也不应被随意排除在研究之外。他们不应被随意剥夺因参与研究而可能享有的利益。征募这些群体为受试者或将其排除在试验之外, 均需有合理性论证。,40,41,伦理委员会重点审查原则

17、,潜在的风险与受益得到了合理的权衡 风险最小化,风险不可避免，但可以被减小或控制,知情同意,43,新药临床试验,新药研发过程,为什么要做新药临床试验？,临床试验具有不可替代性，由于动物与人有很大差异，动物实验不能完全揭示药物与人体的相互作用。 动物实验是在一定条件下进行的，所得到结果不能盲目扩大。,从动物实验到临床试验，路在何方？,临床试验的原则,2020/4/7,49,临床试验分期,Drug Development Questions,Biology Systems Biology Pharmacology Toxicology,Translational Medicine Clinical

18、 Pharmacology Clinical Trial Medicine, Pharmacy,Biostatistician Epidemiologist,Pharmaceutics,Drug Metabolism Pharmacokinetics Pharmacometrics,Medicinal Chemistry Synthetic Chemistry Analytical Chemistry, Therapeutic need Drug qualities Therapeutic value Scientific opportunity Drug-ability Backup str

19、ategy Patent-ability, Human prediction Toxicity PK-PD ADME Dosage formulation Stability Quality Chemical scale-up, Safety margin .Dosing regimen Proof of principle Drug interactions Dosage form performance Special populations Labeling, Proof of concept Dose-response Efficacy Safety Benefit-risk Labe

20、ling, Market expansion, new Indications Formulations Rare, serious ADRs Cost-Benefit-Risk,Bob Powell， 2015 CCDRS,2020/4/7,53,2020/4/7,54,临床试验基本程序,案例分析,中国心血管病现状,心血管病患病情况：心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位，农村为38.7%，城市为41.1%。每5个成人中有1人患心血管病，且患病率处于持续上升阶段。,2014年8月8日，中国心血管病报告2013,动脉粥样硬化血栓形成: 具共同病理基础的进展性过程,正常,脂肪条纹,纤维斑块,粥样

21、硬化斑块,斑块破溃/ 裂隙和血栓形成,心肌梗死,缺血性中风/TIA,危重的 下肢缺血,临床无症状,心血管死亡,年龄增长,稳定性心绞痛 间歇性跛行,不稳定性 心绞痛,ACS, 急性冠脉综合征; TIA, 一过性脑缺血发作,激活的血小板是ACS中血栓形成的核心,血小板经过3个步骤，促使血栓形成 粘附 激活 聚集,(2)粘附的血小板被激活,(3)激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合，形成由激活的致血栓性血小板膜构成的块状物,Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366.,

22、ACS：急性冠脉综合征,Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:12551259,抗血小板治疗的靶点,GP，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受体; TP, 血栓素A2 / 前列腺素H2,FDA批准的口服抗血小板药,Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. http:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm,PLATO (n = 18,624) 4项2期研究 (n=1380) DISPERSE DISPERSE 2

23、ONSET/OFFSET RESPOND 41 项临床药理学研究 205 项非临床研究,PEGASUS 21,000 例患者 (正在进行中),替格瑞洛的临床研发,药动学研究,单剂量 剂量: 0.1100mg, 30400mg, or 9001260mg. Tmax : 1.53h; T1/2 : 7.112h,多剂量 剂量: 30600mg QD, 50300mg BID, 16-20 Days Tmax : 1.53h; T1/2 : 6.213.1h 稳态： 23 天,14C- ticagrelor 200 mg 26.5% in urine and 57.8% in feces,Li H

24、 et al. Clin Drug Investig 2012;32:87-97,替格瑞洛 药代动力学参数,替格瑞洛中文说明书 2012,IPA-Inhibition of Platelet Aggregation,药效学研究,临床药理学: 替格瑞洛和氯吡格雷,Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. BRILINTA Summary of Product Characteristics 2010. PLAVIX package insert. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi P

25、harmaceuticals Partnership; 2010.,替格瑞洛的临床研发,DISPERSE I 在稳定性动脉粥样硬化*患者中进行的II期研究(n=200) 第一项在动脉粥样硬化患者中进行的研究 血小板聚集抑制呈线性、剂量相关 耐受性良好；观察到呼吸困难、出血 DISPERSE II 在 NSTE-ACS 患者中进行的II期研究 (n=990) 安全性 (更多的次要出血； 观察到呼吸困难) 心肌梗死发生率有减少的趋势 ONSET/OFFSET研究： 替格瑞洛180mg较氯吡格雷600mg更快速、强效、一致地发挥抗血小板作用,NSTE-ACS：非ST段抬高急性冠脉综合征 *替格瑞洛在

26、中国没有动脉粥样硬化的适应症，仅被批准用于ACS患者,DISPERSE 研究设计,目的：在稳定性动脉粥样硬化疾病患者中评估替格瑞洛和氯吡格雷相比的PK、PD安全性和耐受性,剂量-临床反应,DISPERSE 2 试验设计,*Randomised patients who received 1 dose of study drug. GP = glycoprotein; LMWH = low-molecular-weight heparin. Cannon C, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1844-1851.,Objective : To assess t

27、he safety, tolerability, and preliminary efficacy of different dosing strategies of AZD6140 vs clopidogrel in NSTE-ACS patients,DISPERSE 2 出血发生率,*Minor bleeding without major bleeding. Cannon C, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1844-1851.,Cannon CP, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1844-1851.,0.20

