第八章-抗生素课件.ppt

1、第八章第八章 抗生素抗生素 Antibiotics2009-11-20概述概述 Introduction 抗生素举例抗生素举例NSHXOCOOHRCONHX=-H or-OCH3NSHXOCOOHARCONHX=-H or-OCH3NONSONOONO青霉素Penicillins头孢菌素Cephalosporins碳青霉烯Carbapenem青霉烯Penem单环-内酰胺Monobactam氧青霉烷Oxypenam抗生素杀菌作用的抗生素杀菌作用的4种主要机制：种主要机制：抗生素耐药作用的主要机制抗生素耐药作用的主要机制主要内容主要内容第一节 -内酰胺类抗生素第二节 四环素类抗生素第三节 氨基糖苷

2、类抗生素第四节 大环内酯类抗生素第五节 氯霉素类抗生素OHN(CH3)2OHCONH2OOHOOHHHOH四环素类X=-H or-OCH3NSHXOCOOHARCONHX=-H or-OCH3NSHXOCOOHRCONH内酰胺类OOOHOOHOOOOHOHOONOH大环内酯类OHO2NHOHHHNOClClHOHOHOHONHCH3OOOHOOHNH2NNHHOOHOHNNH2NHH氨基糖甙类第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素NSHXOCOOHRCONHX=-H or-OCH3NSHXOCOOHARCONHX=-H or-OCH3NONSONOONO青霉素Penicillins头孢菌

3、素Cephalosporins碳青霉烯Carbapenem青霉烯Penem单环-内酰胺Monobactam氧青霉烷Oxypenam 分类分类结构特征结构特征X=-H or-OCH3NSHXOCOOHARCONHX=-H or-OCH3NSHXOCOOHRCONH结构特征：结构特征：X=-H or-OCH3NSHXOCOOHARCONHX=-H or-OCH3NSHXOCOOHRCONHNSOHNHHORHOOHNSONHHORHAOOHPenicillinsCephalosporins右图为苄青霉素钾的单晶衍射三维立体结构图像OOSNNOO NSHHOCOOHNHHO结构特征：结构特征：NSH

4、HOCOOHNHOR-内酰胺环-Lactam Ring四氢噻唑环Thiazolidine Ring6-氨基青霉烷酸6-Aminopenicillanic Acid(6-APA)NSHHOCOOHNHORCysVal酰胺侧链Acyl side chain化学名化学名NSHHOCOOHNHHO1234567化学性质：化学性质：NSHHOCOOHNHHOHNSCOOHNHHOOOHNHOHOOHONHOO-CO2+青霉酸Penicilloic Acid青霉醛酸Penaldic Acid青霉醛PenilloaldehydeH+or HgCl22)在稀酸溶液中在稀酸溶液中(pH4.0)室温条件下，侧链上

5、室温条件下，侧链上羰基氧羰基氧原子上的孤对电子原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻作为亲核试剂进攻-内酰胺环，内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸生成中间体，再经重排生成青霉二酸(Penillicacid)，可经进一步分解生成可经进一步分解生成Penicillamine和和Penilloaldehyde。SHCOOHNOHONSCOOHN+HHOOHNSHHOCOOHNHHONNHOOHSH NH2OOH青霉二酸Penillic Acid青霉醛Penilloaldehyde青霉胺Penicillamine+H+H+.pH=43)在碱性条件下，或在某些酶在碱性条件下，或在某些酶(例如例如e-内

6、酰胺酶内酰胺酶)的作的作用下，碱性基团或酶中亲核性基团向用下，碱性基团或酶中亲核性基团向-内酰胺环进攻，内酰胺环进攻，生成生成青霉酸青霉酸(Penicilloicacid)，加热时易失去二氧化碳，加热时易失去二氧化碳，生成生成青霉噻唑酸青霉噻唑酸(Penilloicacid)，遇氯化高汞进一步分，遇氯化高汞进一步分解生成青霉胺和青霉醛。解生成青霉胺和青霉醛。OH-+青霉胺Penicillamine青霉醛PenilloaldehydeHSH NH2OOHNHOOSHHOCOOHNHHONSHHOCOOHNHHOHNOH-CO2SHCOOHNHHOHNHgCl2青霉酸Penicilloic aci

