抑郁障碍的药物治疗课件.ppt

1、 抑郁障碍的药物治疗抑郁障碍的药物治疗 周三华周三华 亳州市人民医院精神卫生中心亳州市人民医院精神卫生中心 起效恶化复燃痊愈复发维持维持期期1年年巩固期巩固期(4-9(4-9月月)急性期急性期 (6-12(6-12周周)治疗相临床治愈(完全缓解)严重抑郁症疗程抑郁症疗程*Kupfer DJ.Long-term treatment of depression.J Clin Psych 1991;52(suppl)28-34抑郁症的复发率高达80%，而临床痊愈率只有35治疗目标v提高抑郁障碍的临床治愈率，最大限度减少病残率和自杀率v提高生存质量，恢复社会功能，达到真正意义的治愈v预防复发中国抑郁障

2、碍防治指南起草小组中国抑郁障碍防治指南起草小组2007年版抑郁障碍防治指南抑郁/焦虑的治疗目标结果拟定义和标准RemissionRemission临床治愈临床治愈在短期内的改善，抑郁症患者达到无症状（在短期内的改善，抑郁症患者达到无症状（HAM-DHAM-D1717评分评分 7 7分分 ）RecoveryRecovery痊愈痊愈长期的临床治愈（长期的临床治愈（HAM-DHAM-D1717评分评分 7 7分达分达6 6个月及以上个月及以上 ）(HAM-D(HAM-D1717 7 7持续持续 6 6 月月)1 1RelapseRelapse复燃复燃临床治愈期间抑郁发作再现临床治愈期间抑郁发作再现R

3、ecurrenceRecurrence复发复发痊愈期间抑郁再次发作痊愈期间抑郁再次发作HAM-D17=17-item Hamilton Rating Scale for Depression.1.Frank E,et al.Arch Gen Psychiatry.1991;48:851-855.2.Rush AJ,Trivedi MH.Psychiatric Ann.1995;25:704-709.注：注：remissionremission译为译为“临床治愈临床治愈”，“临床痊愈临床痊愈”或或“完全缓解完全缓解”首次入院抑郁症患者十个最常见的始发症状v 症状 抑郁症患者(n=230)v%排名

4、v情绪低落 34.9 1v睡眠和/或食欲异常 21.9 2v思维注意力集中障碍 16.5 3v焦虑 15.4 4v忧虑 14.1 5v缺乏自信心 14.0 6v社会退缩 13.3 7v头痛,其它疼痛 13.2 8v过度敏感 9.3 9v能量缺乏,性欲缺乏 8.5 10如何提高临床治愈率?v鼓励病人早期就医v准确评估病人临床综合征特点v选择安全有效的药物或合理联用v增加依从性v坚持足量、足疗程治疗选择一线用药时的考虑因素v最佳疗效/临床痊愈v安全v良好的耐受性v用药简便v剂量调整方便 v费用低(直接费用和间接费用)v抗抑郁药的不同优势：所有的抗抑郁药都一样吗？最新临床研究数据所有抗抑郁药都一样吗

5、？所有抗抑郁药都一样吗？“总体而言，总体而言，FDAFDA批准的所有抗抑郁药批准的所有抗抑郁药具有相近的疗效，临床试验有效率在具有相近的疗效，临床试验有效率在50%-50%-75%75%之间，之间，”，但是用临床治愈来比，但是用临床治愈来比较时，却发现了显著差异较时，却发现了显著差异American Psychiatric Association.American Psychiatric Association.Am J PsychiatryAm J Psychiatry.2000;157(4 suppl):1-45.2000;157(4 suppl):1-45.当前临床使用的抗抑郁剂v阿米替

