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1、2022-12-28比较基因组学比较基因组学Comparative genomics 何光源何光源中英联合实验室中英联合实验室n比较基因组学的基本概念比较基因组学的基本概念n比较基因组学的应用比较基因组学的应用n比较基因组学的研究方法比较基因组学的研究方法n比较基因组学与进化比较基因组学与进化n模式生物与比较基因组学研究模式生物与比较基因组学研究2022-12-28比较基因组学的基本概念比较基因组学的基本概念2022-12-28物种物种完成完成年份年份总长度总长度MbMb已完成总长已完成总长的百分数的百分数/%/%占常染色质占常染色质百分数百分数/Mb/Mb基因数基因数/Mb/Mb酵母酵母19

2、96199612129393100100483483线虫线虫1998199896969999100100197197果蝇果蝇2000200011611664649797117117拟南芥拟南芥200020001151159292100100221221人类第人类第2222染色体染色体199919993434707097971616人类第人类第2121染色体染色体20002000333375751001007 7人类全基因组人类全基因组(Public Sequence)(Public Sequence)2001200126932693848490901212人类全基因组人类全基因组(Celera

3、 Sequence)(Celera Sequence)2001200126542654838399-9399-931515n19991999年年1212月月1 1日，人体日，人体第第2222对对染色体的遗传密码破译，人染色体的遗传密码破译，人类首次成功完成人体染色体基因完整序列的测定，类首次成功完成人体染色体基因完整序列的测定，英、英、美、日美、日三国研究人员合作完成三国研究人员合作完成 n第二小的染色体，第二小的染色体，34Mb，发现，发现679个个 基因，基因，55新发现；新发现；n先天性心脏病、免疫功能低下、先天性心脏病、免疫功能低下、精神分裂症、智力低下、出生精神分裂症、智力低下、出生

4、缺陷以及许多恶性肿瘤缺陷以及许多恶性肿瘤(白血病）；白血病）；n679个基因中，个基因中，545个是功能基因；个是功能基因；134个是假基因，曾经发生个是假基因，曾经发生过作用，但现在已不再发挥功能；过作用，但现在已不再发挥功能；n200300个功能和结构尚待确认的基因；个功能和结构尚待确认的基因；n160个人体基因与小鼠基因遗传密码相似，找到人类和生物在进个人体基因与小鼠基因遗传密码相似，找到人类和生物在进化过程中更深层的秘密。化过程中更深层的秘密。n20002000年年5 5月月 德国和日本德国和日本科学家完成人体第科学家完成人体第2121对染色体测序对染色体测序n最小最小的一对：的一对：

5、33Mb，人体全部的，人体全部的1；n127个基因，估计还存在个基因，估计还存在98个基因；个基因；n多种遗传疾病相关基因多种遗传疾病相关基因n白血病白血病n唐氏综合症唐氏综合症n阿尔茨海默症阿尔茨海默症n躁郁症：躁郁症：躁狂抑郁多才俊躁狂抑郁多才俊 n肌肉萎缩性侧索硬化症肌肉萎缩性侧索硬化症Down综合征综合征DS Down Syndrome 21三体综合征、先天愚型三体综合征、先天愚型染色体结构畸变所致的疾病，患者核型染色体结构畸变所致的疾病，患者核型为为47，XX(XY)、+21 妊娠前后，孕妇有病毒感染史，如流妊娠前后，孕妇有病毒感染史，如流感、风疹等；感、风疹等；受孕时，夫妻一方染色

6、体异常；受孕时，夫妻一方染色体异常；夫妻一方年龄较大；夫妻一方年龄较大；妊娠前后，孕妇服用致畸药物，如四妊娠前后，孕妇服用致畸药物，如四环素等；环素等；夫妻一方长期在放射性荧幕下工作或夫妻一方长期在放射性荧幕下工作或污染环境下工作；污染环境下工作；习惯性流产史、早产或死胎的孕妇；习惯性流产史、早产或死胎的孕妇；长期饲养宠物者。长期饲养宠物者。n第一章第一章 剖析天才剖析天才 n第二章第二章 躁狂抑郁症躁狂抑郁症 n第三章第三章 牛顿牛顿 n第四章第四章 贝多芬贝多芬 n第五章第五章 狄更斯狄更斯 n第六章第六章 梵梵高高 n第七章第七章 减弱创造力减弱创造力 n第八章第八章 增强天才增强天才

