液体类制剂生产技术复习课程课件.ppt

1、 任务四 胶体型液体制剂系指高分子化合物溶解于系指高分子化合物溶解于溶剂中形成的均匀分散的液体制剂。溶剂中形成的均匀分散的液体制剂。（二）高分子的制备（二）高分子的制备高分子溶液的制备要经过一个溶胀的过程。（1）有限溶胀：指水分子单方向渗入到高分子化合物的分子间的空隙中，与高分子中的亲水集团发生水化作用而使其体积膨胀。（2）无限溶胀：指由于高分子空隙间存在水分子，降低了高分子分子间的作用力，溶胀过程继续进行，最后高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液系指固体药物以胶粒状态分散于分散系指固体药物以胶粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体制剂，又称介质中形成的非均匀分散的液体制剂，又称为疏

2、水胶体溶液。为疏水胶体溶液。胶粒大小一般为胶粒大小一般为1100nm二 溶胶剂溶胶剂的性质：溶胶剂的性质：可滤过性粒子具有布朗运动光学效应胶粒带电稳定性溶胶剂的制备溶胶剂的制备分散法凝聚法 （1）物理凝聚法 （2）化学凝聚法任务五 粗分散型液体制剂一、混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体散于分散介质中形成的非均匀分散的液体制剂。制剂。分散相微粒的大小一般在分散相微粒的大小一般在0.510m之间之间2、适宜制成混悬剂的药物、适宜制成混悬剂的药物（1）不溶性药物需制成液体制剂应用（2）药物的剂量超过了溶解度而不能制成溶 液剂（3）两

3、种溶液混合由于药物的溶解度降低而析出固体药物或产生难溶性化合物（4）与溶液剂比较为了使药物缓释长效3、不适宜制成混悬剂的药物：、不适宜制成混悬剂的药物：毒剧药物或剂量太小的药物4、混悬剂的质量要求l药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；间含量应符合要求；l混悬剂中药物微粒大小根据用途不同而有不同混悬剂中药物微粒大小根据用途不同而有不同要求；要求；l粒子的沉降速度应缓慢，沉降后不应有结块现粒子的沉降速度应缓慢，沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散；象，轻摇后应迅速均匀分散；l应有一定的粘度要求；应有一定的粘度要求；不得有发霉、酸败

4、、变色、异臭、异物、产生不得有发霉、酸败、变色、异臭、异物、产生气体或其他变质现象；标签上应注明气体或其他变质现象；标签上应注明“用前摇用前摇匀匀”。1、混悬微粒的沉降 混悬剂中的微粒由于受重力作用，静置后会产生沉降。（二）混悬剂的稳定性（二）混悬剂的稳定性2 2、混悬粒子的荷电与水化、混悬粒子的荷电与水化 混悬剂中的粒子由于解离或吸附液体介质中的离子而带电，与胶体的双电层结构一样，具有-电位。粒子带电排斥阻止聚集强烈水化作用水化膜加入电解质双电层变薄-电位降低稳定性下降-电位降至一定值，粒子开始絮凝，但不结块，振摇即可重新分散。3、混悬微粒的润湿 固体药物的亲水性强弱，能否被水润湿，与混悬剂

5、制备的易难、质量高低及稳定性大小关系很大。亲水性药物，制备时则易被水润湿，易于分散，并且制成的混悬剂较稳定。疏水性药物，不能为水润湿，较难分散，可加入润湿剂改善疏水性药物的润湿性，从而使混悬剂易于制备并增加其稳定性。如加入甘油研磨制得微粒，不仅能使微粒充分润湿，而且还易于均匀混悬于分散媒中。4 4、絮凝与反絮凝、絮凝与反絮凝 表面自由能公式表面自由能公式 F F=S SL LA A F F ，S SL L一定，一定，A A 絮凝（絮凝（flocculationflocculation）：）：混混悬微粒形式形成疏松聚集体的悬微粒形式形成疏松聚集体的过程。过程。絮凝状态特点：疏松不结饼絮凝状态特点

6、：疏松不结饼 反絮凝反絮凝（deflocculation）：系向絮凝状态的混悬剂中加入系向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程。凝状态的过程。絮凝剂絮凝剂（flocculating agents）：形成絮凝过程中形成絮凝过程中加入的电解质。加入的电解质。-电势：电势：2025mV 反絮凝剂反絮凝剂（deflocculating agents）：絮凝状态变为非絮凝状态变为非絮凝状态的过程中加入的电解絮凝状态的过程中加入的电解质。质。絮凝剂和反絮凝剂所用电解絮凝剂和反絮凝剂所用电解质相同，常用的有枸橼酸盐、质相同，常用的有枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、洒石

