异甘草酸镁在药物性肝损伤中的应用课件.ppt

1、异甘草酸镁在药物性肝损伤中的应用异甘草酸镁在药物性肝损伤中的应用2由药物或其代谢产物引起的肝脏损害病程一般在3个月以内胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过一年目前国际共识意见统一术语“药物性肝损伤”(drug induced liver injury)陈成伟.药物与中毒性肝病(第二版).上海:上海科学技术出版社,2013.2013年，回顾分析38个国家，6370例肝衰竭患者2 结果显示，在DILI引起的ALF的药物中，抗肿瘤药物位居第第2位位；11.9%的急性肝衰竭由抗肿瘤药物引起1 Ostapowicz G,et al.Ann Intern Med.2002;137(12):94754.2 Pe

2、tronijevic M,et al.J Clin Pharmacol.2013;53(4):435-43.2002年，美国一项调查研究表明，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因1心脏治疗(145)抗血栓制剂(167)免疫增强剂(251)精神抑制剂(328)调脂药(354)精神兴奋剂(359)免疫抑制剂(427)抗炎药和抗风湿的产品(445)抗癫痫药(468)抗病毒系统用药(496)降糖药物(598)抗菌系统用药(666)抗肿瘤药(760)镇痛药(989)根据患者性别，最常见的药物种类的中高频分布(N=5991)；*P0.05，*P0.01,*P8ULN；(2)ALT或AST5UL

3、N，持续2周以上；(3)ALT或AST3ULN，并且TB或INR升高至15-2ULN；(4)ALT或AST3ULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸细胞增多。Hyman Zimmerman提出的提出的HyS定律定律：ALT3ULN，TB 2ULN 由于此类DILI患者发生的肝细胞性黄疸，预后差，容易发展为急性肝衰竭，已经作为发生DILI后立即停药的指征，也被美国FDA作为DILI的非正式评价标准。类推荐肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识只要只要ALTALT或或AST8AST8ULNULN就需要停药，为了患者顺利进行化疗，避免耽误治就需要停药，为了患者顺利进行化疗

4、，避免耽误治疗，是否可考虑预防保肝呢？疗，是否可考虑预防保肝呢？组织学损伤加重组织学损伤加重坏死性炎症坏死性炎症纤维化纤维化肝硬化肝硬化各种致病原因各种致病原因肝脏炎症肝脏炎症ALT 升高升高疾病进展疾病进展肝脏衰竭肝脏衰竭肝癌肝癌移植移植死亡死亡针对致病因子针对致病因子REF：1.慢性乙型肝炎的抗炎护肝治疗；药品评价2006年第3卷第5期2.http:/www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/9控制炎症的控制炎症的持续持续存在存在控制病情不断进展 抗炎抗炎保保肝肝：甘草酸甘草酸制剂制剂 保护肝细胞膜保护肝细胞膜 ：易善复、：易善复、天晴甘平天晴甘平 利胆

5、利胆退退黄为主黄为主 ：酰苷蛋氨酸、熊去氧胆酸：酰苷蛋氨酸、熊去氧胆酸 改善微循环改善微循环：前列腺素：前列腺素E1E1、复方丹参、肝素、复方丹参、肝素 改善肝细胞代谢改善肝细胞代谢(解毒解毒)：谷胱甘肽、硫普罗：谷胱甘肽、硫普罗宁宁、葡醛内酯、葡醛内酯 促肝细胞再生促肝细胞再生 ：促肝细胞生长素：促肝细胞生长素 抗肝纤维化：抗肝纤维化：复方鳖甲软肝片、扶正化瘀复方鳖甲软肝片、扶正化瘀胶囊胶囊NADPH IINADPH IINOROS启动 Caspase（8）LOX前列腺素白三烯血栓素溶血磷脂LPC脂脂质质神神经经酰酰胺胺NF-kBTNFTNF/Fas/Fas正反馈SOD甘美多烯磷脂酰胆碱谷胱

6、甘肽甘美甘美 掌门人，关上了炎症级联瀑布的阀门多烯磷脂酰胆碱 修补者，亡羊补牢谷胱甘肽 勤劳的清道夫，但有点不堪负重多重肝脏保护机制多重肝脏保护机制抗炎抗炎 与肝内与肝内4-54-5还原酶竞争性结合，抑制皮质醇灭活还原酶竞争性结合，抑制皮质醇灭活 本身具有类固醇样作用，直接与激素受体结合本身具有类固醇样作用，直接与激素受体结合 参与细胞免疫，抑制非特异性炎症参与细胞免疫，抑制非特异性炎症 增强肝脏解毒功能增强肝脏解毒功能诱生内源性还原型谷胱甘肽（诱生内源性还原型谷胱甘肽（GSHGSH）增强肝脏解毒功能增强肝脏解毒功能 抗组织过氧化：提高超氧化物歧化酶抗组织过氧化：提高超氧化物歧化酶(SOD)(