7、n20062006年年0505月月 1 1号号染色体的基因测序完成，染色体的基因测序完成，“生命之书生命之书”的最后一个章节的最后一个章节n150150名名英国和美国英国和美国科学家、科学家、1010年，块头最年，块头最大大；2.232.23亿亿bpbp，基因数量最多，达，基因数量最多，达31413141个，是平均个，是平均水平的水平的两倍两倍，破译难度最大；，破译难度最大；n350350余种疾病：癌症、帕金森氏症、老年痴呆症余种疾病：癌症、帕金森氏症、老年痴呆症、孤独症、智障；、孤独症、智障；n发掘出诊断和治疗发掘出诊断和治疗50005000多种遗传疾病多种遗传疾病以及恶性以及恶性肿瘤、心血

8、管疾病和其他严重疾患的方法，肿瘤、心血管疾病和其他严重疾患的方法，阻止阻止甚至扭转甚至扭转一些疾病的遗传；一些疾病的遗传；n神经生物学、细胞生物学、发育生物学相关学科神经生物学、细胞生物学、发育生物学相关学科发展。发展。2022-12-28比较基因组学定义比较基因组学定义l利用不同物种基因组之间功能区域序列上、利用不同物种基因组之间功能区域序列上、组织结构上的组织结构上的同源性；同源性；l对对系统发育系统发育中的中的代表性物种代表性物种之间的之间的基因基因和和基基因家族因家族的比较分析；的比较分析；n构建系统发育的遗传图谱；构建系统发育的遗传图谱；n克隆新基因；克隆新基因；n揭示基因与基因家族

9、的揭示基因与基因家族的起源起源、功能功能、进化过、进化过程中程中复杂化和多样化复杂化和多样化的机制的机制。2022-12-28比较基因组学的应用比较基因组学的应用染色体片段的分析染色体片段的分析序列的比对分析，物种序列的优化选择序列的比对分析，物种序列的优化选择对对DNADNA序列的信息注释序列的信息注释发现新基因发现新基因揭示非编码功能序列揭示非编码功能序列发现功能性发现功能性SNPSNP确定基因组序列的进化关系，阐述物种间的进确定基因组序列的进化关系，阐述物种间的进化史化史阐明人类疾病过程的分子机制。阐明人类疾病过程的分子机制。比较基因组学的研究方法比较基因组学的研究方法n基因组比较作图基

10、因组比较作图 Comparative mappingComparative mappingn基于基因组全序列基于基因组全序列的的比较基因组学研比较基因组学研究究n基于基于DNADNA芯片技术的比较基因组学研芯片技术的比较基因组学研究究2022-12-28n基因组比较作图基因组比较作图Comparative mappingComparative mappingn利用共同的遗传标记利用共同的遗传标记(分子标记、分子标记、cDNAcDNA克隆克隆、基因克隆基因克隆)对相关物种进行遗传对相关物种进行遗传/物理作图物理作图；n比较比较遗传遗传标记在标记在相关相关物种基因组中的分布情物种基因组中的分布情况

11、况，揭示物种间揭示物种间DNADNA或或DNADNA片段上的片段上的同线性同线性syntenysynteny、共线性共线性collinearitycollinearity、微共线性微共线性microsyntenymicrosynteny；n对对相关相关物种的基因组结构物种的基因组结构、基因组进化历程基因组进化历程进行精确分析进行精确分析。2022-12-28n同线性同线性syntenysynteny ：相关：相关物种物种间间同源染色体同源染色体或染色体片段上或染色体片段上存在共同的存在共同的遗传遗传标记标记，但但这些标记间的相对顺序这些标记间的相对顺序可能存在差异可能存在差异;n共线性共线性c

12、ollinearitycollinearity ：高度同线性，共：高度同线性，共同的同的遗传遗传标记标记 且且 标记排列顺序标记排列顺序保守保守；n微共线性微共线性：一个小的基因组区域内一个小的基因组区域内(一段特一段特定的定的DNADNA序列序列)存在共线性的情形存在共线性的情形。nYACYAC或或BACBAC克隆的限制性图谱克隆的限制性图谱、DNADNA测序测序，比较分比较分析发现基因组的微共线性析发现基因组的微共线性。2022-12-28n理想理想分子标记分子标记特点：特点：n直接来自于基因表达序列、不同遗传背景直接来自于基因表达序列、不同遗传背景(如如杂交组合杂交组合)下可进行信息传输

13、、共显性。下可进行信息传输、共显性。nRFLPRFLP、SSRSSR、ESTESTnRFLPRFLP标记标记-初期使用初期使用n共显性遗传标记共显性遗传标记；n由于标记数目和群体大小的限制由于标记数目和群体大小的限制，分辨率不高分辨率不高，共线性区段往往在共线性区段往往在5 510 cM10 cM之内之内，错过分析缺错过分析缺失、重复和倒位的情况失、重复和倒位的情况。2022-12-28nSSR-Simple Sequence Repeats，STMS sequence tagged microsatellite siten数量丰富、覆盖整个基因组；数量丰富、覆盖整个基因组；n重复单位数目的高

