6实验性研究(临床)课件.ppt

1、流行病与卫生统计学教研室流行病与卫生统计学教研室 胡利人胡利人实验性研究实验性研究 主讲主讲:胡利人胡利人定义定义 实验性研究（实验性研究（experimental study）又称又称实实验流行病学验流行病学(experimental epidemiology)。是。是将来自将来自同一总体同一总体的研究对象的研究对象随机随机分为实验组和分为实验组和对照组，实验组给予实验因素，对照组不给予对照组，实验组给予实验因素，对照组不给予该因素，然后该因素，然后前瞻性前瞻性地地随访随访各组的结局并各组的结局并比较比较其差别的程度，从而判断实验因素的效果。其差别的程度，从而判断实验因素的效果。实验研究的特

2、点实验研究的特点l施加干预措施施加干预措施l前瞻性观察前瞻性观察l有平行对照有平行对照l随机分组随机分组临床试验（临床试验（clinical trial）现场试验（现场试验（field trial）研 究 对 象（病人）随机分组 随访 随访 临床试验研究的结构示意图临床试验研究的结构示意图 研究对象（未患病者）随机分组 实 验 组（干预组）对 照 组实 验 组（干预组）对 照 组主要类型主要类型有效无效有效无效有效有效无效无效现场试验研究的结构示意图现场试验研究的结构示意图 实例：实例：比较比较盐酸酚苄明和盐酸黄酮哌酯盐酸酚苄明和盐酸黄酮哌酯改善改善慢性前慢性前列腺炎列腺炎患者临床症状的患者临

3、床症状的效果效果。采用采用随机对照临床试验随机对照临床试验方法，将方法，将60例例慢性非慢性非细菌性前列腺炎细菌性前列腺炎(NIH-a型型)患者患者随机分为三组随机分为三组，分别给予分别给予安慰剂安慰剂、竹林胺（盐酸酚苄明）和盐酸竹林胺（盐酸酚苄明）和盐酸黄酮哌酯黄酮哌酯，连服个月。，连服个月。试验起始及结束时分别采用试验起始及结束时分别采用NIH慢性前列腺慢性前列腺炎症状指数量表炎症状指数量表对每一例患者进行测定。对每一例患者进行测定。试验前三组年龄、患病时间及试验前三组年龄、患病时间及NIH-CPSI评分评分均衡无差异。均衡无差异。研究结束时，研究结束时，NIH-CPSI平均值平均值安慰剂

4、组从安慰剂组从21.85降到降到19.55(P0.05)；竹林胺组从竹林胺组从21.95降到降到13.75(P0.01)；盐酸黄酮哌酯组从盐酸黄酮哌酯组从21.75降到降到16.95(P0.05)。NIH-CPSI的降低均伴随有症状的降低均伴随有症状的显著改善。的显著改善。结论：结论：在一定时间内竹林胺能被慢性非细菌在一定时间内竹林胺能被慢性非细菌性前列腺炎患者接受且能显著降低患者的主观症性前列腺炎患者接受且能显著降低患者的主观症状，盐酸黄酮哌酯虽能改善主观症状，但效果较状，盐酸黄酮哌酯虽能改善主观症状，但效果较竹林胺差。竹林胺差。中华流行病学杂志中华流行病学杂志2004年年02期期临床试验的

5、定义临床试验的定义特征特征临床试验设计的组成临床试验设计的组成临床试验的设计原则临床试验的设计原则临床试验的结果评价临床试验的结果评价临床试验的伦理学问题临床试验的伦理学问题应应 用用 实实 例例氟罗沙星与氧氟沙星治疗细菌性感染氟罗沙星与氧氟沙星治疗细菌性感染228228例临床研究例临床研究（一）目的（一）目的 用随机对照研究方法，评价氟罗沙星治疗细菌性感染的效果用随机对照研究方法，评价氟罗沙星治疗细菌性感染的效果 （二）病例的选择标准（二）病例的选择标准（三）排除条件（三）排除条件 1 1、有严重的脏器功能不全者、有严重的脏器功能不全者2 2、感染严重者、怀孕和授乳妇女、对喹诺酮类有过敏史者

6、、感染严重者、怀孕和授乳妇女、对喹诺酮类有过敏史者（四）分组（四）分组（五）治疗方法（五）治疗方法（六）疗效及安全性评价（六）疗效及安全性评价1 1、疗效判断标准为：疗效判断标准为：痊愈：治疗后、症状、实验室及病原学检查均转为正常痊愈：治疗后、症状、实验室及病原学检查均转为正常病情明显好转，上述痊愈病情明显好转，上述痊愈4 4项指标中有项指标中有1 1项未转正常项未转正常进步：病情有好转，但不明显，上述痊愈进步：病情有好转，但不明显，上述痊愈4 4项指标中有项指标中有2 2项未转正常项未转正常无效：治疗无效：治疗7272小时病情无好转或有恶化者，痊愈及显效者为有效病小时病情无好转或有恶化者，痊