7、SOD)的含量，抗氧化反应的含量，抗氧化反应 促进肝细胞增殖：修复肝损伤促进肝细胞增殖：修复肝损伤 抗肝纤维化：抑制肝星状细胞增殖抗肝纤维化：抑制肝星状细胞增殖 抑制抑制CaCa内流：抑制缺血再灌注损伤；防止细胞凋亡内流：抑制缺血再灌注损伤；防止细胞凋亡肝脏炎症及其防治专家共识2014甘草酸慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识2012肿瘤药物性肝损伤专家共识2014非酒精性脂肪性肝病诊疗指南2010慢性乙型肝炎联合治疗专家共识2011慢性乙型肝炎防治指南2010酒精性肝病诊疗指南201015甘草酸制剂是学术界高度认可的保肝药物甘草酸制剂是学术界高度认可的保肝药物 被列入多个治疗指南，可有效治疗肝损伤被

8、列入多个治疗指南，可有效治疗肝损伤Ref:吴锡铭 反式甘草酸铵盐的研究 郝飞 甘草酸国外研究进展；李开龙 甘草酸与肾脏和肾脏疾病2直接与激素受体结合发挥抗炎作用3抑制炎症物质的产生抑制肝脏糖皮质激素代谢1Refer：陈尉华.国际消化病杂志.2006.218甘草酸抗炎作用内源性糖皮质激素4-5-还原酶代谢失活竞争性结合Refer：陈尉华.国际消化病杂志.2006.2 1818体分子结构中体分子结构中D DE E环为反式构型与泼尼松环为反式构型与泼尼松龙龙(prednisolone)(prednisolone)相似，易与类固醇激素的靶细胞相似，易与类固醇激素的靶细胞受体结合发挥抗炎作用受体结合发挥

9、抗炎作用激素受体抗炎Refer：吴锡铭.中国药理学报.1992.7 18体甘草酸花生四烯酸（花生四烯酸（AAAA）环氧合酶环氧合酶脂氧酶脂氧酶炎症介质炎症介质白三烯白三烯前列腺素前列腺素Refer：高章圈；解放军药学学报1999年10月v 天晴甘美可通过可竞争结合肝脏天晴甘美可通过可竞争结合肝脏4 4-5-5还原酶，使内源性还原酶，使内源性类固醇灭活减少，使血浆类固醇水平提高，发挥抗炎功效。类固醇灭活减少，使血浆类固醇水平提高，发挥抗炎功效。Ref:M.A.Mackenze et al The influence of glycyrrhetinic acid on plasma cortiso

10、l and Ref:M.A.Mackenze et al The influence of glycyrrhetinic acid on plasma cortisol and cortisone in healthy young volunteers J.Clin.Endrocrinol.Metab,1990,70:1637.cortisone in healthy young volunteers J.Clin.Endrocrinol.Metab,1990,70:1637.v 天晴甘美可通过抑制体内花生四烯酸的代谢产物血栓天晴甘美可通过抑制体内花生四烯酸的代谢产物血栓素素A2(TXA2)A

11、2(TXA2)、白三烯、白三烯B4(LTB4)B4(LTB4)、白三烯、白三烯C4(LTC4),C4(LTC4),从而从而发挥非特异性抗炎作用。发挥非特异性抗炎作用。Ref:Ref:茹仁萍，吴锡铭，方红英茹仁萍，吴锡铭，方红英 甘草酸甘草酸 18 18H H 差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响 药物研究，药物研究，20012001，1010（9 9）：）：2929药物性肝损害的主要原因就是毒性反应，而我国药物性肝损害的主要原因就是毒性反应，而我国自古以来就有甘草解百毒的说法。现在临床上常自古以来就有甘草解百毒的说法。现在临床上常用甘草酸

12、类药物治疗药物性肝损害。用甘草酸类药物治疗药物性肝损害。甘草酸类解毒的主要机制就是其甘草酸类解毒的主要机制就是其通过对肝脏内酶通过对肝脏内酶系的作用从而减少毒物生成，增加毒物排泄。系的作用从而减少毒物生成，增加毒物排泄。Refer：杨静 药学学报 2001 36（5）细胞色素细胞色素P450P450酶系酶系相酶系相酶系CYP2E1CYP2E1CYP1A1CYP1A1CYP2E1CYP2E1前体毒物前体毒物催催化化毒性产物毒性产物CYP1A1CYP1A1前致癌物前致癌物活活化化致癌物致癌物Refer：杨静 药学学报 2001 36（5）天晴甘美相酶相酶相酶相酶相酶相酶毒物毒物毒物毒物毒物毒物毒物

