多粘菌素的临床应用课件.pptx

1、 多粘菌素的临床应用多粘菌素类(Polymyxins)发现于1947年，有A、B、C、D、E等5种，A、C、D毒性大，B1成份活性最强目前上市的产品主要是多粘菌素B和多粘菌素E。多粘菌素B于1947年由Bacillus polymyxa产生，多粘菌素E于1949年由B.polymyxa subsp.colistinus产生多粘菌素上世纪50年代开始在日本、欧洲及 美国用于临床，但因肾毒性问题在80年代逐 渐被其他新抗菌药物替代近年耐药革兰阴性菌感染的泛滥迫使其重回 临床一线多黏类芽孢杆菌Mahableshwar Albur,Alan Noel,Karen Bowker and Alasdair

2、 MacGowan.Colistin susceptibility testing:timefor a review.J Antimicrob Chemother 2014:1432-1434多粘菌素简介3PUBMED检索（检索（2017.7.3）2016，378篇篇2017.17,269篇篇1234探究内容多粘菌素B和多粘菌素E的区别多粘菌素的剂量设计与调整多粘菌素的安全性与耐药问题1235多粘菌素B与E的区别抗菌作用机制、抗菌谱？化学结构和制剂组分？药代动力学差异？6 多粘菌素B1（R=CH3）和B2（R=H）(Polymixin B)多粘菌素E（Colistin，Colistin bas

3、e activity，CBA)多粘菌素E甲磺酸钠（Colistimethate sodium，Colistin methanesulfonate，CMS）Nation RL.Clin Infect Dis.2014.58(1):139-41.7多粘菌素通过与细胞膜磷脂结合并破坏细胞膜结构而达到抗菌作用敏感：对绝大多数革兰阴性杆菌具有杀菌作用，对铜绿假单胞菌尤其有效，其他包括：不动杆菌属、大肠埃希菌、产气肠杆菌、克雷伯菌属、流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、沙门菌属和志贺菌属等。另外，某些真菌如球孢子菌对多粘菌素敏感对革兰氏阳性菌无效耐药：洋葱伯克霍尔德菌、变形杆菌属、沙雷菌属、脆弱拟杆菌、奈瑟氏菌属等

4、B&EB&E相同点：抗菌作用机制和抗菌谱相同点：抗菌作用机制和抗菌谱多粘菌素B和多粘菌素E之间存在交叉耐药多粘菌素铜绿假单胞菌不动杆菌属非肠杆菌科SIRSIRSIR多粘菌素E2482-4248多粘菌素B2482-42488药敏判读标准（ug/ml)用于药敏试验的多粘菌素E使用标准粉末的剂型是多粘菌素E硫酸盐，而不是多粘菌素E甲磺酸盐。EUCAST推荐多粘菌素E的标准剂量：负荷剂量900万U，300万U3 iv多粘菌素铜绿假单胞菌不动杆菌属肺炎克雷伯菌SIRSIRSIR多粘菌素E442-22-2910摘自2016年CHINET上半年数据115475株株克克雷雷伯伯菌菌属属对对抗抗菌菌药药的的耐耐

5、药药率率（%）7.47.41011.614.519.118.619.520.623.324.225.227.43140.744.643.845.405101520253035404550多多黏黏菌菌素素B B替替加加环环素素阿阿米米卡卡星星厄厄他他培培南南亚亚胺胺培培南南美美罗罗培培南南哌哌拉拉西西林林/他他唑唑巴巴坦坦头头孢孢哌哌酮酮/舒舒巴巴坦坦头头孢孢西西丁丁庆庆大大霉霉素素环环丙丙沙沙星星头头孢孢吡吡肟肟复复方方磺磺胺胺甲甲噁噁唑唑头头孢孢他他啶啶氨氨苄苄西西林林/舒舒巴巴坦坦头头孢孢呋呋辛辛头头孢孢噻噻肟肟哌哌拉拉西西林林呼呼吸吸道道标标本本1270株株克克雷雷伯伯菌菌属属对对抗抗菌