6、林v丙米嗪v氯丙咪嗪v曲米帕明v曲米帕明v阿莫沙v去甲替林v地昔帕明TCAl 苯乙肼苯乙肼l 反苯环丙胺反苯环丙胺MAOIv西酞普兰v氟西汀v氟伏沙明v舍曲林v帕罗西汀SSRISARIl 奈法唑酮奈法唑酮l 曲唑酮曲唑酮l 吗氯贝胺吗氯贝胺RIMASNRIl 度洛西汀度洛西汀l 文拉法辛文拉法辛-XR-XR“NDRI”l 安非它酮安非它酮-SRSRNaSSAl 米氮平米氮平l 米安舍林米安舍林ASRIl 艾司西酞普兰艾司西酞普兰抗抑郁药物的发展60s 80sTCASSRI80s 90s当前当前 SRI+5-HTT异构位点异构位点 (Allosteric)作用于多系统作用于多系统主要作用于主要作

7、用于5-HT系统系统 SRI+NRI艾司西酞普兰艾司西酞普兰(ASRI)文拉法辛，度洛西汀文拉法辛，度洛西汀米那普伦米那普伦 双作用双作用5-HT双作用双作用增加中枢5-HT水平是心境改善的基本条件Sanchez 2006突触前神经元突触前神经元基本位点基本位点异构位点异构位点突触后神经元突触后神经元轴突终端轴突终端5-羟色胺羟色胺SSRI/SNRI的作用机制SSRIsSNRIs 与与5-HTT(SERT)结合结合,抑制突触前膜抑制突触前膜5-HT的再摄取的再摄取，增加突触后增加突触后5-HT的传递的传递(1)药物与药物与5-HTT的结合与解离是一个的结合与解离是一个动态过程，对动态过程，对5

8、-HT再摄取抑制存在再摄取抑制存在间歇性阻断间歇性阻断(3)通常这些药物与通常这些药物与5-HTT的结合在一的结合在一个明确的位点个明确的位点基本位点有高亲基本位点有高亲合力的结合合力的结合(2)这种结合抑制了这种结合抑制了5-HT的再摄取，增的再摄取，增加了突触间隙的加了突触间隙的5-HT浓度浓度(1)艾司西酞普兰的结合方式更为复杂艾司西酞普兰的结合方式更为复杂(2,3)Stahl SM.Essential Psychopharmacology of Depression and Bipolar Disorder.Cambridge University press 2000Sanchez&

9、Brstrup.Escitalopram:a unique mechanism of action.Int J Psych Clin Pract 2004;8(suppl):11-3Sanchez et al.Escitalopram versus citalopram:the surprising role of the R-enantiomer.Psychopharmacology 2004;174:163176基本位点基本位点异构位点异构位点SSRI类抗抑郁药Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)SRISRI5-HT再摄取抑制：提高5-H

10、T水平，发挥抗抑郁、抗焦虑作用。5-HT再摄取抑制：提高5-HT水平，发挥抗抑郁、抗焦虑作用。受体 受体与抗精神病作用提高有关，对妄想型抑郁症疗效更好。与抗精神病作用提高有关，对妄想型抑郁症疗效更好。DRI DRI 多巴胺再摄取抑制：改善认知功能；平衡5-HT升高催乳素水平的作用；对精神病阴性症状有作用 多巴胺再摄取抑制：改善认知功能；平衡5-HT升高催乳素水平的作用；对精神病阴性症状有作用 NOSNOS 抑制一氧化氮合成酶，可损害性功能，尤其是勃起功能。抑制一氧化氮合成酶，可损害性功能，尤其是勃起功能。5HT2C受体5HT2C受体可降低食欲和减少摄食；也可导致焦虑增加。可降低食欲和减少摄食；

11、也可导致焦虑增加。NRINRI主要与引起焦虑、激越、失眠、坐立不安等症状有关；（远未达到抗焦虑作用的抑制强度）。主要与引起焦虑、激越、失眠、坐立不安等症状有关；（远未达到抗焦虑作用的抑制强度）。m-Ach受体m-Ach受体产生抗胆碱能不良反应，并可引起过渡镇静、认知损害；也可能是与酒精有明显相互作用的机制。产生抗胆碱能不良反应，并可引起过渡镇静、认知损害；也可能是与酒精有明显相互作用的机制。CYP2D6/3A4/1A2CYP2D6/3A4/1A2抑制各种肝脏P450酶的亚型：显著影响经此酶代谢的其他合用药物的血药浓度。抑制各种肝脏P450酶的亚型：显著影响经此酶代谢的其他合用药物的血药浓度。T