13、毒物毒物毒物毒物毒物水溶性水溶性复合物复合物 排泄出排泄出 体外体外Refer：杨静 药学学报 2001 36（5）天晴甘美天晴甘美高水溶性代谢物第一相反应（氧化）第二相反应（结合）脂溶性药物水溶性代谢产物P450细胞色素氧化酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）抑制P450家族部分酶活性增强谷胱甘肽还原酶活性诱导内源性GSH天晴甘美可诱生内源性的还原型谷胱甘肽，发挥抗肝脏毒物的功能天晴甘美可诱生内源性的还原型谷胱甘肽，发挥抗肝脏毒物的功能*p0.05RefRef：姚明辉：姚明辉 天晴甘美对内毒素大鼠的作用研究天晴甘美对内毒素大鼠的作用研究 上海复旦大学医学院药理系上海复旦大学医学院药理系天晴甘美可升

14、高天晴甘美可升高 D-D-氨基半乳糖引起急性肝损伤小鼠肝组织中氨基半乳糖引起急性肝损伤小鼠肝组织中SODSOD的含量的含量U/mgprot n=10，*p0.01与病理模型组比较与病理模型组比较*p0.01v 天晴甘美可显著改善毒性物质对肝脏的损伤。天晴甘美可显著改善毒性物质对肝脏的损伤。RefRef：王佩、吴锡铭等王佩、吴锡铭等 异甘草酸镁对大鼠四氯化碳慢性肝损伤的治疗作用异甘草酸镁对大鼠四氯化碳慢性肝损伤的治疗作用 中国新药与临床杂志中国新药与临床杂志 2004 2004年年1212月第月第2323卷第卷第1212期期 833 833835 835 用药用药2 2周有效率周有效率24.56

15、%24.56%71.43%71.43%84.21%84.21%0%0%20%20%40%40%60%60%80%80%100%100%零剂量零剂量100mg100mg200mg200mg零剂量组与零剂量组与100mg组和组和200mg组相比有显著差异（组相比有显著差异（P0.0000）100mg组和组和200mg组相比无显著差异（组相比无显著差异（P0.1036）33.33%33.33%82.14%82.14%94.74%94.74%0%0%20%20%40%40%60%60%80%80%100%100%零剂量零剂量100mg100mg200mg200mg安慰剂组与安慰剂组与100mg组和组和

16、200mg组相比有显著差异（组相比有显著差异（P0.0000）100mg组和组和200mg组相比有显著差异（组相比有显著差异（P0.0353）用药用药4 4周有效率周有效率不论什么原因导致的不论什么原因导致的肝损伤肝损伤，都有肝脏炎症都有肝脏炎症这一病理过程，所以抗炎保肝是治疗这一病理过程，所以抗炎保肝是治疗肝损伤的基础；肝损伤的基础；天晴甘美天晴甘美能够通过三个方面全面发挥抗炎功效，能够能够通过三个方面全面发挥抗炎功效，能够快速快速、有效有效地地解决肝脏炎症解决肝脏炎症问题问题；天晴甘美是甘草酸与镁盐的完美结合，多种成分带来多重保肝机理，全面修复肝天晴甘美是甘草酸与镁盐的完美结合，多种成分带

17、来多重保肝机理，全面修复肝功能，真正作用于肝损伤的各个环节。功能，真正作用于肝损伤的各个环节。通用名：通用名：异甘草酸镁注射液异甘草酸镁注射液适适 应应 症：慢性病毒肝炎和急性药物性肝损伤。症：慢性病毒肝炎和急性药物性肝损伤。改善肝功能异常。改善肝功能异常。用法用量：急性药物性肝损伤一日一次，一次用法用量：急性药物性肝损伤一日一次，一次200mg200mg（4 4支）支），用用5 5%的葡萄的葡萄糖水或糖水或10%10%的葡萄糖水或生理盐水注射液的葡萄糖水或生理盐水注射液，100ml100ml或或250ml250ml稀释后静脉滴注，稀释后静脉滴注，2 2周为一疗程或遵医嘱。周为一疗程或遵医嘱。规规 格：格：1010ml:50mgml:50mg2 2支支/盒盒 批准文号：国药准字批准文号：国药准字H20051942H20051942专利证号：专利证号：ZL02111693.8ZL02111693.8