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1、1无菌药品无菌药品制造过程控制制造过程控制国家食品药品监督管理局培训中心客座教授国家食品药品监督管理局培训中心客座教授上海禾丰制药有限公司上海禾丰制药有限公司 孙克刚孙克刚 国家药品国家药品GMPGMP检查员培训班检查员培训班2无菌生产目的 评价无菌生产中最基本的关键要素 回顾 GMP 对无菌药品生产的基本要求 回顾与无菌生产相关活动的HVAC系统 回顾不同的灭菌方法的选择 回顾无菌生产和控制过程中的质量保证 探讨当前我国无菌生产的现状3无菌生产原则 为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重

2、要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。4无菌生产无菌产品的种类 最终灭菌 配制,灌装和灭菌 除菌过滤 无菌工艺制备5无菌生产 最终灭菌产品：最终灭菌产品是指能在最终容器中经受灭菌的产品。此类产品对生产工艺 的承受能力强,比如:它们受热或辐射时是稳定的,因此它们可在洁净而非无菌条件下进行配制和灌装。生产时最关键的是要将灭菌前产品中的微生物含量减至最低,以使产品对灭菌工艺的挑战性减至最低。这就要求选择可行的无菌生产方法。6无菌生产 除菌过滤：除菌过滤产品不能承受最终灭菌。如：热敏性产品。此类产品在洁净条件

3、下生产,在灌装前,产品经除菌过滤至容器里,灌装操作在无菌条件下进行。所有内包装材料,如：西林瓶,在进入无菌灌装区前都必须经过灭菌。只有在所有的最终灭菌方法都不可行的情况下才能考虑采用除菌过滤工艺。7无菌生产 无菌工艺制备：无菌工艺制备是指既不能除菌过滤又不能最终灭菌,因而必须采用无菌原料并使用无菌作业技术生产无菌药品。必须通过验证(如:无菌培养基灌封试验)选择下述的空气洁净等级。采用无菌原料生产的产品。所有内包装材料在使用前均必须经过灭菌,生产和灌/分装都必须在无菌条件下进行。8无菌生产对无菌产品的GMP要求 是额外增加而不是取代 尽可能减少污染风险的具体要素 微生物的 空气悬浮物 热源9无菌

4、生产对无菌产品的GMP要求 无菌药品的生产必须在洁净区内进行，人员和/或设备以及物料必须通过缓冲进入洁净区。洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净区内彼此分开的单独区域内进行。10无菌生产对无菌产品的GMP要求 应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物所污染。洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量

5、的操作人员进行现场操作的状态。应确定每一洁净室或每组洁净间的“动态”及“静态”标准。11无菌生产对无菌产品的GMP要求 在洁净区内生产 通过缓冲间进入 人流 物流 操作隔离区 内包装材料的准备 产品制备 灌装 洁净级别 过滤过的空气 12 无菌生产 13无菌生产（98GMP）无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：（1）最终灭菌药品：10,000级:注射剂的稀配、滤过；小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。100,000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。14无菌生产 （2）非最终灭菌药品：100级或10,000级背景下局部100级：灌装前不需除菌滤过的药液配剂；注射剂的灌封、分

6、装和压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。10,000级：灌装前需除菌滤过的药液配制。100,000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求 15无菌生产 （3）其它无菌药品：10,000级：供角腊创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。16洁净级别空气悬浮粒子最大允许数/m3浮游菌限度 0.5-5m 5m CFU/m3A(层流台)350005.0m0.5-5.0m5.0mA3 5001*35001*B3 5001*350 0002 000C350 0002 0003 500 00020 000D3 500 00020 000不作规定不作规定无菌生产29无菌生产 指根据光散射

7、悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和/或大于粒径标准空气微粒的浓度。应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续进行测定。A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区最好也能达到此标准。30无菌生产 生产操作全部结束，操作人员撤离生现场并经1520分钟（指导值）自净后，洁净区的应达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境微粒动态测试结果，应达到表中A级的标准。灌装时，产品本身产生的粒子或微小液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种状况是允许的。31无菌生产 为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当

