成人急性淋巴细胞白血病诊治进展教学课件.pptx

1、成人急性淋巴细胞白血病成人急性淋巴细胞白血病诊治进展诊治进展ALL流行病学流行病学ALL总疗效总疗效UKALL/E2993的结果显示，20-30岁组的5年OS约45%，而后年龄每增加10岁，OS下降10%，50岁患者低至15%，60岁以上患者OS低至10%，70岁以上患者则不到5%。Blood,2005 106:3760-3767.ALL诊断分型（诊断分型（MICM）分子生物学细胞遗传学免疫学形态学ALL免疫表型免疫表型1.B-淋巴细胞系ALLCD19+和(或)CD79a+和(或)CD22+，至少两个阳性早期前B-ALL(Pro-B)普通型ALL(common-B)无其他B细胞分化抗原表达CD

2、10+前B-ALL(Pre-B)胞浆IgM+成熟B-ALL(mature-B)胞浆或膜或+2.T-淋巴细胞系ALL(胞浆/膜CD3+）早期前T-ALL（Pro-T）CD7+前T-ALL(Pre-T)CD2+和（或）CD5+和（或）CD8+胸腺T-ALL(thymic-T)成熟T-ALL(mature-T)CD1a+膜CD3+，CD1a-3.伴髓系抗原表达的ALL（My+ALL)表达1或2个髓系标记，但又不满足急性双系列或双表型白血病的诊断标准ALL细胞和分子遗传学细胞和分子遗传学细胞及分子遗传学检测细胞及分子遗传学检测染色体易位染色体易位融合基因融合基因临床诊断临床诊断t(X;11)(q13;

3、q23)MLL AFXALLinv(14)(q11.2q32.3BCL11B TRDT-ALLdel(1)(p34;p34)SIL TAL1T-ALLt(12;21)(p12;q22ETV6 CBFA2ALLt(1;11)(q21;q23)MLL AF1qAMMoL，T-ALLt(1p36;21q22)RUNX1 ALLt(1;11)(p32;q23)MLL AF1pALLt(1;19)(q23;p13)E2A PBX1ALLt(8;12)(q13;p13)ETV6 NCOA2ALLt(2;5)(p23;q35)NPM ALKALCL,T/B-t(2;11)(q37;q23)MLL SEPT2

4、TR-MDSt(3;5)(q25.1;q35)NPM MLF1MDS,AMLt(9;12)ETV6 ABL1ALLt(3;21)(q26;q22)AML1 MDS1CML-BC,t(11;14)(q23;q32).MLL AMLt(4;11)(q21;q23)MLL AF4ALLt(12;13)(p13;q14),TTL ETV6ALt(5;12)(q33;p13)TEL PDGFRCMML,MDSt(6;12)(q23;p13)ETV6 STLALLt(5;17)(q35;q22)NPM RARAPLALL预后因素预后因素治疗前：年龄白细胞计数免疫表型治疗后：细胞遗传学达到CR的时间中枢神经

5、系统白血病微小残留病治疗前因素治疗前因素Blood 2012;120(23):4470-4481年龄和白细胞计数与预后年龄和白细胞计数与预后Percent of OSAge:35 years or olderBlood，2005，106:3760-3767.诊断时诊断时CNSL与预后与预后Blood，2006，108：465-472.P=0.03免疫表型与预后免疫表型与预后Blood，2009，114:5136-5145.B vs T ALL无统计学差异（无统计学差异（P=0.07）细胞遗传学与预后细胞遗传学与预后Blood，2007，109：3189-3197.HeH：high hyperd

6、iploidy(51-65 chromosomes)Ho-Tr：low hypodiploidy(30-39 chromosomes)/near triploidy(60-78 chromosomes)High-riskCR的与预后的与预后Blood，2005，106：3760-3767.诱导治疗是否达CR是成人ALL长期生存相关的独立预后因素，是否4周以内达CR则不是成人ALL的独立预后因素。(phase)微小残留病（微小残留病（MRD）水平与预后）水平与预后GMALLBlood，2006，107:1116-1123.LR：d+11，d+24，MRD10-4/negMR：d+11，MRD10