7、愈及显效者为有效病 例据此计算有效率。例据此计算有效率。2 2、安全性评价安全性评价（七）细菌学检查及药敏测定（七）细菌学检查及药敏测定（八）结果评价（八）结果评价1 1、疗效评价疗效评价a)a)FLXFLX组与组与OFXOFX组基本情况组基本情况 FLX组与组与OFX组基本情况和感染比较组基本情况和感染比较 项项 目目 FLX组组 OFX组组病例数病例数 115 113男男/女女 46/69 44/69年龄（岁，年龄（岁，xs）51.315.6 50.815.7原发病或合并疾病种类原发病或合并疾病种类单纯性下尿道感染单纯性下尿道感染 36 32单纯性上尿道感染单纯性上尿道感染 5 3复杂性尿

8、路感染复杂性尿路感染 7 12慢性尿路感染急性慢性尿路感染急性 10 10下呼吸道感染下呼吸道感染肺部感染肺部感染 18 11支气管感染支气管感染 27 27腹腔感染腹腔感染 12 13肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌 74 62绿脓杆菌等假单胞菌属绿脓杆菌等假单胞菌属 11 14不动杆菌的革兰阴性菌不动杆菌的革兰阴性菌 10 8葡萄球菌属革兰阳性菌葡萄球菌属革兰阳性菌 18 28b)FLX组与组与OFX组治疗尿路感染组治疗尿路感染115例效果比较例效果比较 FLX组和组和OFX组对尿路感染治疗效果的比较组对尿路感染治疗效果的比较分分 组组 例数例数 有效率有效率 痊愈率痊愈率 症状好转率症状好转率

9、细菌清除率细菌清除率 疗程疗程 （%）（%）（日）（日）（%）（日）（日）FLX组组 58 86.2 81.0 2.91.7 92.6 9.34.1 OFX 组组 57 84.2 77.2 2.32.2 86.5 9.13.1c)FLX组与组与OFX组治疗下呼吸道感染组治疗下呼吸道感染88例效果比较例效果比较FLX组与组与OFX组对下呼吸道感染治疗的效果比较组对下呼吸道感染治疗的效果比较 分分 组组 例数例数 有效率有效率 痊愈率痊愈率 症状好转率症状好转率 细菌清除率细菌清除率 疗程疗程 （%）（%）（日）（日）（%）（日）（日）FLX组组 45 77.8 42.2 5.02.5 231.3

10、 8.32.6 OFX组组 43 81.4 42.2 5.12.6 2.92.3 8.72.5d)FLX组与组与OFX组治疗腹腔感染组治疗腹腔感染25例效果比较例效果比较 FLX组与组与OFX组对腹腔感染治疗效果比较组对腹腔感染治疗效果比较 分 组 例数 有效率 痊愈率 症状好转率 疗程 （%）（%）（%）（日）FLX组 12 91.7 91.7 91.7 5 OFX组 13 92.3 92.3 92.3 5e)FLX组与组与OFX组各类感染总治疗效果比较组各类感染总治疗效果比较 FLX组与组与OFX组对各类感染总治疗效果比较组对各类感染总治疗效果比较分分 组组 例数例数 有效率（有效率（%）

11、痊愈率（痊愈率（%）细菌清除率（细菌清除率（%）FLX组组 115 83.5 67.0 85OFX组组 113 84.1 66.4 85.7 =0.0147 =0.09 =0.0259 P=0.903 P=0.925 P=0.8722、不良反应：不良反应：3、临床分离菌药敏测定：对临床分离菌药敏测定：对FLX组和组和OFX组分离菌纸片药敏测定结果组分离菌纸片药敏测定结果 显示两组细菌对该药的敏感性相仿显示两组细菌对该药的敏感性相仿。（九）结论（九）结论 222小小 结结 重点掌握：重点掌握：临床试验的定义和特征临床试验的定义和特征临床试验的组成部分和设计原则临床试验的组成部分和设计原则临床试验

12、结果评价主要指标和评价标准临床试验结果评价主要指标和评价标准 谢谢谢谢 临床试验临床试验(clinical trial)是按实验法是按实验法的原理，将的原理，将实验对象实验对象随机分为随机分为实验组和对实验组和对照组照组，给予实验组某种治疗，给予实验组某种治疗措施措施，不给对，不给对照组该措施或给予照组该措施或给予安慰剂安慰剂，经过一段时间，经过一段时间同等地观察后评价该措施产生的同等地观察后评价该措施产生的效应效应。通常意义的临床试验是指通常意义的临床试验是指随机对照临随机对照临床试验床试验(RCT)。特征特征论证强度高论证强度高 属前瞻性研究属前瞻性研究遵循人道主义原则遵循人道主义原则 保