6、菌药药的的耐耐药药率率（%）2.36.912.321.523.124.527.828.829.229.433.434.236.242.753.25960.564010203040506070多多黏黏菌菌素素B B替替加加环环素素阿阿米米卡卡星星厄厄他他培培南南亚亚胺胺培培南南头头孢孢西西丁丁哌哌拉拉西西林林/他他唑唑巴巴坦坦美美罗罗培培南南环环丙丙沙沙星星庆庆大大霉霉素素头头孢孢哌哌酮酮/舒舒巴巴坦坦头头孢孢吡吡肟肟复复方方磺磺胺胺甲甲噁噁唑唑头头孢孢他他啶啶氨氨苄苄西西林林/舒舒巴巴坦坦头头孢孢呋呋辛辛哌哌拉拉西西林林头头孢孢噻噻肟肟血血液液标标本本13多粘菌素B50万U/瓶=50mg/瓶多

7、粘菌素E甲磺酸钠(CMS)100万IU CMS/瓶=80mg CMS/瓶=30mg CBA/瓶多粘菌素E甲磺酸钠(CMS)=150mg CBA/瓶1 万U=1mg100万IU CMS=80mg CMS=30mg CBA欧洲CMSCMSCMS印度CMSCMS新加坡Poly B美国Poly B巴西CMSPoly BCMS澳大利亚Nation GL，Lancet Infect Dis 2015;15:225-34多粘菌素E甲磺酸盐与多粘菌素B在不同国家的应用国际单位IU为主标示单位mg为主15100万IU CMS=80mg CMS=30mg CBA1mgCBA=2.7mg CMS使用多粘菌素使用多粘

8、菌素E制剂制剂时若标示单位为时若标示单位为mg，需注意指的是，需注意指的是CBA还是还是CMS！国产多黏菌素B雅乐-注射用硫酸多粘菌素B 上海上药第一生化药业有限公司与武汉汇海医药有限公司研发 原料来自Xellia（雅赛利）公司，丹麦制药企业：全球最大的注射用硫酸多粘菌素B生产商及原料供应商 美国多黏菌素B最大生产企业X-GEN的原料也来自雅赛利公司 由于多粘菌素B原料药成分极其复杂，提纯工艺极其困难，国内尚无成型的工业技术 符合USP/EP标准 符合中国药典2010标准雅乐注射用硫酸多粘菌素BPolymyxin B Sulfate for Injection比较多粘菌素B多粘菌素E结构6位氨

9、基酸为-苯丙氨酸-6位氨基酸为-亮氨酸-成份多黏杆菌某些菌株产生的多肽硫酸盐混合物多黏芽孢杆菌黏菌素变异株产生的硫酸盐或甲磺酸盐混合物单位以多粘菌素碱计，100mg相当于100万u100万IU CMS=80mg CMS=30mg CBA抗菌作用相似，但多粘菌素B体外活性较强，多粘菌素E的硫酸盐作用较弱，甲磺酸钠制剂作用较强，但起效较慢；二者具有完全相同的交叉耐药谱相互作用可增强神经肌肉阻滞作用，最终导致呼吸抑制及窒息，应避免同时使用具有类似作用的药物；与其他具有潜在神经毒性或肾毒性药物合用时可导致毒性发生，避免联合用药；二价阳离子能够削弱多粘菌素的抗菌活性，所以体内不如体外抗菌活性强。18比较

10、项目多粘菌素B多粘菌素E（CMS）吸收不经胃肠道吸收；无破损皮肤及粘膜不吸收；肌内注射2h内达峰浓度，但部分被血清灭活，峰浓度变异大胃肠道吸收差；无破损皮肤及粘膜不吸收；CMS为前体药物，肌内注射23h后达峰浓度；静脉给药后至少7h CBA方可达峰浓度血浆蛋白结合率重症患者78.5%92.4%；健康人 55.9%50%Vd（ml/kg）71194（危重症患者），多次重复给药会出现蓄积在肺、肾、肝及脑组织中的浓度比多粘菌素B高透过胎盘不能可（量少，可忽略不计）透过腔隙不能不能透过脑脊液不能少消除排泄有1224h的滞后性，给药12h后尿中检出原形药物0.1%；半衰期6h，肾功能不全有延长，Ccr1

11、0ml/min时可延长至23天；腹膜透析不清除，血透可少量清除主要通过肾小球滤过以原形或代谢物排泄，尿中可检出80%原药；半衰期23h，肾功能受损时延长，Ccr2岁可按成人常用剂量 60kg，100200万u q8hUSA：2.55mg（CBA）/kg/d，分24次给药-每日剂量不超过900万U（欧洲）或CBA 300 mg(5mg/kg)（美国），近年推荐剂量的上限明显增加 雾化吸入：100200万u，bid或tid，即配即用 脑室内给药剂量：多粘菌素E 12.5万U(4.75mg CBA)/d 局部应用：耳、眼、皮肤感染 儿童静脉：30kg按成人常用量 1530kg 75150万u tid