12、CA=TCA=三环类抗抑郁剂三环类抗抑郁剂.RCTsRCTs=随机对照试验随机对照试验.*其他药物其他药物=米氮平米氮平和曲唑酮和曲唑酮.效应大小效应大小=末次量表得分的差末次量表得分的差 标准差标准差.Smith D,et al.Smith D,et al.Br J PsychiatryBr J Psychiatry.2002;180:396-4042002;180:396-404.总计总计2929文拉法辛文拉法辛 vs.vs.其他药物其他药物*3 3文拉法辛文拉法辛 vs.vs.SSRIsSSRIs1919文拉法辛文拉法辛 vs.vs.TCAsTCAs7 7偏向文拉法辛偏向文拉法辛偏向对照

13、药偏向对照药相对疗效相对疗效(和和 95%95%CIsCIs)垂直线显示效应大小;横线条是95%可信区间。效应大小在0点左侧表明文拉法辛的疗效更好.对照药对照药试验数试验数-0.5-0.50.00.00.50.5对随机对照试验的荟萃分析 文拉法辛vs其他抗抑郁剂 关于不同抗抑郁药关于不同抗抑郁药治疗急性治疗急性中、重度中、重度抑郁患者的有效性和可接抑郁患者的有效性和可接受性的荟萃分析受性的荟萃分析 2009年发表于顶级医学杂志年发表于顶级医学杂志LancetCipriani A,et al.Lancet.2009 Jan 28.v研究目的评估12种不同抗抑郁药的有效性和可接受性，为临床选药提供

14、有用的指导v研究药物安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、帕罗西汀、瑞波西汀、舍曲林和文拉法辛v研究描述研究入选1991-2007年的117项随机对照临床试验，25928例急性期的(6-12周)中、重度抑郁患者研究概述v有效性HDRS或 MADRS评分相较于基线至少降低50%,或第8周CGI评分相较于基线有明显或非常明显改善的患者比例v可接受性以治疗8周内以任何原因中止治疗的患者数(脱落)来进行评价结果评估药品名称范围(mg/d)低剂量中等剂量高剂量安非他酮150-450412.5西酞普兰20-6050度洛西汀60-10090艾司西酞普兰10-3025

15、氟西汀20-6050氟伏沙明50-300125米那普仑50-300125米氮平15-4537.5帕罗西汀20-6050瑞波西汀4-129舍曲林50-200125文拉法辛75-250218.75各药物治疗抑郁症的可比较对应剂量范围 有效性累积可能性有效性累积可能性有效性的进一步排序分析 米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛和舍曲林米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛和舍曲林是有效性最佳的药物是有效性最佳的药物 氟伏沙明、帕罗西汀、氟西汀和瑞波西汀是氟伏沙明、帕罗西汀、氟西汀和瑞波西汀是有效性最差的药物有效性最差的药物可接受性累积可能性可接受性累积可能性可接受性的进一步排序分析 艾司西酞普兰、舍曲林、安非他酮

16、和西酞普艾司西酞普兰、舍曲林、安非他酮和西酞普兰是可接受性最佳的药物兰是可接受性最佳的药物 度洛西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和瑞波西汀度洛西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和瑞波西汀是可接受性最差的药物是可接受性最差的药物v对12种抗抑郁药物作进一步治疗疗效的排序分析发现艾司西酞普兰、米氮平、万拉法辛和舍曲林在有效性和可接受性上可达到最佳平衡，是中、重度抑郁症早期治疗的最佳选择瑞波西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和度洛西汀为有效性和可接受性相对较差的药物。研究结果总结抗抑郁药对5-HT和NE再摄取的选择性0.0010.1101000KiS(Ki 摄取摄取 NA/Ki摄取摄取5-HT)去甲丙咪嗪去甲丙咪嗪丙咪嗪丙咪嗪