7、d青霉噻唑酸Penilloic acidNSHHOCOOHNHHO用药途径用药途径NSHHOCOOHNHHO作用机制作用机制图图8-2细菌细胞壁结构细菌细胞壁结构GlcNAcGlcNAcMurNAcD-AlaL-AlaD-Glum-DAPD-AlaD-Alam-DAPD-GluL-AlaMurNAcGlcNAcGlcNAcMurNAcD-AlaL-AlaD-Glum-DAPD-AlaD-Alam-DAPD-GluL-AlaMurNAcMurNAcMurNAcMurNAcMurNAc=N-乙酰胞壁酸GlcNAc=N-乙酰葡萄糖胺m-DAP=meso-二胺基庚二酸图图8-3细胞壁的生物合成示意图细

8、胞壁的生物合成示意图GlcNAcGlcNAcMurNAcD-Alam-DAPD-GluL-AlaD-AlaGlcNAcD-AlaL-AlaD-Glum-DAPD-AlaD-Alam-DAPD-GluL-AlaMurNAcMurNAcMurNAcMurNAcMurNAcGlcNAcMurNAc 转肽酶L-AlaD-Glum-DAPD-AlaD-Ala吸收与代谢吸收与代谢延长在体内的作用时间的方法延长在体内的作用时间的方法NH2.2 PG COOH.4 H2OH2NONO.PG COOH.H2O普鲁卡因青霉素Procaine BenzylpenicillinPG COOH=Benzylpenici

9、llin苄星西林Bicillin 适应症适应症过敏反应过敏反应过敏原过敏原制备：制备：表表NSHHOCOOHNHHOROHOHOOHNH2名称取代基（R）来源青霉素G（Penicillin G）从Penicillium发酵得到青霉素X（Penicillin X）从Penicillium发酵得到青霉素K（Penicillin K）从Penicillium发酵得到青霉素V（Penicillin V）加入合成前体进行发酵青霉素N（Penicillin N）Cephalo sporium发酵得到进展进展u耐酸青霉素耐酸青霉素类似耐酸类似耐酸青霉素青霉素Ru耐酶青霉素耐酶青霉素 解释：解释：n苯唑西林钠

10、苯唑西林钠.H2ONSHHOCOONaNHONO发现发现.H2ONSHHOCOONaNHONO化学名化学名.H2ONSHHOCOONaNHONO英文名英文名.H2ONSHHOCOONaNHONO化学性质化学性质NSHHOCOOHNHONOpH 3.8,Cu+(Rearrangement)NNOOOHNOHHSHO其它一些其它一些耐酶耐酶的半合成青霉素衍生物的半合成青霉素衍生物NSHHOCOOHNHORNOClNOClClNOClFR：奈夫西林氯唑西林双氯西林氟氯西林u广谱青霉素广谱青霉素阿莫西林阿莫西林Amoxicillin.3H2ONSHHOCOOHNHOH NH2HO结构特点结构特点.3H

11、2ONSHHOCOOHNHOH NH2HO化学名化学名.3H2ONSHHOCOOHNHOH NH2HO稳定性稳定性聚合反应聚合反应NSHHOCOOHNHOH NH2HONSHHOCOOHNHOH NH2HOHNSNONHOHNSONHNOHNH2HNSONOHHOHOHOCOOHCOOHCOOHn影响因素影响因素合成合成抗菌作用：抗菌作用：构效关系：构效关系：四元环及五元环的骈合是活性必需的此二个甲基不是活性必需的变为硫代酸或酰胺可不失活，还原成醇失活羧基是保持活性的必需基团，简单酯化可失活，但有时也可做成前药三个手性中心是活性必需的甲基或甲氧基取代活性降低6位侧链是结构修饰的主要部位，能产生

12、各式各样的作用SNHHOHOOHNHOR半合成方法半合成方法NSHHOCOOHNHONSHHOCOOHH2NPenicillin AcylasePenicillin G6-APA制得各种半合成青霉素制得各种半合成青霉素NSHHOCOOHH2NHOHNH2OClROORONCNNSHHOCOOHNHOH NH2HONSHHOCOOHNHORRCOOHNSHHOCOOHNHOR半合成青霉素半合成青霉素半合成青霉素半合成青霉素NSHHOCOOHNHOH NH2HOHOONaOHNSHHOCOONaNHOH NH2HONSHHOCOOHNHONONSHHOCOONaNHONOAcONaCH3OH二、头