14、度变异性，揭示高度多态性；重复单位数目的高度变异性，揭示高度多态性；n具有复等位基因的特性，信息量丰富；具有复等位基因的特性，信息量丰富；n以孟德尔方式遗传，呈共显性；以孟德尔方式遗传，呈共显性；n侧翼序列保守，设计特异引物侧翼序列保守，设计特异引物PCRPCR，便于不同的实，便于不同的实验室相互交流合作开发引物；验室相互交流合作开发引物；n引物设计、引物设计、PCRPCR扩增、扩增、PAGEPAGE电泳分析、电泳分析、Quantity Quantity OneOne（BIO-RADBIO-RAD）软件统计、）软件统计、NTSYSNTSYS软件计算出遗传软件计算出遗传相似性系数、相似性系数、U

15、PGMAUPGMA聚类分析构建聚类图。聚类分析构建聚类图。2022-12-28nEST Expressed Sequence TagEST Expressed Sequence Tag n高度保守且结构特殊性：高度保守且结构特殊性：来自于基因表达序来自于基因表达序列或直接来自候选基因列或直接来自候选基因candidate genescandidate genes；n跨越家系与种的限制，亲缘关系较远的物种跨越家系与种的限制，亲缘关系较远的物种间比较作图；间比较作图；n分子标记：构建基因组遗传图谱与物理图谱、分子标记：构建基因组遗传图谱与物理图谱、探针、用于定位克隆、寻找新基因、基因功探针、用于定

16、位克隆、寻找新基因、基因功能研究、生物群体多态性研究、药物开发、能研究、生物群体多态性研究、药物开发、品种改良、基因芯片。品种改良、基因芯片。n基于基因组全序列基于基因组全序列的的比较基因组学研究比较基因组学研究n完成完成全基因组测序全基因组测序，针对全基因组序列进行比针对全基因组序列进行比较分析较分析，可可精确精确到单碱基差异到单碱基差异；n比较已有比较已有的的全基因组序列全基因组序列，如拟南芥、水稻、如拟南芥、水稻、杨树等杨树等，进行系列研究进行系列研究，进展迅速；，进展迅速；n全基因组测序工程浩大全基因组测序工程浩大，耗费，耗费巨大巨大，不可能对不可能对所有研究的物种采用这种方式进行比较

17、基因组所有研究的物种采用这种方式进行比较基因组研究研究。2022-12-28n基于芯片技术的比较基因组学研究基于芯片技术的比较基因组学研究n 以以已知序列已知序列基因组为参考基因组为参考，通过，通过芯片技术芯片技术，进行未测序基因组与参考基因组间的比较进行未测序基因组与参考基因组间的比较基因组杂交分析基因组杂交分析；n检测待比较基因组中对应检测待比较基因组中对应DNADNA区域的存在区域的存在、缺失缺失、变异；、变异；n成本较低成本较低，研究结果可靠性较高研究结果可靠性较高，应用前应用前景广阔景广阔。2022-12-282022-12-28n基因组成的相似性基因组成的相似性n基因共线性基因共线

18、性：基因排列顺序的一致性；基因排列顺序的一致性；n宏观共线性：遗传连锁图上锚定标记排列次序的一致性；宏观共线性：遗传连锁图上锚定标记排列次序的一致性；n微观共线性：物理图上基因序列的一致排列；微观共线性：物理图上基因序列的一致排列；n进化距离非常近的物种间保持很好的微观共线性；进化距离非常近的物种间保持很好的微观共线性；n在进化过程中，基因共线性被各种因素所破坏，进化距在进化过程中，基因共线性被各种因素所破坏，进化距离越远的物种之间基因共线性越差；离越远的物种之间基因共线性越差；n物种间物种间共线性程度共线性程度可作为衡量它们之间进化距离的尺度。可作为衡量它们之间进化距离的尺度。2022-12

19、-28n高度保守和高度变异高度保守和高度变异nX X染色体极为保守，人类和猫的染色体极为保守，人类和猫的X X染色体具有染色体具有纵贯全条的共线性；纵贯全条的共线性；n在在保守性较低保守性较低的区段，基因进化速率快于整的区段，基因进化速率快于整个基因组的平均进化速率；个基因组的平均进化速率；n种间种间基因组中很少表现共线性；基因组中很少表现共线性；n甚至在甚至在同一物种同一物种的的不同生态型不同生态型之间这些区段也会发之间这些区段也会发生较大变异；生较大变异；n当用基因共线性程度估算物种分化年代时，当用基因共线性程度估算物种分化年代时，应当注意避免应当注意避免高度保守高度保守和和高度变异高度变