17、阿米替林阿米替林文拉法辛文拉法辛氟西汀氟西汀帕罗西汀帕罗西汀舍曲林舍曲林瑞波西汀瑞波西汀西酞普兰西酞普兰双重作用再摄取抑制剂双重作用再摄取抑制剂米那普仑米那普仑针对针对NE药物药物针对针对5-HT药物药物氯丙咪嗪氯丙咪嗪度洛西汀度洛西汀托莫西汀托莫西汀文拉法辛vsSSRIs的临床治愈率：广泛性分析(COMPARE)方法：v3434个随机双盲研究的荟萃分析：个随机双盲研究的荟萃分析：9 9个安慰剂对照个安慰剂对照v文拉法辛（文拉法辛（n=n=41914191，平均剂量，平均剂量151 mg/d151 mg/d）vSSRIsSSRIs（n=n=3621)3621)v安慰剂（安慰剂（n=n=9329

18、32）v主要评估指标：主要评估指标：8 8周时的痊愈率（周时的痊愈率（ITTITT，HAMDHAMD171777）Nemeroff CB，等。Biol Psychiatry 2008;63:424434结果：vITTITT临床治愈率的总体差异为临床治愈率的总体差异为5.9%5.9%，偏向于文拉法辛偏向于文拉法辛（95%CI=0.038-95%CI=0.038-0.0810.081；p p0.0010.001）v药物药物-安慰剂差异：安慰剂差异：-SSRIsSSRIs为为6%6%（0.02-0.090.02-0.09）-文拉法辛为文拉法辛为13%13%（0.09-0.160.09-0.16）(平

19、均剂量平均剂量151mg/d)151mg/d)v文拉法辛对氟西汀（平均剂量文拉法辛对氟西汀（平均剂量37 mg/d37 mg/d；2020个研究）的差异最显著个研究）的差异最显著（6.6%95%CI=0.030-0.0956.6%95%CI=0.030-0.095）v文拉法辛对帕罗西汀（平均剂量文拉法辛对帕罗西汀（平均剂量25 mg/d25 mg/d；8 8个研究；个研究；5%)5%)、舍曲林（平、舍曲林（平均剂量均剂量127 mg/d127 mg/d；3 3个研究；个研究；3%3%）和西酞普兰（平均剂量）和西酞普兰（平均剂量38 mg/d38 mg/d；2 2个个研究；研究；4%4%）有差异

20、，但无显著性。）有差异，但无显著性。Nemeroff CB，等。Biol Psychiatry 2008;63:424434文拉法辛vsSSRIs的临床治愈率：广泛性分析(COMPARE)文拉法辛vsSSRIs的临床治愈率：广泛性分析(COMPARE)结论：34 34个对照个对照RCTsRCTs的荟萃分析提供了进一步的证据：的荟萃分析提供了进一步的证据：双重作用的文拉法辛在统计学上双重作用的文拉法辛在统计学上优于优于单一作用的单一作用的SSRISSRI类类Nemeroff CB，等。Biol Psychiatry 2008;63:424434对8项双盲随机对照试验的荟萃分析:文拉法辛文拉法辛/

21、文拉法辛文拉法辛ERER(n=851)(n=851)SSRIsSSRIs(n=748)(n=748)安慰剂安慰剂(n=446)n=446)0 05 51010151520202525303035354040454550500 01 12 23 34 45 56 67 78 8临床痊愈率临床痊愈率(HAM-D(HAM-D1717 7),7),%RCTsRCTs=随机对照试验随机对照试验.*ITT study group;LOCF analysis.ITT study group;LOCF analysis.氟西汀氟西汀,帕罗西汀帕罗西汀,氟伏沙明氟伏沙明.P P 0.05 0.05 药物药物 v