13、孢菌素及半合成头孢菌素类二、头孢菌素及半合成头孢菌素类X=-H or-OCH3NSHXOCOOHARCONH头孢菌素头孢菌素CH NH3+NHHONHOSOOHOOO-O结构结构NHHONHOSOOHOO7-Aminoadipic side chain7-Aminocephalosporinic acid(7-ACA)-LactamDihydrothiazine ringAcetateNHHONHOSOOHOORCYSVALH NH3OO结构与性质结构与性质：H NH3+NHHONHOSOOHOOO-O结构与性质结构与性质NHHONHOSOOHROHHOO+HO-NHHONHOSOOHOOR结

14、构与性质结构与性质结构改造结构改造NHHONHOSOOHOORNHHONHOSOOHOHRNHHONHOSROO3-Hydroxycephalosporin头孢菌素内酯环Ceohalosporin LactoneC-3羟基化合物制备制备不易被酶所水解。头孢氨苄头孢氨苄 Cefalexin.H2ONHHONHOSOOHH NH3制备：制备：.H2ONHHONHOSOOHH NH3NSHHOCOOHNHHO生产生产 7-ADCA发展：发展：头孢噻肟钠头孢噻肟钠NHHONHOSOONaOONONSH2N结构特点：结构特点：广谱广谱耐酶耐酶NHHONHOSOONaOONONSH2N结构特点：结构特点：

15、NHHONHOSOONaOONONSH2NNHHONHOSOONaOONNSH2NOUV254nmCis-Trans-作用作用结构改造：结构改造：NHHONHOSOOHR3NSH2NNONNNOHOSNNNNS头孢曲松头孢甲肟H头孢唑肟H NH3+NHHONHOSOOHOOO-O过敏反应过敏反应构效关系：构效关系：SNOHNHOOHOAcHR若以氧原子或亚甲基取代，不降低活性而得到另一类型内酰胺抗生素被甲基、氯原子或含氮杂环取代，活性增强或改变体内药代动力学双键移位则无活性C-7应为L-构型，而酰胺侧链为-构型，C-6、C-7的氢为-构型，绝对构型为6R，7RC-7为同向(Syn-)肟型或较大

16、的取代基侧链时，对-内酰胺酶有较大稳定性，C-7对向构(Anyi-)型时则不耐酶R为苯基、环烯基、噻吩或含氮杂环时能增强活性，扩大抗菌谱。芳核-碳引入-SO3Na、-NH2、-OH、-COOH等极性基团时，同时改变C-3上的取代基，可改进口服吸收、分布，也可扩大抗菌谱四元环与六元环不在同一平面，在C-6-N-1处折合氧头孢烯类氧头孢烯类拉氧头孢拉氧头孢(Latamoxef，Moxalactam拉氧头拉氧头孢合成孢合成HNH3+NHHONHOSOOHOOO-ONHHONSOOHOOOHHOONHHOSOOHOOH2NNHHONHOSOOHOOSNHHONHOSOOHSN+NHHONHOSOOHO

17、OONONHHONHOSOOHOOSNOH2NSOClSOClNH2NONOOOClN7-ACA头孢噻吩Cefalotin头孢噻啶Cefaloridine头孢呋辛Cefuroxime头孢噻肟CefotaximeNaOCl()3三、非经典的三、非经典的-内酰胺抗生素内酰胺抗生素 及及-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂内酰胺酶内酰胺酶耐药的金萄菌耐药的金萄菌医生的噩梦医生的噩梦克拉维酸克拉维酸NOOHOOHOH发现发现结构特点：结构特点：NOOHOOHOH与与-内酰胺酶作用机制内酰胺酶作用机制属于不可逆性竞争型属于不可逆性竞争型-内酰胺酶抑制剂，与酶牢固结合内酰胺酶抑制剂，与酶牢固结合后使酶失活，作用

18、强；后使酶失活，作用强；不仅作用于金葡菌的不仅作用于金葡菌的-内酰胺酶，对革兰氏阴性菌的内酰胺酶，对革兰氏阴性菌的-内酰胺酶也有作用；内酰胺酶也有作用；理化性质理化性质n克拉维酸单独应用无效。通过与克拉维酸单独应用无效。通过与-内酰胺酶牢固地结合使酶不内酰胺酶牢固地结合使酶不可逆地失活，保护不耐酶的青霉家或头孢菌素类抗生素免遭破可逆地失活，保护不耐酶的青霉家或头孢菌素类抗生素免遭破坏，从而使后者更多地进入作用部位。坏，从而使后者更多地进入作用部位。n与青霉素类、头孢菌素类合用极大地提高了抗茵活性，可使其与青霉素类、头孢菌素类合用极大地提高了抗茵活性，可使其最低抑菌浓度最低抑菌浓度(MIC)明显