20、异的区段。的区段。2022-12-282022-12-28n破坏基因组共线性的因素破坏基因组共线性的因素n转座转座n插入插入n染色体重排染色体重排n区段加倍和缺失。区段加倍和缺失。2022-12-28基因岛和基因协同进化基因岛和基因协同进化n基因岛：区段基因密度远远高于全基因组基因岛：区段基因密度远远高于全基因组的平均密度。的平均密度。n可能通过基因水平转移（可能通过基因水平转移（horizontal gene horizontal gene transfer,HGTtransfer,HGT）进入基因组；）进入基因组；n基因岛中的基因群通常具有功能上的相关性；基因岛中的基因群通常具有功能上的相

21、关性；n协同丢失和协同进化；协同丢失和协同进化；n多种生物功能：病原性基因岛多种生物功能：病原性基因岛、抗性基因岛。抗性基因岛。2022-12-28n图位克隆图位克隆-跨物种基因克隆跨物种基因克隆n有效的基因克隆技术，随着有效的基因克隆技术，随着植物分子标记遗传图谱植物分子标记遗传图谱的的建立和建立和基因分子定位基因分子定位而发展起来；而发展起来；n根据基因组研究提供的高密度遗传图谱、大尺寸物理根据基因组研究提供的高密度遗传图谱、大尺寸物理图谱、大片段基因组文库和基因组全序列，利用分子图谱、大片段基因组文库和基因组全序列，利用分子标记辅助，直接克隆基因；标记辅助，直接克隆基因；n无需事先知道基

22、因的无需事先知道基因的DNADNA序列，无需了解基因的表达序列，无需了解基因的表达产物；产物；n首先在拟南芥中取得成功，后来在番茄、大麦、小麦、首先在拟南芥中取得成功，后来在番茄、大麦、小麦、甜菜、水稻，理论上适用于一切基因甜菜、水稻，理论上适用于一切基因n在水稻中运用该技术分离出抗白叶枯病基因在水稻中运用该技术分离出抗白叶枯病基因Xa-21Xa-21、Xa-1Xa-1，抗稻瘟病基因抗稻瘟病基因Pi-bPi-b和矮生突变基因和矮生突变基因D1D1。n在基因组较小的模式植物中，分离被精确定位在大基在基因组较小的模式植物中，分离被精确定位在大基因组中的基因；因组中的基因；n避免大量重复序列的干扰，

23、减少染色体步移的次数。避免大量重复序列的干扰，减少染色体步移的次数。2022-12-28直系同源集簇直系同源集簇n由祖先基因衍生的一组基因由祖先基因衍生的一组基因n种间同源物：种间同源物：不同基因组中执行同一生物学不同基因组中执行同一生物学功能；功能；n种内同源物种内同源物（平行基因）：同一基因组中因（平行基因）：同一基因组中因基因加倍产生；基因加倍产生；n预测新基因功能。预测新基因功能。2022-12-28比较基因组学与进化比较基因组学与进化 古细菌古细菌-产甲烷球菌产甲烷球菌l与原核生物比较与原核生物比较l共同的染色体组织与结构：环状基因组、基因的操共同的染色体组织与结构：环状基因组、基因

24、的操纵子结构；纵子结构；l能量产生和固氮基因：与原核生物有很高同源性；能量产生和固氮基因：与原核生物有很高同源性；l蛋白质编码基因：与细胞分裂相关蛋白质、蛋白质编码基因：与细胞分裂相关蛋白质、2020多个多个无机离子运输蛋白的无机离子运输蛋白的ORFORF，与原核生物同源；，与原核生物同源；l调控模式：类似于原核生物。调控模式：类似于原核生物。2022-12-28n与真核生物比较与真核生物比较n细胞遗传信息传递：转录和翻译系统；细胞遗传信息传递：转录和翻译系统；n分泌系统；分泌系统；n比较基因组学研究比较基因组学研究n在进化系统树上，古细菌与真核生物亲缘关系在进化系统树上，古细菌与真核生物亲缘

25、关系比原核生物更近。比原核生物更近。n在自养生物的三个分支，细菌、古细菌和真核在自养生物的三个分支，细菌、古细菌和真核生物中，细菌的分化发生较早。生物中，细菌的分化发生较早。2022-12-28模式生物与比较基因组学研究模式生物与比较基因组学研究n模式生物模式生物n原核生物原核生物n酵母酵母n线虫线虫n果蝇果蝇n小鼠、人类小鼠、人类n拟南芥、水稻、玉米、小麦拟南芥、水稻、玉米、小麦模式生物模式生物 model organismn生物的一个物种生物的一个物种speciesspecies，在研究生命现象的，在研究生命现象的过程中长期、反复地被作为研究材料；过程中长期、反复地被作为研究材料；n其许多