22、s.vs.安慰剂安慰剂.P P 0.05 0.05 文拉法辛文拉法辛/文拉法辛文拉法辛 vs.SSRI.vs.SSRI.ThaseThase ME,et al.ME,et al.Br J PsychiatryBr J Psychiatry.2001;178:234-.2001;178:234-241.241.治疗周治疗周*FluoxetineFluoxetine,paroxetineparoxetine,fluvoxaminefluvoxamine.P P 0.05 drug 0.05 drug vsvs placebo.placebo.P P 0.05 0.05 venlafaxineven

23、lafaxine vsvs SSRI.SSRI.ThaseThase ME,et al.ME,et al.Br J PsychiatryBr J Psychiatry.2001;178:234-241.2001;178:234-241.治疗周治疗周临床治愈临床治愈:HAM-D:HAM-D1717 7 7(%)(%)安慰剂安慰剂 (n=446)(n=446)SSRIsSSRIs*(n=748)(n=748)文拉法辛文拉法辛(n=851)(n=851)0 05 510101515202025253030353540404545505055551 12 23 34 46 68 82周时就显示出文拉法

24、辛比SSRIs的*治愈率高涉及涉及2,0452,045名患者的荟萃分析结果显示：文拉法辛与名患者的荟萃分析结果显示：文拉法辛与SSRIsSSRIs相相比，疗效有显著差异比，疗效有显著差异*0 0临床治愈率临床治愈率 (%)(%)5 5101015152020252530303535404045455050安慰剂安慰剂(n=446)(n=446)SSRIsSSRIs(n=748)(n=748)文拉法辛文拉法辛(n=851)(n=851)8 8周临床治愈率周临床治愈率 25%25%35%35%45%45%剂量范围：文拉法辛速释剂 75 to 375 mg/天,文拉法辛缓释剂 75 to 225 m

25、g/天,氟西汀20 to 80 mg/天,帕罗西汀20 to 40 mg/天,氟伏沙明100 to 200 mg/天。末次推进法统计分析.临床治愈定义为HAM-D17 评分 7.荟萃分析：文拉法辛临床治愈率更高荟萃分析：文拉法辛临床治愈率更高*fluoxetine,paroxetine,fluvoxaminen=intent-to-treatP0.001 SSRIs vs placeboP0.001 Venlafaxine/Venlafaxine XR vs SSRIsP3亿亿5千万千万TRD的生物学机制不明的生物学机制不明目前主要采用各种合并用药治疗，但疗效不理想目前主要采用各种合并用药治疗

26、，但疗效不理想难治性抑郁症的概念v符合抑郁发作的诊断标准符合抑郁发作的诊断标准v并且用现有的并且用现有的2种或种或2种以上不同化学种以上不同化学结构的抗抑郁药，经足够剂量（治疗结构的抗抑郁药，经足够剂量（治疗量上限，必要时测血药浓度）、足够量上限，必要时测血药浓度）、足够疗程治疗（疗程治疗（6周以上），无效或收效周以上），无效或收效甚微者甚微者表1难治性抑郁症的诊断标准分级 分级分级难治性抑郁症的定义难治性抑郁症的定义1至少用一种抗抑郁剂充分治疗而无效至少用一种抗抑郁剂充分治疗而无效2在在1项基础上项基础上,另一种作用机理不同的抗抑郁剂充分治另一种作用机理不同的抗抑郁剂充分治疗无效疗无效3在在

27、2项的基础上项的基础上,用三环类抗抑郁药充分治疗仍无效用三环类抗抑郁药充分治疗仍无效4在在3项基础上项基础上,用单胺氧化酶抑制剂充分治疗仍无效用单胺氧化酶抑制剂充分治疗仍无效5在在4项基础上项基础上,用一个疗程的电休克治疗无效用一个疗程的电休克治疗无效抑郁症药物治疗流程抑郁症药物治疗流程TCA：约约 20-30%有效有效SSRI：约约 30-50%有效有效难治性抑郁症的药物治疗策略难治性抑郁症的药物治疗策略v 优化原则优化原则v 转换策略转换策略v 联合策略联合策略两种抗抑郁药两种抗抑郁药v 强化策略强化策略加用增效剂加用增效剂File name/locationCompany Confide