19、下降，药物可增效几倍至十几倍，使耐明显下降，药物可增效几倍至十几倍，使耐药菌株恢复其敏感性。药菌株恢复其敏感性。n口服给药对大肠杆菌、各种变形杆菌、炎杆菌、流感杆菌、肺口服给药对大肠杆菌、各种变形杆菌、炎杆菌、流感杆菌、肺炎球菌等所致的尿道及呼吸道感染有良好的疗效。炎球菌等所致的尿道及呼吸道感染有良好的疗效。临床应用临床应用舒巴坦舒巴坦NSHOCOOHOO舒巴坦为不可逆的竞争性-内酰胺酶抑制剂 作用作用SNHOOOHOOSNHHONHOOOOSNHOOOOHNH2注射用注射用舒巴坦舒巴坦-氨苄西林氨苄西林0.75g(含舒巴坦含舒巴坦 0.25g+氨苄西林氨苄西林 0.5g)三唑巴坦三唑巴坦NS

20、HOCOOHOONNN氨曲南氨曲南SNNOHHHNONOHOOSO OOHNH2发现发现-诺卡霉素诺卡霉素改造改造n SNNOHHHNONOHOOSO OOHNH2小结小结第二节第二节 四环素类抗生素四环素类抗生素Tetacycline Antibiotics发展发展四环素四环素OHN(CH3)2OHCONH2OOHOOHHHOH四环素四环素-结构持点结构持点OHOOHNOCONH2OHOHOHHH+NOHCONH2OHOHHHOHOOH+-H2O-H+OHNOHCONH2OHOHHHOHOOOH2+NOHCONH2OHOHHHOHOONOHCONH2OHHOHOHOO碱性碱性差向异构化差向异

21、构化四环素四环素-差向异构化差向异构化OHNOHCONH2OOHOOHHHOHOHOHCONH2OHOHOOHHHOHH+NOHCONH2OHOHOOHHHOHNOOHCONH2OOHOOHHHOHNOH4-EpitetracyclineOH-OHNOHCONH2OHOHHHOHOOO-NOHCONH2OHOHHOHOONOHCONH2OHOHOOOOHNOHCONH2O-OHOHOOOHNOHCONH2O-OOHOHOHO副作用副作用-和金属离子的反应和金属离子的反应OHNOHCONH2OOHOOHHHOHMn+OHNOHCONH2OOOOHHHOHMn+副作用副作用主要学习内容第三节第三节

22、 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素Aminoglycoside AntibioticsHNNHH2NHOHOOHHNNHNH2OHH2NHOHOOHNH2HNHOHOOHHNOH链霉胺Streptamine2-链霉胺2-Deoxystreptamine放线菌胺Spectinamine链霉素链霉素 (StreptOmycin)OHOHOHONHCH3OOOHOOHNH2NNHHOOHOHNNH2NHH理化性质理化性质毒副作用：毒副作用：卡那霉素卡那霉素A、B、COH2NHOOHOOHOHOR2OOHR1HONHR3H2NKanamycin A R1=-NH2 R2=-OH R3=-HKanamy

23、cin B R1=-NH2 R2=-NH2 R3=-HKanamycin C R1=-OH R2=-NH2 R3=-HAmikacin R1=-NH2 R2=-OH R3=NH2OOH庆大霉素庆大霉素NHNH2NH2NHGentamicin C1 R=Gentamicin C1a R=Gentamicin C2 R=Sagamicin R=OHOOHH2NOONH2H2NOHOHNR第四节第四节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素红霉素红霉素OOOHOOHOOOOHOHOONOH结构特点：结构特点：OO123456789101112

24、13HOONHOOHOOHOOCH3OHCH3OHCH3OHCH3CH2CH2CH3CH3HOHO13C酸内酯氨基去氧糖红霉糖n由于在由于在Erythromycin的结构存在的结构存在多个羟基以及多个羟基以及在其在其9位上有一个羰基位上有一个羰基，因此，因此Erythromycin在酸在酸性条件下不稳定，易发生性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合分子内的脱水环合。OOOHOOHOOOOHOHOONOHOOOHOOOOHOHOONOHOOOOHOOOOHOONOOHOOOOHOONOOOHOHOOOH+1.H+2.-H2O脱水物8,9-Anhydroerythromycin A-6,9-hem

