年轻高危弥漫大B淋巴瘤诊治进展课件.ppt

1、年轻高危弥漫大年轻高危弥漫大B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤治疗策略治疗策略.内内 容容DLBCL分层治疗概述分层治疗概述影响影响DLBCL疗效的指标疗效的指标年轻高危年轻高危DLBCL治疗策略治疗策略u多药联合和增加剂量多药联合和增加剂量u新药治疗新药治疗uASCT在在DLBCL中的地位中的地位 DLBCLDLBCL流行病学流行病学欧美欧美NHLNHL亚型分布亚型分布中国中国NHLNHL亚型分布亚型分布DLBCLDLBCL是一组异质性很强的疾病是一组异质性很强的疾病DLBCL亚型富于T细胞/组织细胞DLBCL原发性CNS DLBCL原发性皮肤DLBCL，腿型EBV阳性老年DLBCL其他DLBCL原

2、发性纵隔(胸腺)DLBCL伴慢性炎症的DLBCL淋巴瘤样肉芽肿病ALK阳性DLBCL浆母细胞性淋巴瘤起自HHV-8相关多中型Castleman病的DLBCL原发性渗出性淋巴瘤DLBCL，NOS常见形态学变型免疫母细胞性中心母细胞性变异性罕见形态变异型分子学亚群生发中心B细胞样(GCB)活化B细胞样(ABC)免疫组化亚群CD5+DLBCL生发中心B细胞样(GCB)非生发中心B细胞样(Non-GCB)两种交界性(灰区)淋巴瘤：有DLBCL和伯基特淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤有DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤年轻高危患者治疗方案尚未达成共识年轻高危患者治疗方案尚未达成共识仅供内部使

3、用Tilly H,et al.Annals of Oncology.2012;23(Supplement 7):vii78vii8260岁岁60-80岁岁8R-CHOP21I AGELA 98-5研究研究8R-6CHOP14I CRICOVER 60研究研究80岁岁6R-miniCHOP（有心功能不全（有心功能不全慎用慎用阿霉素阿霉素）III BGELA LNH03-7B研究研究低危低危 aaIPI=0,无无大包块大包块6R-CHOP21I AMInT研究研究中低危中低危 aaIPI=1或或aaIPI=0,有大包块有大包块 6R-CHOP21+RT(b)或或8R-ACVBPII BMInT研究

4、及研究及GELA LNH03-2B研究研究中高危中高危 aaIPI=2目前没有统一标准方案目前没有统一标准方案 最常用的有：最常用的有：8R-CHOP21或或8R-6CHOP14III B基于临床经验及小样本研究基于临床经验及小样本研究强化治疗方案有：强化治疗方案有：6-8R-CHOEP14/ACVBPII B基于临床经验及小样本研究，基于临床经验及小样本研究，缺乏与缺乏与R-CHOP的对照的对照上述免疫化疗后，序贯上述免疫化疗后，序贯HDCT+ASCTII C基于基于II期研究结果期研究结果1处处*年轻中高危、高危患者年轻中高危、高危患者的的CRCR率、率、5 5年年OSOS率低率低Inte

5、rnational NHL Prognosis Factors Project,N Engl J Med,1993Sehn LH,et al.Blood,2007风险组风险组危险因素危险因素CR,%5-Yr OS,%任何年龄患者任何年龄患者低危低危0-10-187877373中低危中低危2 267675151中高危中高危3 355554343高危高危4-54-5444426266060岁及以下患者岁及以下患者低危低危0 092928383中低危中低危1 178786969中高危中高危2 257574646高危高危3 346463232LLBC研究 LLBC:Lunenburg Lymphoma

6、 Biomarker Consortium 分析了来自欧洲和北美12个研究总共2451例DLBCL患者 分为3个队列,R-CHOP及对照CHOP队列,R前时代(e-CHOP)临床因素:IPI IHC标志物:BCL2,BCL6,CD5,CD10,MUM1,Ki67,HLAPrognostic significance of immunohistochemical biomarkers in diffuse large B-cell lymphoma:a study from the Lunenburg Lymphoma Biomarker Consortium-Blood.Blood.2011

7、Jun 30;117(26):7070 2011 Jun 30;117(26):7070IPI仍然是目前适用的预后评估体系仍然是目前适用的预后评估体系Blood,2011,117:7070-7078Luneburg Lymphoma Biomarker Consortium(LLBC)分析包括GELA 98-5/05-01、ECOG 4494、BCCA、MINT和HOVON-46LLBC研究结果使用美罗华使用美罗华克服了克服了BCL2、BCL6的不的不良预后影响，但良预后影响，但CD5、Ki67的不良的不良预后价值仍存在预后价值仍存在。在r-CHOP患者中,仅CD5和Ki67能很好地区分患者预