12、;15kg 2550万u tid肾功能不全最高静脉用药剂量推荐每日1.5万u/kg需根据肌酐清除率调整剂量23Plachouras D.Antimicrob Agents Chemother.2009;53(8):3430-6.CMSColistinCMS 3MIU q8h iv达稳前血浆Colistin浓度不足，可能需要给予负荷剂量；延长滴注时间可降低CMS峰浓度，对Colistin药动学影响不大。25n=105（12 HD，4 CRRT，11 Bacteremia，94 Pneumonia），CBA 200mg/d(75-410mg/d)Colistin Css,avg target(mg

13、/L)should be based on MIC,site,and severity of infection,using 2.5mg/L mostly.Body weight(kg)Use the lower of ideal or actual body weight.CrCL(ml/min/1.73m2)Jelliffe equation,but Cockcroft and Gault equationmay be used to estimate CrCL which would then be normalized to a body surface area of 1.73 m2

14、.Garonzik SM.Antimicrob Agents Chemother.2011;55(7):3284-94.26可用于CRRT、间歇性血液透析、非肾脏替代治疗等稳态血药浓度需根据MIC、感染部位、严重程度确定。说明：1.需给予CMS负荷剂量，24h后再给维持剂量；2.肾功能不稳定的患者选用Jelliffe公式评估肾功能；肾功能稳定的患者可用传统的Cockcroft-Gault公式评估；3.体重采用理想体重和实际体重中的最低值；4.对于MIC1mg/L,肾功能CrCL 70 mL/min/1.73 m2的患者，该公式不可靠CrCL(ml/min/1.73m2)Daily dose(m

15、g CBA)单位换算（万IU CMS）时间间隔未行肾脏替代治疗075250q12h10112.5375q12h20150500q812h30187.5625q812h40225750q812h50262.5875q812h603001000q812h70337.51125q812h间歇性血透非透析日：75mg CBA/d；透析日：97.5mg CBA(325万IU CMS）/d，透析后给药q12hCRRT负荷剂量CBA(mg)=colistin 目标谷浓度2体重（理想体重和实际体重的较低值）；24h后维持剂量480mg（1600万U/d)q812h2727目前推荐剂量不建议超过300mg CB

16、A/d（5mg/kg/d)，即相当于1000万IU CMS，对于肾功能较好的患者可能剂量不足Antimicrob Agents Chemother 2011;55:328494.Ccr(ml/min)CMS(US说明书）CMS（EMA说明书）CMS-据PKPD推荐（US）PMB说明书PMB-据PKPD推荐805mg/kg/d CBA9 MIU CMS5mg/kg/d CBA1.5-2.5mg/kg/d2.5mg/kg/d适当减量？50793.8mg/kg/d CBA30492.5mg/kg/d CBA5.5-7.5MIU CMS3.5mg/kg/d CBA10291mg/kg/d CBA4.5

17、-5.5MIU CMS2.5mg/kg/d CBA101mg/kg/d CBA3.5MIU CMS1.5mg/kg/d CBA28注：CBA剂量根据实际体重和理想体重的最低值计算；PMB剂量根据实际体重计算。Clin Microbiol Infect.2017,Feb 24.pii:S1198-743X(17)30120-924例患者，18y；2例CVVHD，其余Ccr 10-143ml/min；PMB 0.45-3.38mg/kg/d，每次输注1-4h，q12h(23人）或q24h(1人）；给药后48h后采血29Clin Infect Dis.2013 Aug;57(4):524-31.Cs

18、s,avg（AUC024 hours/24 hours)：2.79 0.90 mg/L(range,0.684.88 mg/L).Clin Infect Dis.2013 Aug;57(4):524-31.结果：患者体内多粘菌素结果：患者体内多粘菌素B的清除与患者肌酐清除率之间的清除与患者肌酐清除率之间并无关并无关系系。多粘菌素。多粘菌素B的清除与患者的的清除与患者的APACHE II评分、性别、年龄、评分、性别、年龄、白蛋白水平均无关系。白蛋白水平均无关系。250kg体重患者，CVVHD体重较轻患者，CVVHDClin Infect Dis.2013 Aug;57(4):524-31.结果：

