临床药理学课件-治疗药物监测.ppt

1、l TDM的概念、意义l TDM的药理学基础l 影响血药浓度的因素l TDM的临床应用l 血药浓度测定方法l 实例提要v又称临床药动学监测，指在药代动力学、药效动力学原又称临床药动学监测，指在药代动力学、药效动力学原理的指导下，应用现代化的检测和分析技术，测定病人理的指导下，应用现代化的检测和分析技术，测定病人血液中或其他体液中药物浓度，根据血药浓度与药效的血液中或其他体液中药物浓度，根据血药浓度与药效的相关模式，阐明血药浓度与药效的关系，从而指导临床相关模式，阐明血药浓度与药效的关系，从而指导临床合理用药，以达到提高疗效、避免或减少不良反应的目合理用药，以达到提高疗效、避免或减少不良反应的目

2、的。的。v广义的治疗药物监测指的是临床上用以指导药物治疗方广义的治疗药物监测指的是临床上用以指导药物治疗方案个体化，达到安全治疗目的而采取的各种措施，包括案个体化，达到安全治疗目的而采取的各种措施，包括药物效应监测和药物浓度监测。狭义的治疗药物监测仅药物效应监测和药物浓度监测。狭义的治疗药物监测仅指药物浓度监测。指药物浓度监测。指导临床合理用药 给药个体化 药物过量中毒的诊断 确定合理的给药间隔 药物遗传学监测 判断患者用药依从性 鉴定医疗事故与差错、医疗纠纷的法律依据TDM的意义的意义 剂量剂量血药浓度血药浓度作用部位药物浓度作用部位药物浓度 药物效应强度药物效应强度吸收的完全程度表观分布容

3、积身材与体质清除速率（代谢、排泄）功能状态病理干扰产生耐受性合并用药扩散主动转运药物每日剂量（mg）相差倍数被调查人数氢氯噻嗪502004400利血平0.1251.08100肼屈嗪5050010200普萘洛尔4050015200胍乙啶1050050200抗高血压药的剂量范围8例正常受试者例正常受试者iv单剂双香豆素醋酸乙酯单剂双香豆素醋酸乙酯20mg/kg后，后，血浆中药物浓度的变化血浆中药物浓度的变化v保 泰 松 抗炎作用 兔 300mg/kg 人 510mg/kg 有效血药浓度均为100150g/mlv环已巴比妥 小鼠、大鼠、家兔100mg/kg 代谢速度不同，维持时间相差47倍 苏醒时，

4、血药浓度均为60g/ml药物作用取决于血药浓度药物作用取决于血药浓度TDM的药理学基础的药理学基础 血血药药浓浓度度（mg/L）50 100 250 350 400 550 850 800 1 100 1 250 1 400 1 600 1 800 疗疗效效或或 中中毒毒 镇镇痛痛 抗抗风风湿湿 抗抗炎炎 轻轻度度 中中毒毒 中中度度 中中毒毒 重重症症 中中毒毒 致致死死 水杨酸盐血药浓度与疗效和毒性的关系水杨酸盐血药浓度与疗效和毒性的关系药物的效应不药物的效应不是由剂量，而是由剂量，而是由血药浓度是由血药浓度决定的决定的例例2：苯妥英钠血药浓度与疗效和毒性的关系：苯妥英钠血药浓度与疗效和毒

5、性的关系1.药物因素2.机体因素生理因素：年龄、性别生理因素：年龄、性别病理因素：肝、肾功能等病理因素：肝、肾功能等遗传因素：遗传因素：环境因素：环境因素：制剂因素药物的相互作用影响血药浓度的因素影响血药浓度的因素药物婴儿儿童成人庆大霉素361312.5地高辛3588/3060茶碱23362.34.54.17.0扑热息痛494.53.6苯妥英2510010201218小儿与成人药物半衰期（小儿与成人药物半衰期（h）的比较）的比较影响因素（年龄）影响因素（年龄）药物 成年人老年人T1/2比值（老年人/成年人）年龄T1/2(h)年龄T1/2(h)卡那霉素20501.7870904.72.64奈替米