28、ntialCopyright 2000 Eli Lilly and Company 48优化原则优化原则v 增加剂量，有耐受性限制v 增加疗程v 保证有效血浆水平File name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company 49转换策略转换策略v 同类药物转换（SSRI类内药物转换）v 不同类药物转换（SSRI类换用新抗抑郁药物;SSRI类转换成TCA或MAOI）v File name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Comp

29、any 50联合策略联合策略v两种抗抑郁药物同时使用v SSRI+新抗抑郁药物v SSRI+TCAv SSRI+MAOIv SNRI+NaSSAv不同类抗抑郁药物的使用可利用不同的作用机制File name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company 51联合用药v一般不推荐一般不推荐2种以上抗抑郁药联用种以上抗抑郁药联用v对难治性病例在足量、足疗程、同类型和不同类对难治性病例在足量、足疗程、同类型和不同类型抗抑郁药无效或部分有效时才考虑联合用药，型抗抑郁药无效或部分有效时才考虑联合用药，以增强疗效，弥补单药

30、治疗的不足和减少不良反以增强疗效，弥补单药治疗的不足和减少不良反应应v对绝经期前后的妇女所伴发的抑郁障碍不提倡抗对绝经期前后的妇女所伴发的抑郁障碍不提倡抗抑郁药联用雌激素治疗抑郁药联用雌激素治疗强化策略强化策略v抗抑郁药物加用一种非抗抑郁药物v 迅速起效v 扩大神经递质的覆盖面，补充/协同机制v起始剂量就部分有效File name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company 53合理的强化策略合理的强化策略v锂盐v甲状腺素v丁螺环酮v新型抗精神病药File name/locationCompany Confi

31、dentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company 54难治性抑郁症（TRD）的神经化学基础vTRD研究的新发现研究的新发现 v DA是抑郁症的一个重要因素是抑郁症的一个重要因素v 5-HT、NE和和DA相互作用的失衡，包括相互作用的失衡，包括这些单胺类的亚正常水平，都可导致这些单胺类的亚正常水平，都可导致TRDFile name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company 55前额叶-抑郁症的关键脑区v该脑区可将感觉信息与行为和认知功能联接起来该脑区可将感觉信息与行为和认

32、知功能联接起来v富含富含 5-HT,NE&DA 神经投射神经投射v前额叶的多巴胺可增强传入的感觉信号，进而增强认前额叶的多巴胺可增强传入的感觉信号，进而增强认知功能。知功能。v脑成象研究发现，抑郁症前额叶脑区活动下降脑成象研究发现，抑郁症前额叶脑区活动下降Baxter LR,Schwartz JM,Phelps ME,Mazziotta JC,Guze Bh,Selin CE,Gerner RH,Sumida RM(1989)Reduction of prefrontal cortex glucose metabolism common to three types of depression

33、.Arch Gen Psychiatry 46:243-250.Rubin E,Sackeim HA,Prohovnik I,Moeller JR,Schnur DB,Mukherjee S(1995)Regional cerebral blood flow in mood disorders:IV.Comparison of mania and depression.Psychiatry Res 61:1-10.奥氮平/氟西汀合用可能存在的协同作用机制v拮抗5-HT2C 可提高前额叶皮层 DA&NE 水平 v奥氮平&氟西汀均是 5-HT2C 受体拮抗剂v协同作用可能来自合并用药对 5-HT2

34、C 受体的完全拮抗vMillan&Gobert,Neuropharmacology 37:953-955,1998)奥氮平奥氮平/氟西汀合用可能存在的协同作用机制氟西汀合用可能存在的协同作用机制导致前额叶导致前额叶 NE&DA NE&DA 持续升高持续升高 -5-HT-5-HT 水平无改变水平无改变-机制不明，非机制不明，非 D D2 2 或或 5-HT5-HT2A2A 介导介导-在伏隔核无协同作用，具有部位选择性在伏隔核无协同作用，具有部位选择性非药代动力学作用非药代动力学作用-合并用药时药物浓度较单独用药人类或大鼠时无显著变化合并用药时药物浓度较单独用药人类或大鼠时无显著变化在所研究的各种