19、患者肾小管对多粘菌结果：患者肾小管对多粘菌素素B的重吸收是因患者肾功的重吸收是因患者肾功能的不同而大致呈现出线性能的不同而大致呈现出线性关系。文章指出，影响多粘关系。文章指出，影响多粘菌素菌素B体内体内PK的因素只有患的因素只有患者的体重量。者的体重量。对于重症患者而言，肾功能不全的时对于重症患者而言，肾功能不全的时候并不需要调整剂量！？候并不需要调整剂量！？结果：从这张图中结果：从这张图中可看出虽然患者接可看出虽然患者接受了受了CVVHD的治的治疗，但血浆及透析疗，但血浆及透析液中的多粘菌素液中的多粘菌素B浓度并未有很大的浓度并未有很大的改变。改变。也就是说持也就是说持续血液透析不能明续血液

20、透析不能明显消除多粘菌素显消除多粘菌素B。J Antimicrob Chemother.2013 Mar;68(3):674-7.As only 12.2%and 5.62%of polymyxin B was removed by CVVHD.Int J Antimicrob Agents.2016 Feb;47(2):146-50.结果：文章总共入选结果：文章总共入选88名患者，其中名患者，其中34名行名行CVVH治疗，另外治疗，另外54名行间歇式血名行间歇式血透治疗，透治疗，81.8%患者接受患者接受1.5 mg/kg/day 3.0 mg/kg/day多粘菌素多粘菌素B的治疗的治疗.研

21、究研究结果表明：超过结果表明：超过200mg日剂量的日剂量的PMB是降低患者死亡率风险的独立危险因素是降低患者死亡率风险的独立危险因素（P0.04）。）。Int J Antimicrob Agents.2016 Feb;47(2):146-50.结果：从图结果：从图A中也可以看出当中也可以看出当PMB日剂量超过日剂量超过200mg时，患者的生存率相较其时，患者的生存率相较其他剂量明显提升；而图他剂量明显提升；而图B则可以看出，多粘菌素则可以看出，多粘菌素B2.5mg/kg/d、2.02.49mg/kg抑或是抑或是1.51.99mg/kg/d的的PMB给药剂量，在降低患者死亡率这方面均优于给药剂

22、量，在降低患者死亡率这方面均优于1.5mg/kg/d，但，但图图A明显优于图明显优于图B在这两种血透模式下，建议将在这两种血透模式下，建议将PMBPMB的日剂的日剂量提高至量提高至200mg200mg以降低患者的死亡风险。以降低患者的死亡风险。77.3%35 多粘菌素B 剂量为1.5mg/kg q12h时，给药第4天的fAUC/MIC20的比例约为50%（病原菌MIC 2mg/L)，MIC2mg/L的严重感染，建议给予负荷剂量，维持剂量3mg/kg/d 轻中度感染，或者MIC 1mg/L时，建议最高剂量2.5mg/kg/d MIC 4mg/L时，即使剂量为3mg/kg/d，fAUC/MIC达到

23、20的比例很低，建议联合用药1234探究内容多粘菌素B和多粘菌素E的区别多粘菌素的剂量设计与调整多粘菌素的安全性与耐药问题12337Expert Opin.Drug Saf.(2015)14(11)IF 2.896方法：1950-2015.05所有关于多粘菌素B或E导致毒副作用的文献神经毒性：周边感觉异常最常见。头晕,面部潮红、嗜睡、精神错乱,易怒、部分耳聋、视力模糊、构音障碍(口齿不清),四肢麻木,眩晕、运动失调、幻觉、癫痫、共济失调,甚至神经肌肉阻滞和呼吸骤停肾功能损害；重症肌无力患者发生神经肌肉阻滞和呼吸骤停等不良反应的风险增加；缺氧；女性增加药物暴露量，包括延长给药时间和增加药物剂量；

24、肌内注射多粘菌素老制剂；合用肌肉松弛剂、镇静剂、麻醉药品、局麻药、糖皮质激素、其他有神经毒性的抗菌药物如氨基糖苷类、头孢菌素等。38一项针对存在各种感染患者的前瞻性研究显示，多粘菌素E与39%（78/200)的高死亡率有关，对照组死亡率为28.8%（85/295）(P=0.018)25;一项针对多粘菌素E治疗VAP的临床研究的meta分析显示，多粘菌素E和对照组在死亡率和毒副作用方面均无明显差异21。25 Paul M,Bishara J,Levcovich A,et al.Effectiveness and safety of colistin:prospective comparative