6、星542.3745.02.17地西泮303265702.19地高辛275172731.43苯巴比妥204071701071.51阿司匹林212.38773.711.56老年人药物半衰期的变化老年人药物半衰期的变化影响因素（年龄）影响因素（年龄）0.000.501.001.502.002.50024681012141618202224Time(h)Plasma concentration(mg/L)hoEMsPMs 18例受试者（例受试者（9例例 PMs，9例例 hoEMs）口服兰索拉唑）口服兰索拉唑30mg后后平均血药浓度平均血药浓度-时间曲线时间曲线影响因素（遗传）影响因素（遗传）The i

7、nfluence of genotype on the serum concention(xs)of Lansoprazole CmaxTmaxT1/2KeT1/2KaV/FCL/FKaKeAUC0t(mg/L)(h)(h)(h)(L)(L/h)(-1)(-1)(mg/L)h1.12.441.960.8847.5616.550.920.3830.340.850.510.3421.616.380.410.11.071.732.334.210.9323.593.581.270.1710.370.560.940.530.777.5911.120.023.12P0.050.050.050.050.05

8、10 2 阿阿米米卡卡星星、卡卡那那霉霉素素、异异帕帕米米星星 1525 14 30 8 2530*58*氯氯霉霉素素 20 25 5 万万古古霉霉素素 2040 510 50 10 地地高高辛辛 0.92.2ng/ml 2.4ng/ml 利利多多卡卡因因 1.55.0 5 普普鲁鲁卡卡因因酰酰胺胺 410 10 上上药药原原形形+代代谢谢物物 NAPA 1030 30 奎奎尼尼丁丁 25 5 丙丙吡吡胺胺 35 79 普普萘萘洛洛尔尔 50100ng/ml 某些药物的治疗浓度范围和中毒浓度某些药物的治疗浓度范围和中毒浓度（g/ml）药物药物 治疗浓度范围治疗浓度范围 峰浓度峰浓度 谷浓度谷浓

9、度 可能中毒范围可能中毒范围 峰浓度峰浓度 谷浓度谷浓度 茶碱茶碱 1020 2035 510(新生儿新生儿)苯巴比妥苯巴比妥 1530 40 扑米酮扑米酮 515 15 卡马西平卡马西平 812(单用单用)12 48(联合用药联合用药)苯妥英钠苯妥英钠 1020 20 614(新生儿新生儿,100 乙琥胺乙琥胺 40100 100 注:*危及生命感染时治疗浓度范围 某些药物的治疗浓度范围和中毒浓度某些药物的治疗浓度范围和中毒浓度（g/ml）给药方案个体化的步骤给药方案个体化的步骤明明 确确 诊诊 断断选选 择择 药药 物物 及及 给给 药药 途途 径径确定确定 给给 药药 方方 案案给给 药

10、药观观 察察 临临 床床 疗疗 效效测测 定定 血血 药药 浓浓 度度维持原维持原 方方 案治疗案治疗好好处理数据，求出药处理数据，求出药动学参数，重新动学参数，重新不好不好结果解释申请申请采样采样数据处理数据处理结果分析结果分析测定测定1.明确测定目的，掌握资料2.将实测值与预测值作比较3.求算病人药动学参数，并与群体比较4.综合判断，是否修改原给药方案结结 果果 解解 释释比较结果应考虑的因素实测值或预测值病人是否按医嘱用药药物制剂的生物利用度偏高或偏低，ka比预想的慢或快，与采样时间也有关，蛋白结合率增加或下降消除比预想的快或慢Vd比预想的小或大实测值与预测值不符合时应考虑的因素实测值与

11、预测值不符合时应考虑的因素比较结果应考虑的因素Cp在有效范围内，临床有效，参数与已知的一致给药方案合适，不需修改 Cp有效范围，临床有效，参数与已知的不一致给药方案合适，待病情有变再测Cp 有效范围，临床无效，参数与已知的不一致根据新参数修改给药方案后再测Cp在有效范围内，临床无效，参数与已知的一致根据新参数修改给药方案，慎重地提高Cp,密切观察临床情况综合判断和处理意见综合判断和处理意见峰峰谷浓度法调整给药方案谷浓度法调整给药方案 治疗药物检测的临床应用 稳态一点法稳态一点法:直接测得稳态浓度直接测得稳态浓度 原理:稳态浓度剂量 例:某人口服茶碱,每8小时一次,每次100mg,3天后（已达稳

