第九章核苷酸代谢课件.ppt

1、第第 八八 章章核核 苷苷 酸酸 代代 谢谢Metabolism of Nucleotides 核苷酸核苷酸w核酸的基本结构单位；核酸的基本结构单位；w不属于营养必需物质；不属于营养必需物质；w细胞中主要以细胞中主要以5-核苷酸形式存在；核苷酸形式存在；w具有多种生物学功能；具有多种生物学功能；食物核蛋白食物核蛋白胃酸胃酸蛋白质蛋白质核酸（核酸（RNA及及DNA）单核苷酸单核苷酸水解水解3，5-磷酸二酯键磷酸二酯键H2O胰核酸酶胰核酸酶（磷酸二酯酶）（磷酸二酯酶）核糖核酸酶（核糖核酸酶（RNase）脱氧核糖核酸酶脱氧核糖核酸酶(DNase)核酸的消化核酸的消化概概 述述胰、肠核苷酸酶（胰、肠核

2、苷酸酶（nucleotidase）（磷酸单酯酶）（磷酸单酯酶）H2O磷酸磷酸核苷核苷碱基碱基戊糖（或戊糖戊糖（或戊糖-1-磷酸）磷酸）核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶（nucleoside phosphorylase）核苷酶核苷酶(nucleosidase)（水解或磷酸解）（水解或磷酸解）核苷水解酶核苷水解酶（nucleoside hydrolase）H2OH3PO4单核苷酸单核苷酸w核酸的分解代谢产物核苷酸、核苷、核酸的分解代谢产物核苷酸、核苷、碱基、戊糖和磷酸既可以参加合成代碱基、戊糖和磷酸既可以参加合成代谢，也可以进一步分解。谢，也可以进一步分解。w细胞中的细胞中的DNA代谢相对稳定，而代谢相对

3、稳定，而RNA代谢活跃。代谢活跃。核苷酸的生理功能核苷酸的生理功能 w作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料:dATP、dGTP、dCTP、dTTPDNA的合成原料；的合成原料；ATP、GTP、CTP、UTP RNA的合成原料。的合成原料。w体内能量的利用形式：体内能量的利用形式：ATP、GTP（蛋白质合（蛋白质合成）、成）、UTP（糖原合成）、（糖原合成）、CTP（磷脂合成）（磷脂合成）w参与代谢和生理调节：如参与代谢和生理调节：如cAMP是第二信是第二信使，也作为效应剂参与调节。使，也作为效应剂参与调节。AMP、ADP、ATP均可作为效应剂。均可作为效应剂。w构成辅酶：腺苷酸可参与组成构成辅

4、酶：腺苷酸可参与组成NAD、FAD、辅酶、辅酶A等。等。w活化中间代谢物：如活化中间代谢物：如UDPG、CDP胆碱胆碱等、等、SAM、PAPS等。等。OHHOHHOHHCH2OOOHOHHHHCH2HOPOHONNNNNH2NCONH2+OPOHOAMPNAD+核苷酸代谢概况核苷酸代谢概况w 合成代谢合成代谢n从头合成途径从头合成途径(de novo synthesis pathway)n补救合成途径补救合成途径(salvage synthesis pathway)w 分解代谢分解代谢w从头合成途径从头合成途径(de novo synthesis pathway)：利用磷酸核糖、氨基酸、一：利

5、用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位和碳单位和CO2 等简单物质为原料，经过一等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。系列酶促反应，合成核苷酸的途径。n这是主要合成途径。这是主要合成途径。n主要在肝脏进行。主要在肝脏进行。w补救合成途径补救合成途径(salvage synthesis pathway)：利用游离的碱基或核苷，：利用游离的碱基或核苷，经过简单的反应过程，合成核苷酸的经过简单的反应过程，合成核苷酸的途径。途径。n这是次要合成途径。这是次要合成途径。n脑、骨髓等只能进行此途径。脑、骨髓等只能进行此途径。第一节第一节 嘌呤核苷酸的代谢嘌呤核苷酸的代谢Metabolism of

6、Purine Nucleotidesl嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢从头合成途径从头合成途径(de novo synthesis pathway)补救合成途径补救合成途径(salvage synthesis pathway)嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。苷酸的途径。肝肝是体内是体内从头合成嘌呤从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，

7、核苷酸的主要器官，其次是其次是小肠小肠和和胸腺胸腺，而，而脑、骨髓脑、骨髓则无法进行此则无法进行此合成途径。合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成定义定义合成部位合成部位嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸天冬氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）甘氨酸甘氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）过程过程1.IMP的合成的合成2.AMP和和GMP的生成的生成R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）（磷酸核糖焦磷酸）谷氨酰胺谷氨酰胺 酰胺基酰胺基NN10甲酰四氢叶酸甲酰四氢