26、生命活动规律往往代表了许多物种共同其许多生命活动规律往往代表了许多物种共同的规律；的规律；n对其形态、解剖、生理、生化、细胞及遗传进对其形态、解剖、生理、生化、细胞及遗传进行全面分析和归纳；行全面分析和归纳；n将对其研究中得出的规律，推演到相关的生物将对其研究中得出的规律，推演到相关的生物物种中，以加快其他各种生物研究的步伐。物种中，以加快其他各种生物研究的步伐。模式生物具备的基本条件模式生物具备的基本条件n容易培养，成本低廉，随时获取以供实容易培养，成本低廉，随时获取以供实验研究，繁殖周期短；验研究，繁殖周期短；n能在短时间内产生大量的后代，满足研能在短时间内产生大量的后代，满足研究分析的需

27、求；究分析的需求；n十分方便地取得种内的遗传变异体；十分方便地取得种内的遗传变异体；n已经过长期研究取得该物种的丰富背景已经过长期研究取得该物种的丰富背景信息。信息。2022-12-28模式生物基因组研究特点模式生物基因组研究特点1“压缩压缩”的基因组：基因组通常比较小，编的基因组：基因组通常比较小，编码基因比例较高，重复序列和非编码序列较码基因比例较高，重复序列和非编码序列较少；少；2 模式生物基因组中模式生物基因组中G+CG+C%含量高，同时含量高，同时CpGCpG岛岛的比例也比较高；的比例也比较高；3 在模式生物特别在人的基因组中发现了重复在模式生物特别在人的基因组中发现了重复 dupl

28、icationduplication；2022-12-28模式生物比较基因组研究特点模式生物比较基因组研究特点4 4 在各种不同的物种中大多数的在各种不同的物种中大多数的重要生物学重要生物学功能功能是由相当数量的是由相当数量的同源序列基因同源序列基因(Orthologous)Orthologous)蛋白承担；蛋白承担；5 5 同线同线(synteny)synteny)连锁连锁的同源基因在不同物种的同源基因在不同物种基因组中有相同连锁关系；基因组中有相同连锁关系；6 生物体的复杂性一般表现在生物体的复杂性一般表现在“生物学生物学”的复杂的复杂性性,与基因组的与基因组的C C 值大小及基因数量未必

29、一定值大小及基因数量未必一定呈线性关系呈线性关系-C C值悖论。值悖论。2022-12-28原核模式生物比较基因组学原核模式生物比较基因组学l尿殖道支原体尿殖道支原体-已知最小的基因组已知最小的基因组0.58Mb0.58Mb ，由此确定能自我复制的细胞必需的一套最少由此确定能自我复制的细胞必需的一套最少的核心基因；的核心基因；l流感嗜血杆菌的基因组为流感嗜血杆菌的基因组为1.83Mb1.83Mb；l？基因组大小影响了基因基因组大小影响了基因数目数目还是基因还是基因尺度。尺度。2022-12-28原核模式生物比较基因组学原核模式生物比较基因组学基因基因大小大小：流感嗜血杆菌基因平均：流感嗜血杆菌

30、基因平均900bp900bp，尿殖，尿殖道支原体的基因为道支原体的基因为1040bp1040bp，差不多；，差不多；基因基因密度密度：流感嗜血杆菌中平均：流感嗜血杆菌中平均1042bp 1042bp 有有1 1个个基因，尿殖道支原体中平均基因，尿殖道支原体中平均1235bp 1235bp 有有1 1个基个基因；因；基因基因数量数量的差异：流感嗜血杆菌基因组有的差异：流感嗜血杆菌基因组有17431743个个ORFORF，而尿殖道支原体只有，而尿殖道支原体只有470470个个ORFORF。2022-12-28原核模式生物比较基因组学原核模式生物比较基因组学比较尿殖道支原体与流感嗜血杆菌这两个比较尿

31、殖道支原体与流感嗜血杆菌这两个亲缘关系较远的生物基因组；亲缘关系较远的生物基因组；选取其共同的基因（共选取其共同的基因（共240240个）；个）；再加上一些其他基因；再加上一些其他基因；组成一套含组成一套含256256个基因的最小基因组。个基因的最小基因组。2022-12-28酿酒酵母基因组酿酒酵母基因组 最简单的真核生物最简单的真核生物l基因组：基因组：12,068 kb12,068 kb，比单细胞的原核生物和古细菌大，比单细胞的原核生物和古细菌大一个数量级；一个数量级；l基因数：基因数：ORFORF 58875887，比原核生物和古细菌要多很多；，比原核生物和古细菌要多很多；l基因密度：基