35、合并用药方式中，在所研究的各种合并用药方式中，OFCOFC作用最突出作用最突出显著而持久的单胺水平升高可能导致显著的抗抑郁作用显著而持久的单胺水平升高可能导致显著的抗抑郁作用提示对前额叶皮层具有活化作用，因而会增强感觉加工过程提示对前额叶皮层具有活化作用，因而会增强感觉加工过程奥氮平奥氮平/氟西汀合用可能存在的协同作用机制氟西汀合用可能存在的协同作用机制导致前额叶导致前额叶 NE&DA NE&DA 持续升高持续升高 -5-HT-5-HT 水平无改变水平无改变-机制不明，非机制不明，非 D D2 2 或或 5-HT5-HT2A2A 介导介导-在伏隔核无协同作用，具有部位选择性在伏隔核无协同作用，

36、具有部位选择性非药代动力学作用非药代动力学作用-合并用药时药物浓度较单独用药人类或大鼠时无显著变化合并用药时药物浓度较单独用药人类或大鼠时无显著变化在所研究的各种合并用药方式中，在所研究的各种合并用药方式中，OFCOFC作用最突出作用最突出显著而持久的单胺水平升高可能导致显著的抗抑郁作用显著而持久的单胺水平升高可能导致显著的抗抑郁作用提示对前额叶皮层具有活化作用，因而会增强感觉加工过程提示对前额叶皮层具有活化作用，因而会增强感觉加工过程奥氮平奥氮平/氟西汀合用可能存在的协同作用机制氟西汀合用可能存在的协同作用机制 研究设计研究设计研究第研究第 I 期期筛选和氟西汀加量筛选和氟西汀加量研究第研究

37、第 II 期期双盲治疗双盲治疗奥氮平奥氮平+安慰剂安慰剂研究第研究第 III 期期开放治疗开放治疗氟西汀氟西汀+安慰剂安慰剂Visit 1Visit 4奥氮平奥氮平+氟西汀氟西汀Visit 12Final Visit6 周治疗周治疗8 周治疗周治疗奥氮平奥氮平+氟西汀氟西汀全部病人全部病人 用氟西汀用氟西汀8 周治疗周治疗Fluoxetine 20-60 mg/day+placebo(N=10)Olanzapine 5-20 mg/day+placebo(N=8)Olanzapine 5-20 mg/day+Fluoxetine 20-60 mg/day(N=10)MADRS 总分总分:急性治

38、疗有效百分比急性治疗有效百分比(终点改善终点改善 50%)Olanzapine plus fluoxetine was associated with a statistically significantly greater proportion of patients showing a 50%improvement on the MADRS than olanzapine monotherapy.No responders Flx Olz Olz+Flx 0%20%40%60%病人百分比病人百分比+p.05 vs Olzv难治性抑郁症（难治性抑郁症（TRD）可定义为对两种或多种属可定义为对两种或多种属于不同药理学类别的抗抑郁药恰当治疗无效者于不同药理学类别的抗抑郁药恰当治疗无效者v奥氮平与氟西汀合用可独特地增强大鼠前额叶全奥氮平与氟西汀合用可独特地增强大鼠前额叶全部三种重要的单胺类神经递质含量部三种重要的单胺类神经递质含量v采用奥氮平与氟西汀合用在临床上对采用奥氮平与氟西汀合用在临床上对TRD可获得可获得满意的疗效满意的疗效v这种治疗方法给这种治疗方法给TRD的治疗带来了一种有关而方的治疗带来了一种有关而方便的治疗选择便的治疗选择Zhang W et al.2000;Shelton RC et al.2001.谢谢 谢谢 大大 家家