25、 cohort study.J Antimicrob Chemother 2010;65:1019-27 21 Florescu DF,Qiu F,McCartan MA,et al.What is the efficacy and safety of colistin for the treatment of ventilator-associated pneumonia?A systematic review and meta-regression.Clin Infect Dis 2012;54:670-80对照组：亚胺培南、美罗培南、氨苄西林/舒巴坦39肾毒性：急性肾小管坏死，肾功能不全

26、，尿素氮、肌酐升高，蛋白尿，血尿；根据RIFLE标准评估严重程度：Risk:1544%;Injury：547%;；Failure：1380%;需肾脏替代治疗：028%；慢性肾毒性用Loss和ESRD评估：病例少肥胖；先前存在肾脏疾病；年龄（但也有部分研究并未显示年龄为危险因素）；糖尿病；高血压；低蛋白血症（但这也与液体超负荷和心肾综合征有关）；高胆红素血症（有部分研究并未证实）给药疗程；多粘菌素日剂量（有部分研究并未证实）；累积剂量（有部分研究未证实）；合用肾毒性药物如万古霉素、氨基糖苷类、利尿剂、静脉对比剂，血管加压素、钙调磷酸酶抑制剂、ACEI、ARB、NASIDs、利福平等。40过敏反应

27、:瘙痒,皮疹,皮炎,呕吐、药物热、嗜酸性粒细胞增多。旧研究报道显示发生率约为 2%对杆菌肽过敏化学刺激和组胺释放。局部副作用：注射部位疼痛，痉挛，鞘内注射或脑室内注射后脑膜刺激征；反复眼科用药后低级别结膜炎41吸入多粘菌素：可能导致气道轻微刺激（咳嗽、喉咙痛）或者支气管狭窄和胸闷等。但这些不良反应在最近研究中并未报道。全身副作用：耳毒性、药物热、胃肠功能紊乱，如假膜性结肠炎，肝毒性？（以前有案例报道，但目前研究中尚未报道42 肾毒性肾毒性（肾小管上皮细胞损伤最明显，表现为蛋白尿、血尿、管（肾小管上皮细胞损伤最明显，表现为蛋白尿、血尿、管型尿，型尿，Scr升高等，与剂量有关；最早用药后升高等，与

28、剂量有关；最早用药后2天出现，治疗天出现，治疗15天天后容易发生）；后容易发生）；10%70%神经毒性神经毒性（头晕、面部麻木、周围神经炎、意识混乱、共济失调（头晕、面部麻木、周围神经炎、意识混乱、共济失调、神经肌肉阻滞等；停药后可消失；通常给药后、神经肌肉阻滞等；停药后可消失；通常给药后5天内发生）；天内发生）；7%过敏反应（面部潮红、皮肤瘙痒、皮疹、支气管哮喘、药物热等）其他：视觉障碍；电解质紊乱；偶见白细胞减少；多粘菌素B 雾化吸入更易引起支气管痉挛，甚至呼吸麻痹、呼吸衰竭；多粘菌素B 肌内注射时更易引起剧烈疼痛多粘菌素的不良反应-MARTINDALE(37th);药品说明书；Uptod

29、ate43多粘菌素B和多粘菌素E哪个肾毒性更大？44热病（2014年第44版，P100）：肾损伤发生率多粘菌素B 42%vs 多粘菌素E 60%(CID57:1300,2013)，多粘菌素B肾功能不全无需减量（CID 57:524,2013）中国医师药师临床用药指南（2014年第2版，P139）：多粘菌素E肾毒性发生率22.2%，较多粘菌素B低马丁代尔药物大典（2013年原著第37版，P302）：多粘菌素B肾毒性的发生率为20%，若出现尿量减少和氮潴留迹象，应立即停药。据报道相同重量情况下，多粘菌素B比多粘菌素E的肾毒性更大，但在治疗剂量相当时，两者对肾脏的影响没有明显差异。马丁代尔药物大典（