8、叶酸天冬氨酸天冬氨酸-氨基氨基N甘氨酸甘氨酸二氧化碳二氧化碳IMPH2N-1-R-5-P（PRA)（5-磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）ATPAMPPRPP合成酶合成酶（PRPPK）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶(GPAT)11OOHHHOHHHCH2OOPPOPOOHHHOHOHHHCH2OPAMPATPMg2+磷磷酸酸核核糖糖焦焦磷磷酸酸 （P PR RP PP P）5 5-磷磷酸酸核核糖糖 PRPP合成酶OOHHHOHHNH2HCH2OP 1 1-氨氨基基-5 5-磷磷酸酸核核苷苷（5 5-磷磷酸酸核核糖糖胺胺，P PR RA A）PPi 酰胺转移酶谷氨酰胺谷氨酸1、IMP的合

9、成过程的合成过程 GAR合成酶合成酶转甲酰基酶转甲酰基酶 FGAM合成酶合成酶AIR合成酶合成酶7891011IMP生成总反应过程生成总反应过程IMP的合成要点：的合成要点：w在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环；在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环；wPRPP是重要的中间代谢物，它不仅参与是重要的中间代谢物，它不仅参与嘌呤核苷酸的从头合成，而且参与嘧啶嘌呤核苷酸的从头合成，而且参与嘧啶核苷酸的从头合成及两类核苷酸的补救核苷酸的从头合成及两类核苷酸的补救合成。是合成。是5-5-磷酸核糖的活性供体；磷酸核糖的活性供体；wPRPP合成酶合成酶和和酰胺转移酶酰胺转移酶为为关键酶关键酶。IMP是是AMP和和GMP

10、的前体。的前体。IMPHNNNNOR-5-PAMPHNNNNNH2R-5-PC6氨基化（Asp）GTPATPC2氧化氨基化(NAD )(Gln)GMPHNNNNH2NOR-5-P2、AMP和和GMP的生成的生成腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶目目 录录AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶ATP和和GTP的生成：的生成：无意义无意义嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的；嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的；PRPP是重要的中间

11、代谢物，它不仅参与嘌呤核苷酸是重要的中间代谢物，它不仅参与嘌呤核苷酸的从头合成，而且参与嘧啶核苷酸的从头合成及两的从头合成，而且参与嘧啶核苷酸的从头合成及两类核苷酸的补救合成。是类核苷酸的补救合成。是5-磷酸核糖的活性供体；磷酸核糖的活性供体；PRPP合成酶合成酶和和酰胺转移酶酰胺转移酶为关键酶；为关键酶；IMP的合成需的合成需5个个ATP，6个高能磷酸键个高能磷酸键。AMP或或GMP的合成又需的合成又需1个个GTP或或1个个ATP。AMP和和GMP的水平保持相对平衡。的水平保持相对平衡。嘌呤核苷酸从头合成嘌呤核苷酸从头合成特点特点从头合成的调节从头合成的调节意义：意义：既满足需要，又不至于浪

12、费；既满足需要，又不至于浪费；维持维持ATP与与GTP的平衡。的平衡。目目 录录从头合成的调节从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMP ADPATPXMPGMPGDP GTP+_IMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+调节方式：调节方式：反馈调节反馈调节和和交叉调节交叉调节目目 录录 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。补救合

13、成（或重新利用）途径。（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径定义定义腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase,APRT)次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)参与补救合成的酶参与补救合成的酶腺嘌呤腺嘌呤 +PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤 +PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤 +PRPPHGPRTGM

14、P+PPi合成过程合成过程腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP腺嘌呤核苷经腺苷激酶催化生成腺嘌呤核苷经腺苷激酶催化生成AMP参与合成的酶参与合成的酶补救合成的生理意义补救合成的生理意义l补救合成节省从头合成时的能量和一些氨补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。基酸的消耗。l体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。行补救合成。lHGPRT基因缺失导致自毁容貌综合症。基因缺失导致自毁容貌综合症。次 黄 嘌 呤次 黄 嘌 呤-鸟 嘌 呤 磷 酸 核 糖 转 移 酶鸟 嘌 呤 磷