7、-4；d+24，MRD10-4/neg 或或d+24，MRD 10-4，W16，MRD10-4/negHR:d+24，W16，MRD10-4Blood，2006，107:1116-1123.LRMRHRLRMRHR残存白血病细胞残存白血病细胞白血病复发白血病复发遗传学标志遗传学标志409595MRD与与预后预后Haematologica，2008，93：303306.q24)-IgMYC或t(8；t(12;21)(p12;q22Adult Mature B-Cell ALL 的治疗(Burkitt-ALL)高危病人Allo-HSCT的疗效（CR1）B vs T ALL无统计学差异（P=0.老年

8、ALL的临床特征及治疗Aurora kinase15例Ph+ALL（CR1 14例，CR2 1例）。Gemtuzumab ozogamycinAML1 MDS1t(8;12)(q13;p13)或d+24，MRD 10-4，W16，MRD30109/L（B-ALL）MTX 10 mg/m2 IT 第1、5天t(12;13)(p13;q14),对无条件行HSCT的病人，进行巩固强化等序贯治疗。MLL SEPT2疾病状态对allo-HSCT疗效的影响成熟T-ALL(mature-T)成人成人ALL的预后分层体系的预后分层体系风险因素标危高危年龄35岁WBC计数30109/L（B-ALL）100 10

9、9/L（T-ALL）免疫表型Pro-B细胞遗传学/分子生物学HeHT(9,22)/BCR/ABLt(4;11)/AF4/MLLt(8;14)/MYC/IGH复杂核型Ho-Tr微小残留病 诱导治疗后 第一年10-410-4或阴性10-4 10-4或升高ALL的治疗策略的治疗策略 ALL是一组异质性疾病，依照患者的临床特点，制定个体化治疗方案是获得治疗成功的关键。治疗分两个阶段 诱导缓解治疗 按预后分层的缓解后治疗诱导缓解治疗诱导缓解治疗 成人ALL的CR率可达80-90%，但复发率较高。常用的诱导方案：VDLP，VDCP，VDCLP，Hyper-CVAD。高CR率不再是我们追求的唯一目标，而分子

10、水平CR率的提高更具有临床意义。预后分层 标危 高危有无供者年龄 60岁治疗策略 巩固/维持治疗 造血干细胞移植 按预后分层的缓解后治疗策略按预后分层的缓解后治疗策略q 巩固/维持治疗q 造血干细胞移植ALL缓解后治疗缓解后治疗巩固强化治疗巩固强化治疗 对无条件行HSCT的病人，进行巩固强化等序贯治疗。方案：HD-MTX，HD-AraC，Hyper-CVAD，VDLD,AC 等，时间大约为一年。巩固强化治疗可以明显提高病人的长期生存率，对于预防复发、治疗CNSL具有肯定价值。维持治疗维持治疗 省略维持治疗会导致较差的长期生存结果，LFS率仅为18%-28%。维持治疗应超过两年，可在完成巩固强化

11、治疗之后单独连续应用，也可与巩固强化治疗交替序贯进行。基本方案是6-MP（75100mg/m2 po 1/d）和MTX（20mg/m2 po或iv 1/w），维持期间白细胞计数不超过3109/L。CNS白血病防治CNS白血病预防措施白血病预防措施CNSL发生率（发生率（%）无预防措施无预防措施33鞘内注射鞘内注射13鞘内注射鞘内注射+颅脑照射颅脑照射12大剂量化疗大剂量化疗14大剂量化疗大剂量化疗+鞘内注射鞘内注射8大剂量化疗大剂量化疗+鞘内注射鞘内注射+颅脑照射颅脑照射5q 巩固/维持治疗q 造血干细胞移植ALL缓解后治疗缓解后治疗疾病状态对疾病状态对allo-HSCT疗效的影响疗效的影响B