28、,0.10,0.05,0.00,0.15,Cumulative Risk of an Event,Study Day,1,11,21,31,41,51,61,71,81,91,Cumulative Risk of an Event,Study Day,0.10,0.05,0.00,0.15,0.20,1,11,21,31,41,51,61,71,81,91,CV Death / MI / Stroke,MI,DISPERSE 2 临床终点,Non-significant favorable trends in MI with ticagrelor (AZD6140),CV-1212-Br-02

29、18 有效期至2013年11月,ONSET/OFFSET Pharmacodynamics in Stable CAD Patients,* P0.0001, P0.005, P0.05,Time (Hours),82,Concurrent Use of ASA?,FDA AC presentation by J.Zhang,consistent ?,临床研究总结,DISPERSE I 研究：最佳治疗剂量选择 DISPERSE II 研究：安全性，耐受性和初步疗效评估 ONSET/OFFSET研究：替格瑞洛180mg较氯吡格雷600mg更快速、强效、一致地发挥抗血小板作用 PLATO研究：替格

30、瑞洛与氯吡格雷相比，治疗ACS患者12个月，显著降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点，而总体主要出血发生率无显著差异,替格瑞洛简明处方资料,适应症 本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。 在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，

31、因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。 用法用量 口服。本品可在饭前或饭后服用。 本品起始剂量为单次负荷量180 mg（90 mg2片），此后每次1片（90 mg），每日两次。 除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75100mg。 已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。 治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片90 mg（患者的下一个剂量）。 本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗。超过12个月的用药经验目前尚有限。 急性冠脉综合征患者过早

32、中止任何抗血小板药物（包括本品）治疗，可能会使基础病引起的心血管死亡或心肌梗死的风险增加，因此，应避免过早中止治疗。 不良反应 在10000例患者中对替格瑞洛片的安全性进行了评价，其中包括治疗期超过1年的3000多例患者。在替格瑞洛治疗的患者中，最常报告的不良反应为呼吸困难、挫伤和鼻出血，这些事件的发生率高于氯吡格雷组患者。 其他常见不良反应为：胃肠道出血，皮下或真皮出血，瘀斑以及操作部位出血，偶见不良反应为：颅内出血、头晕头痛、眼出血、咯血、呕血、胃肠道溃疡出血、痔疮出血、胃炎、口腔出血、呕吐、腹泻、腹痛、恶心、消化不良、瘙痒、皮疹及尿道和阴道出血、操作后出血；罕见不良反应为：高尿酸血症、意

33、识混乱、感觉异常、耳出血、眩晕、腹膜后出血、便秘、关节积血、血肌酐升高、伤口出血、创伤性出血。在PLATO研究中，替格瑞洛组急性期出现室性间歇的患者为6.0%；1个月后室性间歇的发生率为2.2%。 禁忌 对替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者；活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）的患者； 有颅内出血病史者 ；中-重度肝脏损害患者 ；因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片与强效CYP3A4抑制剂（如： 酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦和阿扎那韦）联合用药。 注意事项 有出血倾向（例如近期创伤、近期手术、凝血功能障碍、活动性或近期胃肠道出血）的患者慎用本品。 在服用替格瑞

34、洛片后24小时内联合使用其它可能增加出血风险药品（例如：用NSAIDS、口服抗凝血药和/或纤溶剂）的患者，慎用本品。对于实施择期手术的患者，如果抗血小板药物治疗不是必须的，应在术前7天停止使用替格瑞洛。心动过缓事件风险很大的患者（例如患有病态窦房结综合征、2度或3度房室传导阻滞或心动过缓相关晕厥但未装起搏器的患者）需要谨慎使用替格瑞洛。有哮喘和/或COPD病史的患者应慎用替格瑞洛。应避免中断替格瑞洛片治疗。如果必须暂时停用替格瑞洛（如治疗出血或择期外科手术），则应尽快重新开始给予治疗。停用替格瑞洛将会增加心肌梗死、支架血栓和死亡的风险。 其它注意事项请详见说明书 仅供医药专业人士参考详细资料备

35、索,上市后临床研究,ACS：安全性 扩大适应症 （稳定性心绞痛，外周动脉病变） PK-PD研究,ACS,n=18,624,PAD,n=11,500,PARTHENON is currently supported by five clinical trial pillars in 80,000 patients,Stable patients with prior MI,n=21,000,Acute ischaemic stroke or TIA,n=9600,Type 2 diabetes at high risk of CV events,n=17,000,替格瑞洛（Ticagrelor）

36、,CONCLUSIONS In our trial involving patients with acute ischemic stroke or transient ischemic attack, ticagrelor was not found to be superior to aspirin in reducing the rate of stroke, myocardial infarction, or death at 90 days.,N Engl J Med 2016;375:35-43.,CONCLUSIONS In patients with symptomatic p

37、eripheral artery disease, ticagrelor was not shown to be superior to clopidogrel for the reduction of cardiovascular events. Major bleeding occurred at similar rates among the patients in the two trial groups.,November 13, 2016, at NEJM.org.,替格瑞洛临床应用中国专家共识,2020/4/7,89,教学目标,掌握：临床试验定义、临床研究方法学 熟悉：临床研究分类、对照种类、临床研究伦理学考量、新药临床试验分期 了解：如何科学严谨进行临床研究，如何控制偏倚,References,临床药理学-主编：李家泰，人民卫生出版社 临床药理学原理(第2版) Principles of Clinical Pharmacology-由NIH提供给美国14所医学院的学生使用 药品注册管理办法 赫尔辛基宣言 ICH-GCP Clinical Pharmacology,91,2020/4/7,北京大学第三医院,92,Thanks！,