15、 酸 核 糖 转 移 酶（HGPRT）基因缺陷引起嘌呤核苷酸补救合）基因缺陷引起嘌呤核苷酸补救合成途径障碍，脑合成嘌呤核苷酸能力低下，成途径障碍，脑合成嘌呤核苷酸能力低下，造成中枢神经系统发育不良。造成中枢神经系统发育不良。此综合征以高尿酸血症（此综合征以高尿酸血症（hyperuricemia）及神经系统症状为特征，又称及神经系统症状为特征，又称自毁容貌症自毁容貌症。HGPRT缺陷引起缺陷引起Lesch Nyhan 综合征综合征（三）嘌呤核苷酸的相互转变（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPIMPAMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPXMPGMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原

16、酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH3（四）（四）脱氧核糖核苷酸的生成脱氧核糖核苷酸的生成在在核苷二磷酸水平上核苷二磷酸水平上进行进行（N代表代表A、G、U、C等碱基）等碱基）4种种NDP（A、G、C及及U）经还原反应生成）经还原反应生成4种种相应的相应的dNDP dNDP+ATP 激酶激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原型硫氧化还原蛋白还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化还原蛋白化还原蛋白SSNADP+NADPH+H+硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶（FAD

17、）脱氧核苷酸的生成脱氧核苷酸的生成脱氧核苷二磷酸的合成脱氧核苷二磷酸的合成核糖核苷酸还原酶是一种变构酶，核糖核苷酸还原酶是一种变构酶，包括包括R1、R2两个亚基。只有两个亚基。只有R1与与R2结合结合时才具有活性。在时才具有活性。在DNA合成旺盛、分裂合成旺盛、分裂速度较快的细胞中，核糖核苷酸还原酶速度较快的细胞中，核糖核苷酸还原酶体系活性较强。体系活性较强。为了使合成为了使合成DNA的的4种脱氧核苷酸种脱氧核苷酸得到适当的比例，还可通过各种三磷酸得到适当的比例，还可通过各种三磷酸核苷对还原酶的变构作用，来调节不同核苷对还原酶的变构作用，来调节不同脱氧核苷酸的生成。脱氧核苷酸的生成。（五）（五

18、）嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6-6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤氨甲蝶呤氨甲蝶呤等等8-azaguanine，8-AG6-mercaptopurine，6-MP6-thioguanine，6-TG6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤NNNHNSHNNNHNSHNH2NNNHNNONH28-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤嘌呤类

19、似物嘌呤类似物次黄嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)w6-MP可在体内经磷酸核糖化生成可在体内经磷酸核糖化生成6MP核苷酸，核苷酸，并以这种形式抑制并以这种形式抑制IMP转变为转变为AMP及及GMP的反的反应；应；w直接通过竞争性抑制，影响次黄嘌呤直接通过竞争性抑制，影响次黄嘌呤-鸟嘌呤磷鸟嘌呤磷酸核糖转移酶酸核糖转移酶(HGPRT)，使，使PRPP分子中的磷酸分子中的磷酸核糖不能向鸟嘌呤及次黄嘌呤转移，阻止了补核糖不能向鸟嘌呤及次黄嘌呤转移，阻止了补救合成途径。救合成途径。氮杂乙酰丝氨酸（氮杂乙酰丝氨酸（azaserine，ASE）N+NCH2COOCH2CHNH2COOH谷

20、氨酰胺（谷氨酰胺（glutamine）NH2COCH2CH2CHNH2COOH6-重氮重氮-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸（diazonorleucine，DAL）NCH2COCH2CH2CHNH2COOHN+氨基酸类似物氨基酸类似物w主要有主要有氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等。等。w化学结构与化学结构与Gln相似。相似。w可干扰可干扰Gln在嘌呤核苷酸合成中的作用，在嘌呤核苷酸合成中的作用，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。从而抑制嘌呤核苷酸的合成。NNNNNH2NH2CH2NRCNHCOOHCHCH2CH2COOHOR HR CH3叶酸类似物叶酸类似物氨蝶呤氨蝶呤Aminopterin,APMethotrexa

21、te,MTX氨甲蝶呤氨甲蝶呤w主要有氨蝶呤和主要有氨蝶呤和氨甲蝶呤（氨甲蝶呤（MTX）等。等。w能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成能还原成FH2和和FH4。由此嘌呤合成原料。由此嘌呤合成原料一碳单位得不到供应，从而抑制嘌呤核苷一碳单位得不到供应，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。酸的合成。甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑

22、-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX目目 录录IMPAMPGMPADPGDPATPGTPdADPdATPdGDPdGTP嘌呤核苷酸合成小结嘌呤核苷酸合成小结二、嘌呤核苷酸的分解代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶碱基碱基1-1-磷酸核糖磷酸核糖AMPIMPGMPH2ONH3AMP脱氢酶