7、酸盐、酒石枸橼酸氢盐、洒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物等。酸氢盐、磷酸盐及氯化物等。5、结晶增大与转型、结晶增大与转型 混悬剂中存在溶质不断溶解与结晶的动态过程。混悬剂中固体药物微粒大小不可能完全一致，小微粒由于表面积大，在溶液中的溶解速度快而不断溶解，而大微粒则不断结晶而增大，结果是小微粒数目不断减少，大微粒不断增多，使混悬微粒沉降速度加快，从而影响混悬剂的稳定性。此时必须加入抑制剂，以阻止结晶的溶解与增大，以保持混悬剂的稳定性。具有同质多晶性质的药物，若制备时使用了亚稳定型结晶药物，在制备和贮存过程中亚稳定型可转化为稳定型，可能改变药物微粒沉降速度或结块。6、分散相的浓度和温度、分散相

8、的浓度和温度 在相同的分散介质中分散相浓度增大，微粒碰撞聚集机会增加，混悬剂的稳定性降低。温度变化不仅能改变药物的溶解度和化学稳定性，还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积，从而改变混悬剂的稳定性。冷冻会破坏混悬剂的网状结构，使稳定性降低。（三）混悬剂中的稳定剂常用的稳定剂有助悬剂、湿润剂、絮凝剂助悬剂、湿润剂、絮凝剂与反絮凝剂与反絮凝剂。1、助悬剂（1）低分子助悬剂：甘油、糖浆（2）高分子助悬剂：天然高分子助悬剂：阿拉伯胶、海藻酸 钠、琼脂、-环糊精合成或半合成高分子助悬剂：甲基纤维素、羟甲基纤维素钠2、润湿剂：聚山梨酯类3、絮凝剂与反絮凝剂：枸橼酸盐、就是酸盐、磷酸盐及一些氯化物。混悬

9、剂的处方组成：主药+溶剂+稳定剂（助悬剂、润湿剂、絮凝剂和反絮凝剂）+（防腐剂+矫味剂+着色剂）混悬剂的制备：1、分散法2、凝聚法：物理凝聚法、化学凝聚法分散法分散法：将固体药物粉碎成微粒，再根据主药性质混悬于分散介质中，加入适宜的稳定剂。亲水性药物先干研至一定细度，再加液研磨（通常一份固体药物，加0.40.6份液体为宜）；疏水性药物则先用润湿剂或高分子溶液研磨，使药物颗粒润湿，最后加分散介质稀释至总量。凝聚法凝聚法：将离子或分子状态的药物借助物理或化学方法凝聚成微粒，再混悬于分散介质中形成混悬剂。（四）评定混悬剂质量的方法（四）评定混悬剂质量的方法（一）微粒大小的测定（一）微粒大小的测定（二

10、）沉降容积比的测定（二）沉降容积比的测定（三）絮凝度的测定（三）絮凝度的测定（四）重新分散实验（四）重新分散实验（五）流变学测定（五）流变学测定沉降容积比沉降容积比(sedimentation ratio)(sedimentation ratio)：是指沉是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。测定方法：测定方法：将混悬剂置于量筒内，混匀，测定将混悬剂置于量筒内，混匀，测定混悬剂的总容积混悬剂的总容积V V0 0，静置一定时间后，观察沉，静置一定时间后，观察沉降面不再改变时沉降物的容积降面不再改变时沉降物的容积V V，其沉降容积，其沉降容积比比F F=V

11、V/V V0 0=H H/H H0 0 ，F F值在值在1 10 0之间，之间，F F值值愈大，愈大，表明混悬剂就愈稳定。表明混悬剂就愈稳定。（二）沉降容积比的测定（二）沉降容积比的测定沉降曲线：沉降曲线：沉降容积比沉降容积比H H/H H0 0是时间是时间的函数，以的函数，以H H/H H0 0为纵坐标，沉降时为纵坐标，沉降时间间t t为横坐标作图绘制的曲线。为横坐标作图绘制的曲线。曲线的斜率愈大，其沉降速度愈快；曲线的斜率愈大，其沉降速度愈快；曲线的斜率接近于零，其沉降速度曲线的斜率接近于零，其沉降速度最小，混悬剂稳定。最小，混悬剂稳定。该方法可用于筛选混悬剂的处方或该方法可用于筛选混悬剂

12、的处方或评价混悬剂中稳定剂的效果。评价混悬剂中稳定剂的效果。中国药典中国药典检查法：检查法：供试品供试品50ml50ml、振摇振摇1 1分钟、静置分钟、静置3 3小时，测定小时，测定F F值。值。口服混悬剂（包括干混悬剂）口服混悬剂（包括干混悬剂）F F值值应不低于应不低于0.90.9。t tH H/H H0 01 10 0沉降曲线沉降曲线二 乳剂（一）、概述 1、含义乳剂乳剂*（emulsions）系指互不相溶的两相液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成、通常供口服的非均相液体制剂。两相中通常一相是水或水溶液，称为水相，用W表示；另一相是油或与水不相溶的其它有机液体，称为油相