12、态）在某次服药前测血浓4 mg/L,要求达最低有效浓度8mg/L 以上,求此病人的合适剂量（200mg）。)(min)(min)()(试需试需ssssCCDD 重复一点法求重复一点法求K:消除相时取血消除相时取血例：第一次给病人静脉注射某药100mg，6h后采血，然后立即再iv 100mg。同样，在第二次给药后6h时采第二个血样。测得C1及C2分别为1.65mg/L和2.5mg/L,试求动力学参数k及Vd。（0.111/h,31.14L)TDM的 注意事项：1.测定技术和方法测定技术和方法灵敏度高、特异性强和样品用量少。灵敏度高、特异性强和样品用量少。2.正确认识血药浓度测定的临床意义和价值。

13、正确认识血药浓度测定的临床意义和价值。3.掌握好采血时间掌握好采血时间能充分反映血药浓度的全过程。能充分反映血药浓度的全过程。4.测定血中什么测定血中什么总浓度、游离型药物总浓度、游离型药物 原药、活性代谢产物原药、活性代谢产物5.样品必须及时测定及送出报告样品必须及时测定及送出报告 1.适用范围有限；2.费用高;3.有些药物效应与浓度关系不大，测 定药物浓度无意义。TDM的不足之处的不足之处(局限性局限性)l放射免疫法（radio immunoassay，RIA）l酶免疫法（enzyme immunoassay，EIA)，或称酶联免疫吸 附分析法（enzyme-linked immunoso

14、rbent assay，ELISA）l 荧光免疫法（fluoroimmunoassay，FIA）l 高效液相色谱法（high performance liquid chromatography，HPLC）l 微生物测定法（microbiology assay）适用于抗菌药物浓度测定。种类种类 方法方法 优点优点 缺点缺点 放免（放免（RIA）灵敏度高，特异性好，灵敏度高，特异性好，取样量少，检测快取样量少，检测快 费用较高，放射污染费用较高，放射污染 精确度较差精确度较差 免免 疫疫 法法 酶免（酶免（EIA）试剂稳定、无害，试剂稳定、无害，测定无需特殊设备测定无需特殊设备 酶不易获得，酶标抗

15、原酶不易获得，酶标抗原制备难，结果受体液因制备难，结果受体液因素干扰素干扰 荧光偏振（荧光偏振（FPIA）快速，精确度高，快速，精确度高，全自动化，试剂有效期长全自动化，试剂有效期长 费用昂贵费用昂贵 GC 快，分离效能高，样品用量少快，分离效能高，样品用量少 样品必需能气化，可测样品必需能气化，可测定的物质有限定的物质有限 色色 谱谱 法法 HPLC 适用范围广，准确灵敏，可同时测适用范围广，准确灵敏，可同时测定代谢物定代谢物 繁琐费时繁琐费时 GC-MS LC-MS 专一性，分离度最好，专一性，分离度最好，检测范围检测范围广广 受仪器限制，昂贵受仪器限制，昂贵 微生微生 物法物法 简便，经济，样品无需提取简便，经济，样品无需提取 只适用于抗菌药物测定只适用于抗菌药物测定 分析药物浓度方法：分析药物浓度方法：样本采集方法样本采集方法:测定什么（内容）测定什么（内容）1.原形药物原形药物2.游离药物游离药物3.活性代谢物活性代谢物4.对映体对映体5.作用部位药物浓度作用部位药物浓度有效最大耐受浓度最大耐受浓度最小有效浓度最小有效浓度中毒范围中毒范围治疗范围治疗范围无效范围无效范围血血浆浆药药物物浓浓度度血浆药物浓度与药效的关系血浆药物浓度与药效的关系