13、证研究对象的依从性保证研究对象的依从性实施相对复杂实施相对复杂临床试验设计的组成临床试验设计的组成研究因素（处理因素）研究因素（处理因素）研究对象研究对象效应指标效应指标研究因素（处理因素）研究因素（处理因素）研究因素的性质研究因素的性质 药物、手术方法、药物、手术方法、护理条件、理疗等均可作为研究因素。护理条件、理疗等均可作为研究因素。研究因素的强度研究因素的强度 所使用的药物或措所使用的药物或措施的总量，次数、每次的剂量、疗程等均施的总量，次数、每次的剂量、疗程等均要明确规定，避免强度过大或过小。要明确规定，避免强度过大或过小。研究因素的实施方法研究因素的实施方法 最大限度地标最大限度地标

14、准化，即按照预先制订的使用常规和制度准化，即按照预先制订的使用常规和制度进行整个试验。进行整个试验。研究对象研究对象选择研究对象的标准选择研究对象的标准选择研究对象的注意事项选择研究对象的注意事项确定研究对象的样本量确定研究对象的样本量选择研究对象的标准选择研究对象的标准 根据国际疾病分类和全国性学术会根据国际疾病分类和全国性学术会议规定的标准来选择患者，应尽量采用议规定的标准来选择患者，应尽量采用客观指标客观指标。根据诊断标准制订。根据诊断标准制订入选标准入选标准，和和排除标准排除标准。选择研究对象的注意事项选择研究对象的注意事项入选的研究对象确能从科研中受益入选的研究对象确能从科研中受益保

15、证研究对象的代表性保证研究对象的代表性选择预期发病率高的人群作为研究对象选择预期发病率高的人群作为研究对象选择依从性好的患者作为研究对象选择依从性好的患者作为研究对象不能全部选择志愿者作为研究对象不能全部选择志愿者作为研究对象样本量有以下决定因素样本量有以下决定因素：1.研究因素的有效率研究因素的有效率 2.研究事件或疾病的发生率研究事件或疾病的发生率 3.检验水准检验水准 4.检验效能检验效能(power)(1)5.双侧检验比单侧检验样本量大双侧检验比单侧检验样本量大 当以上因素确定后可查附表确定样本量。当以上因素确定后可查附表确定样本量。效应指标效应指标选择效应指标的要点选择效应指标的要点

16、指标的分类指标的分类指标的数量指标的数量制定效应指标观察常规制定效应指标观察常规选择效应指标的要点选择效应指标的要点指标的指标的关联性强关联性强，存在本质上的联系。，存在本质上的联系。指标的指标的特异性高特异性高，易于揭示问题的本质，易于揭示问题的本质又不为其它因素干扰。又不为其它因素干扰。尽量选用尽量选用客观指标客观指标，少用主观指标。，少用主观指标。指标的指标的真实性和可靠性好真实性和可靠性好，用灵敏度和，用灵敏度和特异度考察指标的真实性，用符合率考察特异度考察指标的真实性，用符合率考察指标的可靠性。指标的可靠性。指标的分类指标的分类 计数指标计数指标 计量指标计量指标 等级指标等级指标指

17、标的数量指标的数量 效应指标可有多种，太多或过少都效应指标可有多种，太多或过少都不当。不当。制定效应指标观察常规制定效应指标观察常规 具体的观察标准、观察次数、各具体的观察标准、观察次数、各次间隔和观察期限、记录表格和登记方次间隔和观察期限、记录表格和登记方法等。法等。临床试验的设计原则临床试验的设计原则设置对照设置对照随机化分组随机化分组重复重复盲法盲法(blinding,masking)设置对照设置对照设置对照的意义设置对照的意义对照的类型对照的类型 设置对照的意义设置对照的意义科学地评定药物疗效或措施效果科学地评定药物疗效或措施效果 排除非研究因素对疗效的影响排除非研究因素对疗效的影响

18、如年龄、性如年龄、性别、疾病类型、病程、严重程度等只有通过和别、疾病类型、病程、严重程度等只有通过和对照才能排除其对疗效的影响。对照才能排除其对疗效的影响。确定治疗的毒副反应确定治疗的毒副反应 区别疾病本身的反应区别疾病本身的反应还是药物的毒副作用。还是药物的毒副作用。对照的类型对照的类型 随机对照、非随机对照随机对照、非随机对照 有效对照、安慰剂对照、空白对照有效对照、安慰剂对照、空白对照 自身对照、交叉设计对照、历史对照自身对照、交叉设计对照、历史对照随机化分组随机化分组完全随机化完全随机化区组随机化区组随机化分层随机化分层随机化盲法盲法(blindness,masking)是指临床试验中