13、，用O表示。当水相以液滴状态分散于油相时，称为油包水型(W/O)乳剂；当油相以液滴状态分散于水相时，称为水包油型(O/W)乳剂。一般分散相液滴在0.110 m之间，形成不透明的乳白色液体2 2、乳剂的特点、乳剂的特点（1）药物制成乳剂后分散度大，吸收快，显效迅速，有利于提高生物利用度（2）水与油可以各种比例混合，分剂量准确（3）脂溶性药物可溶于油相中，可减少药物的水解，增加稳定性（4）水包油型乳剂可掩盖油类药物的不良臭味，并可加入矫味剂，使其易于服用（5）可改善药物对皮肤、黏膜的渗透性，并能减少 对组织的刺激性（6）静脉注射乳剂注射后分布快、药效高，有靶向 性基本型基本型O/WO/WW/OW/

14、O乳剂的种类乳剂的种类复合型复合型W/O/W O/W/OW/O/W O/W/O内相内相外相外相内相内相外相外相水包油水包油油包水油包水水包油包水水包油包水油包水包油油包水包油3、乳剂的分类与鉴别、乳剂的分类与鉴别决定乳剂类型的因素主要是乳化剂的性质和乳化剂的HLB值 O/WO/W型乳剂型乳剂W/OW/O型乳剂型乳剂外观外观乳白色乳白色油状色近似油状色近似稀释稀释可用水稀释可用水稀释可用油稀释可用油稀释导电性导电性导电导电不导电或不导电或几乎不导电几乎不导电水溶性颜料水溶性颜料外相染色外相染色内相染色内相染色油溶性颜料油溶性颜料内相染色内相染色外相染色外相染色O/WO/W型型乳剂和乳剂和W/OW

15、/O型型乳剂的区别乳剂的区别类型鉴别类型鉴别（三）乳化剂1、乳化剂的基本要求、乳化剂的基本要求乳化能力强。乳化能力是指能显著降低油水两相之间的界面张力，并能在液滴周围形成牢固的乳化膜。乳化剂本身应稳定，对不同的PH、电解质、温度的变化等应具有一定的耐受性。对人体无害来源广、价廉2、乳化剂的种类（1）天然乳化剂阿拉伯胶：O/W型乳剂西黄蓍胶：O/W型乳剂，一般不单独使用明胶：O/W型乳剂杏树胶：可作为阿拉伯胶的代用品，O/W 型乳剂磷脂：O/W型乳剂（2）表面活性剂：此类乳化剂具有较强的亲水亲油性，容易在乳滴周围形成单分子乳化膜，乳化能力强，性质较稳定。HLB值为38者为W/O型乳化剂 （司盘）

16、HLB值为816者为O/W型乳化剂 （吐温）（3）固体微粒乳化剂：这类乳化剂为不溶性固体微粉，可聚集于油水界面上形成固体微粒膜而起乳化作用。一类如氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、皂土等易被水湿润，故是O/W型乳化剂另一类如氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁等易被有湿润，故是W/O型乳化剂（4）辅助乳化剂 是指与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂。辅助乳化剂的乳化能力一般很弱或无乳化能力，但能提高乳剂的粘度，并能增加乳化膜的强度，防止乳滴合并。增加水相粘度的：增加水相粘度的：如如HPCHPC、CMCCMCa a、阿拉伯胶等阿拉伯胶等增加油相粘度的：增加油相粘度的：如如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸等

17、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸等 防止液滴的合并，提高稳定性防止液滴的合并，提高稳定性辅助乳化剂辅助乳化剂乳化剂的选择乳化剂的选择 分层分层絮凝絮凝转相转相合并、合并、破坏破坏（四）乳剂的稳定性（四）乳剂的稳定性（一）分层 creaming 长时间静置后出现乳滴上浮或下沉的现象分散相和分散介质之间的密度差。减小密度差，减小乳滴粒径，增加外相黏度为可逆过程可逆过程。放置放置出现分散相粒子出现分散相粒子上浮上浮或或下沉下沉的现的现象。也叫象。也叫乳析乳析密度差（由重力产生）密度差（由重力产生）轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态（界面膜、乳滴大小没有变）（界面膜、乳滴大小没