30、2013年原著第37版，P244）：多粘菌素相关的肾毒性发生率在文献中有不同的报道，部分原因可能由于对毒性的定义不同。在给予多粘菌素E甲磺酸钠14天以上的患者中毒性增加4倍多粘菌素B与多粘菌素E肾毒性研究 2006-2011年在美国四所教学医院进行的多中心回顾性队列研究，共收集225例患者。分别因铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌所致血、肺、尿道、伤口和腹腔感染。其中有104例接受多粘菌素B和121例接受了多粘菌素E治疗。Kady Phe,et al.In Vitro Assessment and Multicenter Cohort Study of Comparativ

31、e NephrotoxicityRates Associated with Colistimethate versus Polymyxin B Therapy.Antimicrobial Agents andChemotherapy 2014,58(5):27402746多粘菌素B与多粘菌素E的肾毒性研究IF4.47646多粘菌素B与多粘菌素E体外细胞毒性相似体外体内6050403021.420100P0.0355.3多粘菌素B多粘菌素E21.421.118.47.92.618.418.41.5injuryfailure住院死亡率肾毒性30天riskKady Phe,et al.In Vitr

32、o Assessment and Multicenter Cohort Study of Comparative NephrotoxicityRates Associated with Colistimethate versus Polymyxin B Therapy.Antimicrobial Agents andChemotherapy 2014,58(5):27402746多粘菌素B与多粘菌素E住院死亡率与肾毒性研究Kady Phe,et al.In Vitro Assessment and Multicenter Cohort Study of Comparative Nephroto

33、xicityRates Associated with Colistimethate versus Polymyxin B Therapy.Antimicrobial Agents andChemotherapy 2014,58(5):27402746多粘菌素B比多粘菌素E肾毒性发生更晚优点：采用肾毒性统一判断标准RIFLE；排除了本身有肾功能不全或肾功能不稳定的患者，从而避免对药物性肾损判断的干扰。局限：1.回顾性研究设计，无法对剂量、治疗时间、感染部位等分层分析；2.疾病严重程度未系统性评估 3.多中心研究，不同单位间的患者群体差异，护理标准差异、多粘菌素可获得产品的差异 4.主要依据Sc

34、r变化，按照RIFLE标准判断肾功能不全，但对于判断早期、轻微的肾损伤则不适用，这可能导致肾毒性发生率观察值偏低多中心、前瞻性队列研究巴西6家三甲教学医院，分为两组，多黏菌素 E甲磺酸钠（CMS）和多黏菌素B（PMB）组的床位数分别为：2096,600,313 vs 843,801,661排除标准：多粘菌素治疗48h，Ccr10ml/min或者CRRT肾衰竭根据RIFLE标准定义：Scr较基础值升高3被或Ccr降低75%或Scr4mg/dl（353.6umol/L）且在多粘菌素治疗过程中48h内升高0.5mg/dl(44.2umol/L)共纳入794名患者，其中108名用CMS，686名使用P

35、MB，最后纳入分析的CMS组81，PMB组410感染部位：呼吸道（62.3%）、血液（11%）、尿路（10%）、腹腔（6.7%）、其他（16.5%）病原菌：鲍曼（59.8%）、肺克（18.3%）、铜绿（16.9%）、肠杆菌（4.7%）药物用法用量（平均）：CMS 300mg（900万u）/d(q12h或q8h)平均疗程13天，PMB 150mg/d(q12h)平均疗程10天RF发生率：CMS组 38.3%，PMB组12.7%（P270mg/d,PMB200mg/d?)61Int J Antimicrob Agents.2016 Dec;48(6):622-626.合用肾毒性药物治疗时间过长62

36、CMS本身存在的肾毒性CMS和PMB的药代动力学特点63多粘菌素B（PMB）多粘菌素EInt J Antimicrob Agents.2016 Dec;48(6):622-626.64多粘菌素B 20mg/kg q24h较5mg/kg q6h肾浓度高多粘菌素B 20mg/kg q24h与5mg/kg q6h 相比肾毒性出现时间较晚。Antimicrob Agents Chemother.2012,56(9):4625-9静脉用药时尽可能选择肾毒性较低的多粘菌素B使用多粘菌素B时减少给药次数（肾细胞摄取呈饱和的非被动过程）用于肺部感染时选择雾化吸入多粘菌素E联合使用抗氧化剂(维生素C 24g/d