19、，不让受试者、研究者或其是指临床试验中，不让受试者、研究者或其他有关工作人员知道受试者接受的是何种处理，他有关工作人员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的行为或决定干扰实验结果。从而避免他们的行为或决定干扰实验结果。开放试验开放试验单盲试验单盲试验双盲试验双盲试验三盲试验三盲试验临床试验的结果评价临床试验的结果评价临床试验效果的主要评价指标临床试验效果的主要评价指标临床试验的评价标准临床试验的评价标准临床试验效果的主要评价指标临床试验效果的主要评价指标 1.有效率有效率 有效率有效率=2.治愈率治愈率 治愈率治愈率=%100治疗的总例数治疗有效例数%100治疗的总例数治愈例数 3.生存率

20、生存率 n年生存率年生存率=4.保护率保护率 保护率保护率=5.效果指数效果指数 效果指数效果指数=%100年的病例数随访满年存活的病例数nn%100死亡率对照组发病率死亡率实验组发病率死亡率对照组发病率死亡率实验组发病率死亡率对照组发病率 =11.03 P0.01 2 临床试验的评价标准临床试验的评价标准 1.防治效果的结论是否从防治效果的结论是否从RCT中获得中获得 2.是否报告了全部的临床结果是否报告了全部的临床结果 3.是否详细介绍研究对象的情况是否详细介绍研究对象的情况 4.是否同时考虑临床意义和统计学意义是否同时考虑临床意义和统计学意义 5.是否介绍防治措施的实用性是否介绍防治措施

21、的实用性 6.论文结论中是否包括了全部研究对象论文结论中是否包括了全部研究对象开放试验（开放试验（open trial）即研究对象和研究者均即研究对象和研究者均知道试验组和对照组的分组情况。知道试验组和对照组的分组情况。多适用于有客观观察指标的试验，多适用于有客观观察指标的试验，例如，改例如，改变生活习惯（包括饮食、锻炼、吸烟等）的干预变生活习惯（包括饮食、锻炼、吸烟等）的干预效果的观察。效果的观察。优点：优点：易于设计和实施，研究者了解分组情况，易于设计和实施，研究者了解分组情况，便于对研究对象及时作出处理便于对研究对象及时作出处理 缺点：缺点：容易产生偏倚容易产生偏倚单盲（单盲（singl

22、e blind）研究者了解分组情况，研研究者了解分组情况，研究对象不知道自己是试验组还是对照组。究对象不知道自己是试验组还是对照组。优点：优点：研究者可以更好地观察了解研究对象，研究者可以更好地观察了解研究对象，在必要时可以及时恰当地处理研究对象可能发生在必要时可以及时恰当地处理研究对象可能发生的意外问题，使研究对象的的意外问题，使研究对象的安全安全得到保障得到保障 缺点：缺点：避免不了研究者方面带来的避免不了研究者方面带来的主观偏倚主观偏倚，易造成试验组和对照组的处理易造成试验组和对照组的处理不均衡不均衡双盲（双盲（double blind）研究对象和研究者都研究对象和研究者都不了解试验分组

23、情况，而是由研究设计者来安不了解试验分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部试验。排和控制全部试验。优点：优点：可以避免研究对象和研究者的主可以避免研究对象和研究者的主观因素所带来的偏倚观因素所带来的偏倚 缺点：缺点：方法复杂，较难实行，且一旦出方法复杂，较难实行，且一旦出现意外，较难及时处理现意外，较难及时处理三盲（三盲（triple blind）研究者、研究对象、负研究者、研究对象、负责资料收集和分析的人员都不了解分组情况，责资料收集和分析的人员都不了解分组情况，较好地避免了偏倚。较好地避免了偏倚。优缺点：优缺点：基本上同双盲，从理论上讲该法基本上同双盲，从理论上讲该法更合理，但实际实施

24、起来很困难更合理，但实际实施起来很困难 知情同意原则：知情同意原则：研究对象有权选择，研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果，这就是知情同意获得的结果，这就是知情同意（informed consent）。）。有益无害的原则有益无害的原则：流行病学实验研：流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心理上的究不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。伤害。公正的原则：公正的原则：流行病学实验研究流行病学实验研究应该公平和公正，不损害研究对象、研应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突在研究成果等利益方面发生冲突。