12、iol Blood Marrow Transplant，2003，9：472-481.RIC SCT的生存率18%48%,复发率 36%50%,移植相关死亡率为 21%41%.q24)-IgMYC或t(8；表达1或2个髓系标记，但又不满足急性双系列或双表型白血病的诊断标准探索适宜的化疗剂量强度，改善支持疗法标危病人Allo-HSCT的疗效（CR1）T(9,22)/BCR/ABLBiol Blood Marrow Transplant，2007，13：369CD5、CD23、TdT阴性，BCL2阴性。Age:35 years or olderDasatinib(Sprycel;d+24，MRD1

13、0-4/neginv(14)(q11.奈拉滨（nelarabine）等高危Ara-C 150 mg/m2 iv q12h 第4、5天按预后分层的缓解后治疗策略奈拉滨（nelarabine）等LALA-85，-87，-94t(4;11)(q21;q23)或d+24，MRD 10-4，W16，MRD50岁，或合并症不能耐受清髓性移植）。预处理方案：含fludarabine和melphalan。100天死亡率为11%，1年复发率为8%，1年DFS和OS分别是77%和71%。Biol Blood Marrow Transplant，2007，13：369OSLFS Relapse NRM Total（

14、n97）31%21%51%28%CR1（n28）52%42%40%18%CR2（n30）27%20%63%17%Advanced（n39）20%7%49%44%97例成人ALL，中位年龄38（17-65）岁预处理方案：Flud+TBI（4Gy）或Flud+Busulfan（8mg/kg）MRD 65例；MUD 32例DLI 21例；随访2年Haematologica，2008，93：303306.非清髓或非清髓或RIC allo-HSCTALL异基因移植后异基因移植后GVL效应效应GVHD与与DFS53%27%22%氟达拉滨，氟法拉滨，表达1或2个髓系标记，但又不满足急性双系列或双表型白血病的

15、诊断标准MTX 10 mg/m2 IT 第1、5天100天死亡率为11%，1年复发率为8%，1年DFS和OS分别是77%和71%。CY 200mg/M2 IV Days1-5q32)-MYCIgH改变或较少见的t(2；ALL细胞和分子遗传学ADR 25 mg/m2 iv(15m)第4、5天或d+24，MRD 10-4，W16，MRD60岁患者90%以上为B-ALL，Ph（+）发生率高（50%），常伴多种不良预后因素。合并症多，化疗耐受性差，CR率不到60%，持续时间短，OS仅为10%。生存时间DFS 探索适宜的化疗剂量强度，改善支持疗法 减少激素用量 使用低毒性药物（如liposomal vi

16、ncristine/daunorubicin）诱导方案中加入G-CSF 单用或联用分子靶向药物 Ph+ALL imatinib CD20+ALL rituximab 探索非清髓或RIC的HSCT 老年老年ALL的治疗的治疗临床试验临床试验Blood.2013;122(8):1366-1375建建 议议Blood.2013;122(8):1366-1375SCT in older patients with ALLo RIC SCT的生存率18%48%,复发率 36%50%,移植相关死亡率为 21%41%.o 但，TKIs的应用使得RIC SCT 在Ph+与Ph ALL的控制方面的机会可能要好。

17、Haematologica.2011;96(8):1113-1120Blood.2010;116(3):366-374.老年老年ALL治疗策略治疗策略Blood.2013;122(8):1366-1375成人ALL危险因素及预后评估成人ALL MRD的检测及临床意义成人ALL常规化疗成人ALL造血干细胞移植复发难治ALL治疗老年ALL的临床特征及治疗小小 结结HeH：high hyperdiploidy(51-65 chromosomes)2013;122(8):1366-1375奈拉滨（nelarabine）等Ara-C 150 mg/m2 iv q12h 第4、5天诱导缓解治疗表达1或2个