8、后LLBC研究结果347例r-CHOP组患者基于BCL2,BCL6,CD5和Ki67 分层OS结果NCCN-IPINCCN-IPI与预后与预后分子生物学因素-细胞起源 分子生物学危险因素正在经受临床实践的检验分子生物学危险因素正在经受临床实践的检验 基因表达谱基因表达谱(GEP)(GEP)生发中心亚型、活化生发中心亚型、活化B B细胞亚型细胞亚型CHOP RegimenRCHOP RegimenAlizadeh AA,Nature 2000;403:503511.DLBCL中的MYC改变DLBCL中的MYC基因重排临床和形态学表现方面并无显著差异GCB和non-GCB DLBCL中发生情况相类

9、似通常与非-IGH基因发生易位大多数MYC-重排（70-98%）常合并有其他基因变异，如下：BCL2-R 60-70%BCL6-R 6%三重打击 15-20%复杂核型Double-hit B-cell lymphomasIHC Double-Hit ScoreIHC Double-Hit Score判断判断DLBCLDLBCL预后预后J Clin Oncol 2012;30:3460-3467DLBCL中MYC蛋白过度表达比基因变异更为常见N=NCCNNCCN指南关于指南关于MYCMYC检测的更新检测的更新CD30+DLBCLCD30+DLBCL亚型预后良好亚型预后良好 -the Intern

10、ational DLBCL R-CHOP Consortium Program Study Blood.2013;121(14):2715-2724(A-B)OS(A)and PFS(B)of patients with CD30+vs CD30-DLBCL in the training set.(C)OS of patients with CD30+vs CD30-DLBCL in the validation set.(D)OS of patients with CD30+vs CD30-DLBCL in combined training and validation sets.Pro

11、gnostic impact of CD30 expression in de novo DLBCLBlood.2013;121(14):2715-2724(A-B)OS(A)and PFS(B)of patients with CD30+DLBCL of the GCB subtype in the training set.(D-E)OS(D)and PFS(E)of patientswith CD30+DLBCL of the ABC subtype in the training set.Prognostic impact of CD30 expression inCOO subtyp

12、es of DLBCL CD30+DLBCLCD30+DLBCL亚型预后良好亚型预后良好-the International DLBCL R-CHOP Consortium Program Study Blood(ASH Annual Meeting Abstracts)2010 116:Abstract 4166 PeruPeruEBV+DLBCLEBV+DLBCL预后不良预后不良TP53TP53在在DLBCLDLBCL中的预后意义中的预后意义International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program StudyBlood.2012;120(1

13、9):3986-3996OSOSPFSPFSGCBGCBGCBGCBABCABCABCABCINTERNATIONAL EXTRANODAL LYMPHOMA STUDY GROUP(IELSG)-不同部位不同部位DLBCLDLBCL生存差异明显生存差异明显u DLBCLDLBCL是一组异质性很强的疾病，是一组异质性很强的疾病，RCHOPRCHOP不一定是不一定是“金标准金标准”治疗方案治疗方案u R-CHOPR-CHOP的不足的不足p 没有考虑特殊部位淋巴瘤没有考虑特殊部位淋巴瘤p 没有考虑新的生物学标志没有考虑新的生物学标志p 高危特别是年轻高危患者疗效差高危特别是年轻高危患者疗效差u 尚

14、需进一步确立年轻高危尚需进一步确立年轻高危DLBCLDLBCL的最佳治疗方案的最佳治疗方案小小 结结内内 容容DLBCL分层治疗概述分层治疗概述影响影响DLBCL疗效的指标疗效的指标年轻高危年轻高危DLBCL治疗策略治疗策略u多药联合和增加剂量多药联合和增加剂量u新药治疗新药治疗uASCT在在DLBCL中的地位中的地位 R R之前缩短化疗间歇期、之前缩短化疗间歇期、VP16VP16的引入的引入改善了中低危患者疗效改善了中低危患者疗效Blood.2004 Aug 1;104(3):634-41EFSEFSOSOSNHL-B1NHL-B1、B2 trialB2 trial 美罗华上市后，丹麦的回顾

15、性分析显示美罗华上市后，丹麦的回顾性分析显示RCHORCHOE EP P改善了年轻中高危患者的预后改善了年轻中高危患者的预后PFSPFSOSOS RCHOEP14 vs.R-MegaCHOEP14RCHOEP14 vs.R-MegaCHOEP14治疗年轻高危治疗年轻高危侵袭性侵袭性B-NHLB-NHL：DSHNHL 2002-1DSHNHL 2002-1l 2003-20092003-2009年年l 306 306例年轻中高危例年轻中高危和高危和高危DLBCLDLBCLl 130 130例例8 x CHOEP 8 x CHOEP-14+6 x R-14+6 x Rl 132 132例例4 x

16、Mega-4 x Mega-CHOEP+6 x RCHOEP+6 x R之后进行之后进行ASCTASCTR-MegaCHOEPR-MegaCHOEP耐受性差，非血液学毒性强耐受性差，非血液学毒性强亚组分析显示：亚组分析显示：aaIPI 2-3aaIPI 2-3患者的患者的3 3年年EFSEFS，R-MegaCHOEPR-MegaCHOEP不优于不优于RCHOEPRCHOEPaaIPI 2aaIPI 2aaIPI 3aaIPI 3EFSEFSEFSEFS亚组分析显示：亚组分析显示：RCHOEPRCHOEP延长延长aaIPI2aaIPI2患者患者3 3年年OSOS；但但aaIPI3aaIPI3患者