32、因密度：1 1个基因个基因/2kb/2kb，密度小于流感嗜血杆菌和尿，密度小于流感嗜血杆菌和尿殖道支原体。殖道支原体。l酿酒酵母酿酒酵母-最小的真核基因组最小的真核基因组l裂殖酵母其次：密度是裂殖酵母其次：密度是1/2.3kb1/2.3kb，13.8Mb13.8Mbl线虫：线虫：简单简单多细胞多细胞生物，基因密度为生物，基因密度为1/30kb1/30kb。l内含子：酿酒酵母内含子：酿酒酵母4%4%的编码基因有内含子，裂殖酵母的编码基因有内含子，裂殖酵母有有40%40%编码基因有内含子。编码基因有内含子。2022-12-28酵母酵母-良好的实验系统良好的实验系统 单细胞单细胞，可在特定的培养基上

33、生长，能，可在特定的培养基上生长，能够够完全控制完全控制其化学和物理环境。其化学和物理环境。酵母的酵母的生命周期生命周期也很适合被用来作遗传也很适合被用来作遗传分析，可以构建一套分析，可以构建一套16 16 条染色体单倍型条染色体单倍型的的详尽的图谱。详尽的图谱。可将其可将其6000 6000 个基因中的任何一个用个基因中的任何一个用突变突变的等位基因的等位基因替代替代或准确地从基因组中或准确地从基因组中缺失缺失。线虫线虫n简单简单多细胞多细胞生物生物n减数分裂减数分裂n细胞核外形细胞核外形n细胞分裂细胞分裂n胚胎形态的发育胚胎形态的发育 2022-12-28果蝇基因组果蝇基因组n果蝇基因组全

34、长果蝇基因组全长120mb，2/3是是 euchromatin，1/3是是heterochromatin；Blast Search确定有确定有14113个转录产物（功能基因）个转录产物（功能基因）。Science,287:2185-2195(2000)2022-12-28人类基因组的一个片段人类基因组的一个片段2022-12-282022-12-28人类染色体组型人类染色体组型姬母萨染色的姬母萨染色的G带模式图带模式图2022-12-282022-12-28 人类基因组基因的三条推测依据人类基因组基因的三条推测依据1.1.根据已测定大片段根据已测定大片段DNADNA中中ORFORF的比例；的比

35、例；2.2.CpG island CpG island的个数（的个数（56%56%的已知基因的已知基因5 5都与都与CpGCpG相连，而人基因组中有相连，而人基因组中有4500045000个个IslandsIslands）3.3.ESTs ESTs2022-12-28模式生物基因组研究对人类基因组研模式生物基因组研究对人类基因组研究的促进作用究的促进作用1 利用基因序列上的利用基因序列上的同源性同源性克隆人类疾病克隆人类疾病基因基因 人类人类cDNA cDNA 与已知功能的模式生物与已知功能的模式生物基因基因高度相关高度相关，该表型的候选基因定位，该表型的候选基因定位于与于与cDNA cDNA

36、 相同的位置上，就有助于识别相同的位置上，就有助于识别该基因。该基因。人类基因组与酵母人类基因组与酵母30%30%基因对应，基因对应，小鼠小鼠99%99%对应对应2022-12-28模式生物基因组研究对人类基因组研模式生物基因组研究对人类基因组研究的促进作用究的促进作用2 模式生物基因组研究揭示了人类模式生物基因组研究揭示了人类疾病疾病基基因的功能因的功能 某些模式生物基因的功能已知某些模式生物基因的功能已知,对对人类疾病基因的功能研究有很大的促进人类疾病基因的功能研究有很大的促进作用。作用。跨种关系跨种关系使模式生物基因的有效功使模式生物基因的有效功能数据立刻用于研究它的高等生物的同能数据立

37、刻用于研究它的高等生物的同源体。源体。2022-12-28模式生物基因组研究对人类基因组研模式生物基因组研究对人类基因组研究的促进作用究的促进作用3 充分利用模式生物充分利用模式生物实验系统实验系统上的优越性上的优越性 模式生物实验上的优越性成为人类模式生物实验上的优越性成为人类疾病状态下分子机制的阐明和基因功能疾病状态下分子机制的阐明和基因功能分析的有效手段。分析的有效手段。酵母酵母-一个很好的实验系统。一个很好的实验系统。与定位克隆的人类疾病基因高度同源的酿酒酵母基因与定位克隆的人类疾病基因高度同源的酿酒酵母基因人类疾病人类疾病人类基因人类基因人类人类cDNAGenBank登记号登记号酵母