18、有变）容易引起絮凝和破坏容易引起絮凝和破坏（二）絮凝 flocculation-电位的降低,可逆，乳剂的稳定性已降低，破裂的前奏。絮凝絮凝乳滴聚集形成乳滴聚集形成疏松的聚集体疏松的聚集体，经，经振摇即能恢复成振摇即能恢复成均匀乳剂现象均匀乳剂现象。乳剂合并的前奏。乳剂合并的前奏。：电解质和离子型乳化剂电解质和离子型乳化剂 （乳滴间的相互作用力）（乳滴间的相互作用力）轻微振摇能恢复乳剂原来状态；轻微振摇能恢复乳剂原来状态；液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。加速分层速度，暗示着稳定性降低。加速分层速度，暗示着稳定性降低。（三）转相 phase inve

19、rsion O/W与W/O转换原因：W/O型达到50%60%时O/W型乳剂值达到90%转相转相O/WO/W型乳剂型乳剂 W/OW/O型型乳剂乳剂W/OW/OO/WO/W乳化剂的性质：乳化剂的性质：O/WO/W型乳剂型乳剂中中加入加入氯化钙氯化钙W/OW/O型型相容积比的变化：相容积比的变化：W/OW/O型乳剂型乳剂50%50%60%60%时易转相时易转相 O/WO/W型乳剂型乳剂90%90%时易转相时易转相转相的原因：转相的原因：（四）合并与破坏 coalescence and breaking 合并：系指乳剂中乳滴的乳化膜破坏导致乳滴变大的过程。破坏：合并进一步发展使乳剂分为油、水两相称为破

20、坏 。虽加以振摇，不能恢复，不可逆。合并和破坏合并和破坏乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴并成大液滴乳滴的合并进一步发展使乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象乳剂分为油水两相的现象合并和破裂是不可逆过程（合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏）乳化膜被破坏）不可逆过程！不可逆过程！影响合并和破坏的因素温度过高过低加入相反类型乳化剂添加电解质离心力的作用微生物的增殖油的酸败（五）乳剂的制备（1）干胶法）干胶法 水相加到含乳化剂的油相中。乳化剂乳化剂油油混混合合水水初乳初乳乳剂乳剂水水（2）湿胶法）湿胶法 油相加到含乳化剂的水相中。乳化剂乳化剂水水混混合合油油

21、初乳初乳乳剂乳剂水水（3）新生皂法新生皂法（直接乳化法）将油、水、乳化剂加在一起，先生成皂类乳化剂，再直接乳化成乳剂。（4）机械法机械法将油相、水相、乳化剂加在一起，采用乳化设备直接乳化制备乳剂的方法。（5）两相交替加入法两相交替加入法向乳化剂中少量多次地交替加入水或油，边加边搅拌或研磨，即可制得乳剂。乳剂处方分析乳剂：水相乳剂：水相+油相油相+乳化剂乳化剂+（防腐剂（防腐剂+矫味剂矫味剂+着色剂）着色剂）1、分析鱼肝油乳的制备处方中各成分的作用。鱼肝油 368ml 吐温80 12.5g 西黄蓍胶 9g 甘油 19g 苯甲酸 1.5g 糖精 0.3g 杏仁油香精 2.8g 香蕉油香精 0.9g

22、 纯化水 共制 1000ml 解题过程与步骤：处方中鱼肝油为主药，吐温80为O/W乳化剂，西黄蓍胶为辅助乳化剂，甘油为稳定剂，苯甲酸为防腐剂，糖精为甜味剂，杏仁油香精、香蕉油香精为芳香矫味剂。2、硝酸甘油 20g 单硬脂酸甘油酯 105g 月桂醇硫酸钠 15g 对羟基苯甲酸乙酯 1.5g 硬脂酸 170g 白凡士林 130g 甘油 100g 蒸馏水加至 1000g硝酸甘油主药单硬脂酸甘油酯油相月桂醇硫酸钠 乳化剂 （表面活性剂）对羟基苯甲酸乙酯防腐剂 硬脂酸 油相 白凡士林 油相 甘油保湿剂 蒸馏水水相 小结剂型含义特点分类制法真 溶 液型0.1m固体微粒不稳定，易沉降，“用前摇匀”，毒剧药不宜，长效作用 分散法、凝聚法乳剂0.1m小液滴不稳定，便于服用、掩盖味道等O/W 型 和W/O型干胶法、湿胶法、新生皂法、机械法混悬剂：主药+溶剂+稳定剂（助悬剂、润湿剂、絮凝剂和反絮凝剂）+（防腐剂+矫味剂+着色剂）乳剂：水相+油相+乳化剂+（防腐剂+矫味剂+着色剂）混悬剂的稳定剂：助悬剂（高分子化合物如CMC-Na），润湿剂（表面活性剂如吐温），絮凝剂和反絮凝剂（电解质类如枸橼酸钠）乳剂水相：水油相：液体石蜡、植物油、挥发油乳化剂：天然高分子（阿拉伯胶、西黄蓍胶）、表面活性剂（吐温、司盘）