17、的患者的OSOS相似相似aaIPI 2aaIPI 2aaIPI 3aaIPI 3OSOSOSOSDSHNHL 2002-1DSHNHL 2002-1:结论结论 迄今为止年轻高危迄今为止年轻高危DLBCLDLBCL患者结果最好的一项研究：患者结果最好的一项研究：3 3年年EFS 69.5%,PFS 73.7%EFS 69.5%,PFS 73.7%，OS 84.6%OS 84.6%与与R-CHOEP-14R-CHOEP-14比较，比较，R-MegaCHOEPR-MegaCHOEP耐受性差，不良耐受性差，不良反应较重反应较重 R-MegaCHOEPR-MegaCHOEP未能对年轻高危未能对年轻高危D

18、LBCLDLBCL显示出优越性显示出优越性 R-CHOEP-14R-CHOEP-14可以改善年轻中高危患者的预后，不可以改善年轻中高危患者的预后，不良反应能耐受，可作为一线治疗方案良反应能耐受，可作为一线治疗方案Schmitz et al.ASH 2009;Abstract 404 Results:71 patients were evaluated.Median age was 60 years.57(80%)was DLBCL.89%had advanced(III-IV)CS,and 58%presented B symptoms.59(83%)achieved a CR or CRu,

19、6(8%)a PR,2 early deaths:one due to septic shock,and one due to non-related cause(traumatism).With a median follow-up of 40 months,the EFS and OS is 60%and 61%respectively at 5 years.DFS is 72%at 5 years for patients who achieved a CR or CRu.A grade 3-4 mucositis occurred in 9 occasions,and neutrope

20、nic fever or infections in 66 cycles(16%).Conclusion:DA-EPOCH-R is a regimen with clinically significant activity and very acceptable toxicity pro patients with poor prognosis aggressive B-cell lymphomas and could somehow overcome IPI risk factors.DA-EPOCH-RDA-EPOCH-R改善高危改善高危DLBCLDLBCL的预后的预后ESMOESMO

21、临床指南临床指南年轻高危（年轻高危（IPI2)：8R+CHOP21NCCNNCCN临床实践指南临床实践指南DLBCLDLBCL新的靶向药物及作用靶点和获益患者亚群新的靶向药物及作用靶点和获益患者亚群自体干细胞移植自体干细胞移植在年轻高危在年轻高危DLBCLDLBCL中的地位中的地位High Intermediate RiskEFSEFS美罗华前高危患者美罗华前高危患者ASCTASCT明显改善预后明显改善预后OSOSHigh Intermediate RiskEFSEFS荟萃分析显示：荟萃分析显示：ASCTASCT在中高危患者在中高危患者中的地位仍存争议中的地位仍存争议SWOG-9704 SWO

22、G-9704 研究设计研究设计N Engl J Med 2013;369:1681-90.u 年龄：年龄：18-6518-65岁岁u aaIPI aaIPI评分：评分：2-32-3分分u 研究设计：研究设计：253253位患位患者接受者接受5RCHOP215RCHOP21后随机后随机接受原方案接受原方案3 3个疗程的个疗程的巩固治疗或者是巩固治疗或者是ASCTASCT巩巩固治疗固治疗u 主要治疗终点：主要治疗终点：2 2年年EFS EFS，OSOSSWOG-9704 SWOG-9704 显示：移植提高显示：移植提高2 2年年PFSPFS，但，但OSOS无差别无差别N Engl J Med 20

23、13;369:1681-90.SWOG-9704SWOG-9704亚组分析显示：移植组明显亚组分析显示：移植组明显提高提高aaIPI3aaIPI3患者的患者的PFSPFSaaIPI=2aaIPI=3N Engl J Med 2013;369:1681-90.SWOG-9704SWOG-9704亚组分析显示：移植组明显亚组分析显示：移植组明显延长延长aaIPI3aaIPI3患者的患者的OSOSaaIPI=2aaIPI=3N Engl J Med 2013;369:1681-90.SWOG9704研究提示：研究提示：aaIPI 为为3分分的患者更适合接受的患者更适合接受ASCT作为巩固治作为巩固治疗疗 aaIPIaaIPI不足够，不足够，需结合病变部位及更多需结合病变部位及更多免疫学或遗传学免疫学或遗传学/分子分子学学等特征，比如等特征，比如CD30CD30、CD5CD5、EBVEBV、c-mycc-myc、Ki-Ki-6767等等 通过评通过评价治疗反价治疗反应，进一应，进一步指导治步指导治疗策略的疗策略的调整调整 尚无标准方案，尚无标准方案，应根据应根据危险因素以危险因素以及患者接受剂量密及患者接受剂量密集型化疗的可行性集型化疗的可行性制定治疗方案制定治疗方案，包，包括新药治疗括新药治疗年轻高危年轻高危DLBCLDLBCL静态分层静态分层动态分层动态分层循证医学循证医学小结小结