23、脱氢酶AMP deaminaseNADP+NADPH+H+NH3GMP 还原酶还原酶GMP reductaseH2OPi核苷酸酶核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶核苷酸酶nucleotidase腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷adenosine次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷inosine鸟嘌呤核苷鸟嘌呤核苷guanosineH2ONH3腺嘌呤核苷脱氨酶腺嘌呤核苷脱氨酶adenosine deaminasePi核糖核糖1磷酸磷酸核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶nucleoside phosphorylasePi核糖核糖1磷酸磷酸核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶nu

24、cleoside phosphorylase次黄嘌呤次黄嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤目目 录录体内嘌呤核苷酸体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要的分解代谢主要在肝、小肠及肾在肝、小肠及肾中进行。中进行。次黄嘌呤次黄嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤H20+NAD+NADH+H+黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶xanthine dehydrogenase黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶xanthine oxidaseO2+H2O H2O鸟嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶guanosine deaminase H2O NH3黄嘌呤黄嘌呤xanthine黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶xanthine oxidaseO2+H2O H2O尿酸尿酸uric acid嘌呤碱的

25、最终嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物AMPAMPGMPGMPI I（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）G GX X（黄嘌呤）（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶w体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝脏、体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝脏、小肠及肾脏中进行。小肠及肾脏中进行。w黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶是需氧脱氢酶。是尿酸生是需氧脱氢酶。是尿酸生成的一个主要酶。成的一个主要酶。痛风症可能是一种多基因病痛风症可能是一种多基因病该病发病有家族遗传倾向，可能涉及该病发病有家族遗传倾向，可能涉及HGPRT、PRPP激酶、谷氨酰胺激酶、谷氨酰胺PRPP酰胺基转移酶酰胺基转移酶(GPAT)、葡糖葡糖-6-磷

26、酸酶磷酸酶(G6PC)、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤脱氢酶(XDH)。痛风症痛风症 血中尿酸含量过高血中尿酸含量过高，尿酸盐晶体沉积，尿酸盐晶体沉积 大部分病人的高尿酸血症是肾尿酸排泄减少所至，大部分病人的高尿酸血症是肾尿酸排泄减少所至，只有只有10%的患者是尿酸生成过多。的患者是尿酸生成过多。葡糖葡糖-6-磷酸酶缺陷时，磷酸酶缺陷时，G-6-P转化成葡萄糖过程受阻，转化成葡萄糖过程受阻，G-6-P转向磷酸戊糖途径生成过多的转向磷酸戊糖途径生成过多的5-磷酸核糖，它磷酸核糖，它是生成是生成PRPP的原料。的原料。HGPRT有部分缺陷时，嘌呤核苷酸的补救合成障有部分缺陷时，嘌呤核苷酸的补救合成障碍，产生

27、的碍，产生的IMP、GMP、GDP减少，对嘌呤核苷减少，对嘌呤核苷酸从头合成途径中的酸从头合成途径中的PPRTK、GPAT抑制减弱，导抑制减弱，导致嘌呤核苷酸从头合成增多。致嘌呤核苷酸从头合成增多。血中的尿酸及尿酸盐统称血中的尿酸及尿酸盐统称尿酸尿酸。正常成人。正常成人血浆尿酸含量约为血浆尿酸含量约为0.120.36mmol/L。肾是尿。肾是尿酸及其盐的排泄器官。当血中尿酸含量超过酸及其盐的排泄器官。当血中尿酸含量超过0.64 mmol/L时，尿酸盐晶体即可沉积于关节、时，尿酸盐晶体即可沉积于关节、软组织及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及软组织及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾 疾 病。尿

28、酸 沉 积 引 起 疼 痛 称 为肾 疾 病。尿 酸 沉 积 引 起 疼 痛 称 为 痛 风 症痛 风 症（gout）。鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇临床上用临床上用别嘌呤醇别嘌呤醇(allopurinol)治疗痛风症有一定疗效。治疗痛风症有一定疗效。痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制低嘌呤饮食：低嘌呤饮食：禁用含嘌呤高食物，如动物内脏、沙丁鱼、禁用含嘌呤高食物，如动物内脏、沙丁鱼、凤尾鱼、鲭鱼、小虾、扁豆、黄豆、浓肉汤，及凤尾鱼、鲭鱼、小虾、扁豆、黄豆、浓肉汤，及菌藻类等菌藻类等忌酒忌酒 低蛋白低脂饮食低蛋白低脂

29、饮食 药物：别嘌呤醇药物：别嘌呤醇 第二节第二节嘧啶核苷酸的代谢嘧啶核苷酸的代谢Metabolism of Pyrimidine Nucleotidesl嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构从头合成途径从头合成途径补救合成途径补救合成途径一、嘧啶核苷酸的合成代谢一、嘧啶核苷酸的合成代谢（一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、二氧化碳及一碳单位等简单物糖、氨基酸、二氧化碳及一碳单位等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。