37、 iv;若为脓毒症患者，需36g/d iv,使用7d）静脉使用CMS时注意TDM65J Antimicrob Chemother 2012;67:4529.Antimicrob Agents Chemother 2015;59:322432.Clin Infect Dis 2015;61:17717.Int J Antimicrob Agents.2016 Dec;48(6):622-626.Colistin+VitCColistin 结果：在引起患者肾衰方面，单用雾化多粘菌素结果：在引起患者肾衰方面，单用雾化多粘菌素E优于单用静脉输注，而引优于单用静脉输注，而引起肾衰的时间，雾化多粘菌素起肾

38、衰的时间，雾化多粘菌素E（8天天）所需要的时间也明显长于静脉输注）所需要的时间也明显长于静脉输注（5天天）。但文章也指出，雾化多粘菌素）。但文章也指出，雾化多粘菌素E组有组有2.7%的患者发生了支气管痉的患者发生了支气管痉挛。挛。Ann Intensive Care.2016 Dec;6(1):26.最新关于多粘菌素的研究很少报道发生神经毒性不良反应，总体发生率7%；但关于多粘菌素用于肺纤维化患者的较老的研究显示有较高的神经毒性发生率，其中最常见的表现为周围神经感觉异常，发生率为7.327%，在肺囊性纤维化患者的发生率可能更高。呼吸骤停等严重的神经毒性不良反应在最新文献中几乎没有报道；6768

39、 文献中共32例多粘菌素B/E导致的呼吸衰竭，只有3例为1970s后报道。目前研究报道较少的原因可能跟制剂纯度提高、监测密切、剂量优化等有关，但也不能排除由于神经系统症状的客观解释较难、临床医生不易诊断。最主要的危险因素可能与肾功能不全有关（24/29)；大多数在呼吸衰竭之前有其他神经肌肉症状，如嘴角刺痛、感觉异常、烦躁不安等。呼吸骤停持续时间有几小时几天，最长达11天，大部分停药后可自行恢复（20/29)，提示神经肌肉阻滞的可逆性。呼吸骤停前的给药剂量不等，为单剂量45剂轻微的神经毒性通常在停药后可消失，延长输注时间可以降低瘙痒等不良反应发生率血液滤过可以快速清除多粘菌素E，血液吸附用于危重

40、症患者多粘菌素导致的肾毒性/神经毒性更有效；尽可能避免合用有肾毒性或神经毒性的药物；机械通气是发生神经毒性时很重要的支持治疗措施；胆碱酶抑制剂（新斯的明）或钙剂输注是否可获益仍不清楚；基于动物实验，抗组胺药和肝素推荐用于多粘菌素导致的呼吸衰竭，但尚无临床研究6970多粘菌素具有独特抗菌机制，对碳青霉烯类耐药的革兰阴性菌仍有较高敏感率，可为耐药革兰阴性杆菌感染的最后防线要关注多粘菌素的肾毒性和神经毒性，建议TDM和个体化给药上市后有必要监测多粘菌素耐药性变迁71多粘菌素E多粘菌素B给药剂型前体药物（甲磺酸盐）活性药物结构6位氨基酸为-亮氨酸-6位氨基酸为-苯丙氨酸-PD疗效参数指标AUC/MIC

41、AUC/MIC剂量单位美国：mg；欧洲：IUIU等效剂量CBA 30mg=CMS 80mg=CMS 100万IU1万IU=1mg负荷剂量5mg CBA/kg（推荐）2-2.5万IU/kg（必要时）到维持剂量的时间12-24h12h维持剂量根据肌酐清除率计算剂量；间接性血透时，无血透日 75mgCBA/d，血透日97.5mgCBA/d；CRRT时剂量需加大MIC4时，需考虑联合用药给药间隔肌酐清除率不同，q8-12h调整。q12h最大的批准剂量300mgCBA/d200万IU/d多粘菌素B静脉给药速度不宜过快，否则可能易发生神经肌肉阻滞导致呼吸抑制，1.5万u/kg ivgtt时至少输注1h多粘菌素B配制溶液时溶媒NS或GS均可；CMS雾化吸入时溶媒应为灭菌注射用水或NS，需即配即用多粘菌素B鞘内注射时1次用量不宜超过5mg，以免引起对脑膜或神经组织的刺激若发生神经肌肉阻滞或呼吸抑制，应立即停用本药，使用钙剂、新斯的明等改善呼吸，必要时人工辅助通气多粘菌素导致严重肾毒性时需考虑停药疗程一般控制在1014日以内72