38、酵母基因酵母酵母cDNA GenBank登记号酵母酵母基因功能遗传性非息肉性小肠癌遗传性非息肉性小肠癌MSH2U03911MSH2M84170DNA修复蛋白修复蛋白遗传性非息肉性小肠癌遗传性非息肉性小肠癌MLH1U07418MLH1U07187DNA修复蛋白修复蛋白囊性纤维变性囊性纤维变性CFTRN28668YCF1L35237金属抗性蛋白金属抗性蛋白威尔逊氏病威尔逊氏病WNDU11700CCC2L36317铜转运器铜转运器甘油激酶缺乏症甘油激酶缺乏症GKL13943GUT1X69049甘油激酶甘油激酶布卢姆氏综合症布卢姆氏综合症BLMU39817SGS1U22341蜗牛酶蜗牛酶X-连锁的肾上

39、腺脑白质营连锁的肾上腺脑白质营养不良养不良ALDZ21876PAL1L38491过氧化物酶转运器过氧化物酶转运器共济失调性毛细血管扩张共济失调性毛细血管扩张症症ATMU26455TEL1U31331P13激酶激酶肌萎缩性脊髓侧索硬化肌萎缩性脊髓侧索硬化SOD1K00065SOD1J03279过氧化物歧化酶过氧化物歧化酶营养不良性肌萎缩营养不良性肌萎缩DML19268YPK1M21307丝氨酸丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶勒韦氏综合症勒韦氏综合症OCRLM88162YIL002CX47047IPP-5-磷酸酶磷酸酶I-型神经纤维瘤型神经纤维瘤NF1M89914IRA2M33779抑制性的调

40、节蛋白抑制性的调节蛋白2022-12-28模式生物基因组研究对人类基因组研模式生物基因组研究对人类基因组研究的促进作用究的促进作用4 比较基因组作图比较基因组作图在人类基因组研究中的应用。在人类基因组研究中的应用。应用一：使连锁信息和基因组资源从作图应用一：使连锁信息和基因组资源从作图较为较为详尽详尽的物种转移到的物种转移到作图不完善作图不完善的物种的物种 例如：通过定位一套在哺乳动物中进化上例如：通过定位一套在哺乳动物中进化上保守的位点保守的位点，把这些保守位点作为出发点，使，把这些保守位点作为出发点，使连锁信息从人、鼠等物种扩展到牛、猪、羊等连锁信息从人、鼠等物种扩展到牛、猪、羊等物种，以

41、促进基因组研究。物种，以促进基因组研究。2022-12-28模式生物基因组研究对人类基因组研模式生物基因组研究对人类基因组研究的促进作用究的促进作用 应用二：通过比较基因组作图，进行应用二：通过比较基因组作图，进行复复杂性状杂性状的分析。的分析。许多遗传性状由多基因控制，这些基因的许多遗传性状由多基因控制，这些基因的识别在小鼠中比人容易。识别在小鼠中比人容易。一个候选疾病基因或疾病区域在小鼠中确一个候选疾病基因或疾病区域在小鼠中确认，就可以筛选同源基因或同源区域，看看认，就可以筛选同源基因或同源区域，看看是否与是否与人类遗传病相对应人类遗传病相对应。小鼠小鼠十分重要的模式生物十分重要的模式生物

42、n繁殖率高、近交系；繁殖率高、近交系；n对多种毒素和病原体易感；对多种毒素和病原体易感；n对致癌物敏感，自发性肿瘤多；对致癌物敏感，自发性肿瘤多；n药物筛选、药效、毒性试验、肿瘤模型药物筛选、药效、毒性试验、肿瘤模型2022-12-28模式生物基因组研究加深了对基因组模式生物基因组研究加深了对基因组结构的认识结构的认识l人类的基因很大，在人类基因组全部测序完成人类的基因很大，在人类基因组全部测序完成之前，已有一些之前，已有一些cDNA cDNA 上测序。所以其基因组上测序。所以其基因组结构可能尚属未知。结构可能尚属未知。l利用低等模式生物基因组较小、呈压缩状态，利用低等模式生物基因组较小、呈压