30、核苷酸的途径。定义定义合成部位合成部位嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源天冬氨酸天冬氨酸GlnCO2合成过程合成过程1.尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 +HCO3-氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸谷氨酸 +氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中肝细胞线粒体中氨氨N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸胞液（所有细胞）胞液（所有细胞）谷氨酰胺谷氨酰胺无无分布分布氮源氮源变构激活剂变构激活剂功能功能尿素合成尿素合成嘧啶嘧啶 合成合成CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中肝细胞线粒体中氨氨N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸胞液（所有细胞）胞液（所

31、有细胞）谷氨酰胺谷氨酰胺无无分布分布氮源氮源变构激活剂变构激活剂功能功能尿素合成尿素合成嘧啶嘧啶 合成合成氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶 I、II 的区别的区别2.胞嘧啶核苷酸的合成胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi3.dTMP或或TMP的生成的生成TMP合酶合酶N5,N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2还原酶还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdC

32、MP从头合成的调节从头合成的调节-ATP+CO2+谷氨酰胺谷氨酰胺氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸天冬氨酸嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸PRPP-（二）（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶 +PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 +PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 +ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 +ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP+ADPCDPdUDPUDPUTPCTPdCDPdCTPdTTPdUMPUMPdCMPdTMPdTDP嘧啶核

33、苷酸合成小结嘧啶核苷酸合成小结（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物 1.1.定义定义:一些嘧啶、氨基酸或叶酸类似物一些嘧啶、氨基酸或叶酸类似物,主要以竞主要以竞争性抑制或以假乱真等方式干扰或阻断嘧啶核苷争性抑制或以假乱真等方式干扰或阻断嘧啶核苷酸代谢酸代谢,从而进一步阻止核酸及蛋白质的生成从而进一步阻止核酸及蛋白质的生成.2.2.分类及作用机制分类及作用机制 w嘧啶类似物：主要有嘧啶类似物：主要有5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU）5FUFdUMPFUTP抑制dTMP合成抑制DNA合成破坏RNA结构与功能合成RNA胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)w氨基酸类似物：氨基酸类似物：氮杂丝氨

34、酸氮杂丝氨酸能抑制能抑制CTP的生成。的生成。w叶酸类似物：叶酸类似物：氨蝶呤、氨蝶呤、氨甲蝶呤氨甲蝶呤使使dUMP不能利用不能利用一碳单位甲基化成一碳单位甲基化成dTMP。某些改变了核糖结构的核苷类似物：某些改变了核糖结构的核苷类似物：阿糖胞苷等抑制阿糖胞苷等抑制CDP还原成还原成dCDP，而影响，而影响DNA的合成。的合成。UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸二、嘧啶核苷酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱嘧啶碱1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷

35、磷酸化酶核苷磷酸化酶胞嘧啶的分解代谢胞嘧啶的分解代谢胸腺嘧啶的分解代谢胸腺嘧啶的分解代谢胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2+NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATAC糖异生糖异生复习思考题复习思考题1.概念概念：（1）从头合成途径）从头合成途径（2）补救合成途径）补救合成途径（3）核苷酸的抗代谢物）核苷酸的抗代谢物2.试完成下列反应：试完成下列反应：（1）IMP AMPS AMP（2）IMP XMP GMP

36、（3）UTP CTP（4）dUMP dTMP3.AMP C6、GMP C2及及CTP C4的氨基和的氨基和dTMP C5的甲基供体各是什么？的甲基供体各是什么？4.试从合成原料及合成程序方面比较嘌呤试从合成原料及合成程序方面比较嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸从头合成的异同点。核苷酸与嘧啶核苷酸从头合成的异同点。5.试述试述PRPP在核苷酸代谢中的重要性。在核苷酸代谢中的重要性。6.氨甲酰磷酸合成酶（氨甲酰磷酸合成酶（CPS）和和有何有何区别？区别？7.脱氧胸腺嘧啶核苷酸、脱氧核糖核苷酸脱氧胸腺嘧啶核苷酸、脱氧核糖核苷酸和胞嘧啶核苷酸各在几磷酸水平上合成和胞嘧啶核苷酸各在几磷酸水平上合成的？的？8.嘌呤碱、尿嘧啶、胞嘧啶及胸腺嘧啶的嘌呤碱、尿嘧啶、胞嘧啶及胸腺嘧啶的代谢终产物各是什么？代谢终产物各是什么？