18、髓系标记，但又不满足急性双系列或双表型白血病的诊断标准表达1或2个髓系标记，但又不满足急性双系列或双表型白血病的诊断标准Blood，2005，106：3760-3767.细胞遗传学/分子生物学221例成人ALL，中位年龄31（17-62）岁,CR1，清髓性预处理AML1 MDS1Blood，2007，109：944-950.Age:35 years or older21例CR1 ALL病人（或年龄50岁，或合并症不能耐受清髓性移植）。LALA-85，-87，-94LR：d+11，d+24，MRD10-4/negMTX 1500 mg/m2 iv 第1天T-cell ALL;hyperdiplo

19、id ALL；探索非清髓或RIC的HSCTALL是一组异质性疾病，依照患者的临床特点，制定个体化治疗方案是获得治疗成功的关键。年龄和白细胞计数与预后年龄和白细胞计数与预后Percent of OSAge:35 years or olderBlood，2005，106:3760-3767.CR的与预后的与预后Blood，2005，106：3760-3767.诱导治疗是否达CR是成人ALL长期生存相关的独立预后因素，是否4周以内达CR则不是成人ALL的独立预后因素。(phase)诱导缓解治疗诱导缓解治疗 成人ALL的CR率可达80-90%，但复发率较高。常用的诱导方案：VDLP，VDCP，VDCL

20、P，Hyper-CVAD。高CR率不再是我们追求的唯一目标，而分子水平CR率的提高更具有临床意义。预后分层 标危 高危有无供者年龄 60岁治疗策略 巩固/维持治疗 造血干细胞移植 按预后分层的缓解后治疗策略按预后分层的缓解后治疗策略q 巩固/维持治疗q 造血干细胞移植ALL缓解后治疗缓解后治疗CNS白血病防治CNS白血病预防措施白血病预防措施CNSL发生率（发生率（%）无预防措施无预防措施33鞘内注射鞘内注射13鞘内注射鞘内注射+颅脑照射颅脑照射12大剂量化疗大剂量化疗14大剂量化疗大剂量化疗+鞘内注射鞘内注射8大剂量化疗大剂量化疗+鞘内注射鞘内注射+颅脑照射颅脑照射5年龄对年龄对allo-H

21、SCT疗效的影响：疗效的影响：J of Clin Oncol，2004，22：2816-2825.T-淋巴细胞系ALL(胞浆/膜CD3+）HeH：high hyperdiploidy(51-65 chromosomes)97例成人ALL，中位年龄38（17-65）岁成人ALL MRD的检测及临床意义DLI可以减少MRD，改善病人的长期生存。SCT in older patients with ALLMTX 1500 mg/m2 iv 第1天Ara-C 150 mg/m2 iv q12h 第4、5天Age:35 years or older15例Ph+ALL（CR1 14例，CR2 1例）。成熟

22、T-ALL(mature-T)疾病状态对allo-HSCT疗效的影响Gemtuzumab ozogamycinHaematologica，2008，93：303306.前T-ALL(Pre-T)LALA-85，-87，-94探索非清髓或RIC的HSCT难治或复发Ph+ALLTEL PDGFRADR 25 mg/m2 iv(15m)第4、5天ALL auto-HSCT疗效（疗效（CR1）病人 疗效自体移植化疗PLALA-94 J Clin Oncol,2004N=129Ph-高危3年DFS 39%24%NSLALA-85，-87，-94Leukemia,2006N=34910年DFS 37%22%0.1N=180高危10年DFS 20%12%0.78MRC/E2993Blood，2006N=4465年OS5年EFS 37%3347%420.060.02LALA Trial:auto-HSCT with 2-year maintenance therapy(6-MP+MTX)MRC/E2993 Trial:auto-HSCT without maintenance therapy