43、缩状态，就可能用就可能用节约节约的方法在基因组水平上测序。展的方法在基因组水平上测序。展示基因组的结构，包括内含子和外显子的边界示基因组的结构，包括内含子和外显子的边界和周围序列，还可能包括调节因子，如启动子和周围序列，还可能包括调节因子，如启动子和增强子。和增强子。l不但为基因结构的研究，也为相关基因的进化不但为基因结构的研究，也为相关基因的进化提供了信息。提供了信息。2022-12-28利用模式生物基因组研究信息研利用模式生物基因组研究信息研究人类疾病基因的可行性究人类疾病基因的可行性l定位克隆是一项有效的定位克隆是一项有效的疾病基因疾病基因克隆的手克隆的手段。但是如果仅仅依靠位置信息进行

44、定位段。但是如果仅仅依靠位置信息进行定位克隆克隆，将十分费时费力。将十分费时费力。l比较生物学这个名词在许多文献中出现比较生物学这个名词在许多文献中出现，模式生物基因组研究的结果被大量地用于模式生物基因组研究的结果被大量地用于人类基因组的研究人类基因组的研究，成为人类疾病基因克成为人类疾病基因克隆的一条捷径。隆的一条捷径。神奇的拟南芥神奇的拟南芥拟南芥优势拟南芥优势n植株小，高，最高；占用空间小；植株小，高，最高；占用空间小；可温室和培养皿培养。取材方便，生长易于控制；可温室和培养皿培养。取材方便，生长易于控制；n生活周期很短，一个生活周期周，无明显季节性；生活周期很短，一个生活周期周，无明显

45、季节性；n每株可产上万粒种子，为子代性状分析提供足够群体，易于每株可产上万粒种子，为子代性状分析提供足够群体，易于扩增变异株种子库，理想的诱变实验材料；扩增变异株种子库，理想的诱变实验材料；n典型的自交繁殖植物，开花后一般为自体受精，人工诱变后典型的自交繁殖植物，开花后一般为自体受精，人工诱变后直接筛选变异株的纯合子；亦可进行异花授粉，实现人工杂直接筛选变异株的纯合子；亦可进行异花授粉，实现人工杂交；交；n经人工诱变或天然群体筛选可产生十分理想的突变株；经人工诱变或天然群体筛选可产生十分理想的突变株；n二倍体，其单倍体染色体数为；二倍体，其单倍体染色体数为；n最小高等植物基因组，最小高等植物基

46、因组，115Mb115Mb（玉米（玉米6600Mb6600Mb，小麦，小麦16000Mb16000Mb，水稻水稻450Mb450Mb），三个基因组全序列均完成；），三个基因组全序列均完成；n完成了大量的基础研究，十分丰富的基础信息，大量突变体完成了大量的基础研究，十分丰富的基础信息，大量突变体，成熟转化方法等。，成熟转化方法等。n2000年年12月，第一个植物基因组拟南芥被全部测月，第一个植物基因组拟南芥被全部测序，全长序，全长125Mb n十字花科的十字花科的显花植物显花植物（地球上的统治者，为地球（地球上的统治者，为地球大陆提供绿色外衣，为动物提供食物、氧气）大陆提供绿色外衣，为动物提供食

47、物、氧气）n近缘物种：油菜、卷心菜、甘蓝近缘物种：油菜、卷心菜、甘蓝n生活周期短生活周期短-6周周n植株较植株较小小、一个植株产生、一个植株产生很多种子很多种子n5条染色体构成，包含约条染色体构成，包含约1.2亿个碱基对、编码亿个碱基对、编码约约2.57万万个基因个基因 水稻水稻n重要的粮食作物；重要的粮食作物；n单子叶植物基因组研究的模式植物；单子叶植物基因组研究的模式植物；n应用经典遗传学理论，应用经典遗传学理论，20世纪世纪60年代以年代以矮化育种为标志的矮化育种为标志的“绿色革命绿色革命”和和70年年代的代的水稻杂种优势水稻杂种优势利用，使水稻产量有利用，使水稻产量有了前所未有的突破了前所未有的突破n之后水稻产量停滞不前之后水稻产量停滞不前n21世纪新的世纪新的“绿色革命绿色革命”-基因组的研基因组的研究究小麦小麦n异源六倍体，含有异源六倍体，含有A A、B B和和D D三个基因组三个基因组n水稻基因组的水稻基因组的4040倍、人类基因组的倍、人类基因组的5.55.5倍倍 n中科院遗传与发育生物学研究所与深圳中科院遗传与发育生物学研究所与深圳华大基因研究院等合作，完成了小麦华大基因研究院等合作，完成了小麦A A基基因组草图的绘制，开启了全面破译小麦因组草图的绘制，开启了全面破译小麦基因组的序幕。基因组的序幕。n3 3月月2424日，日，NatureNature发表。发表。