25、iketal螺旋酮Anhydroerythromycin A-6,9-9,12-spiroketal克拉定糖Cladinose抗菌作用抗菌作用溶解性溶解性同类药物同类药物OOOHOOHOOOOHOROONOH红霉素碳酸乙酯Erythromycin Ethylcarbonate R=-COOCH2CH3红霉素硬脂酸酯Erythromycin Stearate R=-CO(CH2)16CH3琥乙红霉素Erythromycin Ethylsuccinate R=-CO(CH2)2OCOCH2CH3依托红霉素Erythromycin Estolate R=-COOCH2CH3,C12H25SO3H进展

26、进展罗红霉素罗红霉素地红霉素地红霉素(Dirithromycin)ONOHOOHOOOOHOHOONOOO地红霉素地红霉素阿齐霉素阿齐霉素OOHOOHOOOOHOHOONOHN阿齐霉素AzithromycinDirithromycinErythromycin Oxime罗红霉素Roxithromycin甲基化还原BeckmannRearraangementONOHOOHOOOOHOHOONOOOOOHOOHOOOOHOHOONOHNOOHOOHOOOOHOHOONOHHNOOHOOHOOOOHOHOONOHHNOONOHOOHOOOOHOHOONOHOOOOOOHOOHOOOOHOHOONOH

27、ONOHOOHOOOOHOHOONOHOHOOHOOHOOOOHOHOONOHOFOOOOHOOOOHOHOONOHO氟红霉素Flunithromycin克拉霉素Clarithromycin泰利霉素泰利霉素OOHOOOOHOONONONNN第六节第六节 氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素自学氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素OHO2NHOHHHNOClClH氯霉素甲砜霉素氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素nChloramphenicolOHO2NHOHHHNOClClH化学名化学名OHO2NHOHHHNOClClH英文名英文名OHO2NHOHHHNOClClH化学结构化学结构OHO2NHOHHHNOClClH旋光异

28、构体旋光异构体1R,2R(-)1S,2S(+)1S,2R(+)1R,2S(+)D-(-)-Threo L-(+)-Threo d-(+)-Erythro L-(-)-ErythroNO2C1C2CH2OHHHONHCOCHCl2HNO2C1C2CH2OHOHHHCl2CHCOHNNO2C1C2CH2OHOHHNHCOCHCl2HNO2C1C2CH2OHHHOHCl2CHCOHN抗菌活性抗菌活性作用机制：作用机制：化学性质：化学性质：稳定性稳定性水解性水解性反应式反应式O2NOHHHOHHNOClClHO2NOHHHOHHNOOHOHHO2NOHHNH2HOHO2NOH+p-nitropheny

29、l-2-aminopropan-1,3-diolp-nitrobenzaldchydeOH-HIO4O2NNO2H2NHNO2NNNHNO2NO2络合反应络合反应O2NOHHHOHHNOClClHHNOHHHOHNHOClClHHOOHHHOHNHOClClHNHOOZn,HClOClFeCl3羟胺衍生物Chloramphenicol HydroxyamineOHHHOHNHOClClHNHOO3Fe合成：合成：O2NONH2.HClO2NOBrO2NOBr.(CH2)6N4O2NOO2NONHOO2NONHOHHOO2NOHNHOHHOHBr2,C6H5Cl(CH2)6N4,C6H5ClC2

30、H5OH,HCl,H2OAc2O,AcONaHCHO,C2H5OHpH=2-7.5AlOCH(CH3)23,HOCH(CH3)2p-Nitro-aminophenylacetonep-Nitro-acetamido-hydroxyphenylpropanone(+)-threo-1-p-nitrophenyl-2-acetamidopropane-1,3-diolO2NOHNH2.HClHHOHO2NOHNH2HHOHHCl,H2O15%NaOHResolution(+)-threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropane-1,3-diolO2NOHHNH2HOHO2NOHHHOHHNOClClHCl2CHCOOCH3,CH3OHD-(-)-threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropane-1,3-diol交叉诱导结晶拆分法交叉诱导结晶拆分法n即在()氨基醇消旋体的饱和水溶液中，加入D()氨基醇结晶作为晶种，适当冷却，结晶成长，析出D()氨基醇结晶，迅速过滤，得产品。n滤液再加入()氨基醇消旋体，使成适当的饱和溶液，适当冷却，析出L(+)氨基醇，过滤后得L(+)产物。n滤液再加入()氨基醇消旋体，适当冷却，析出D结晶析出时，消旋体仍留在母液中，达到分离的目的。类似物：类似物：n OO2NHOHHHNOClClHOHOOTHE END