8、的过滤器，如：A、B和C级区应采用高效（HEPA）过滤器。32无菌生产 温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。为了控制不同洁净区微粒的洁净度，应当对微粒进行动态监测。33各种表示方法的比较无菌生产34国家文件U.S.FS 209EU.S.USPEU(试车、静态)EU(运行、动态)EU(运行、动态)ISO146441等级分类M 3.5(100)M 3.5A 和 B AB5频率未说明每个操作班次未说明经常性，使用多种方法经常性，使用多种方法未说明总粒子计数3，500/m3(0.5m)100/cu.ft.100/cu.ft.(0.5m)3，500/m

9、3(0.5m)0/m3(5m)3，500/m3(0.5m)0/m3(5m)3，500/m3(0.5m)2,000/m3(5m)3,520/m3(0.5m)29/m3(5.0m)浮游菌未说明0.1CFU/ft3未说明1 CFU/m3沉降盘=90mm1 CFU/4H10 CFU/m3沉降盘=90mm5CFU/4H未说明沉降菌（地板外）未说明每个接触盘3 CFU未说明1 CFU/接触盘（墙壁和地板没有区别）5CFU/接触盘（墙壁和地板没有区别）未说明沉降菌（地板）未说明每个接触盘3 CFU未说明1 CFU/接触盘（墙壁和地板没有区别）5CFU/接触盘（墙壁和地板没有区别）未说明工作服未说明每个接触盘

10、5 CFU未说明未说明未说明未说明工作手套未说明每个接触盘3 CFU未说明手套印5个手指1 CFU/手套手套印5个手指5 CFU/手套未说明单向气流流速未说明未说明0.45m/s200.45m/s20不适当未说明压差监控频率未说明每个班次未说明持续性持续性未说明接触盘面积为2430cm2注：FS209E更倾向用SI名称和单位命名和描述等级，但是使用英制单位。随着ISO 146441和146442的颁布，FS209E将在2001年底停止使用。100级监控（列出最大数值）35国家文件U.S.FS 209EU.S.USPEU(试车、静态)EU(运行、动态)ISO146441等级分类M 5.5(10，

11、000)M 5.5C C7频率未说明每个操作班次未说明未说明未说明总粒子计数353,000/m3(0.5m)10,000/cu.ft.10,000/ft3(0.5m)350,000/m3(0.5m)2,000/m3(5m)3,500,000/m3(0.5m)20,000/m3(5m)352,000/m3(0.5m)930/m3(5.0m)浮游菌未说明0.5CFU/ft3未说明100CFU/m3沉降盘=90mm50 CFU/4H未说明沉降菌（地板外）未说明每个接触盘5CFU未说明25CFU/接触盘 未说明沉降菌（地板）未说明每个接触盘10CFU未说明未说明未说明工作服未说明每个接触盘20 CFU

12、未说明未说明未说明工作手套未说明每个接触盘10CFU未说明未说明未说明压差监控频率未说明每个班次2/week2未说明未说明未说明 10，000级监控（列出最大数值）接触盘面积为2430cm2注：FS209E更倾向用SI名称和单位命名和描述等级，但是使用英国单位。随着ISO 146441和146442的颁布，FS209E将在2001年底停止使用。36国家文件U.S.FS 209EU.S.USPEU(试车、静态)EU(运行、动态)ISO146441等级分类M 6.5(100，000)M 6.5D D8频率未说明2次/周未说明未说明未说明总粒子计数3,530,000/m3(0.5m)100,000/

13、ft3100,000/ft3(0.5m)3,500,000/m3(0.5m)20,000/m3(5m)未规定3,520,000/m3(0.5m)29,300/m3(5.0m)浮游菌未说明2.5CFU/ft3未说明200CFU/m3沉降盘=90mm100 CFU/4H未说明沉降菌（地板外）未说明未说明未说明50CFU/接触盘 未说明沉降菌（地板）未说明未说明未说明未说明未说明压差监控频率未说明每周未说明未说明未说明100,000级监控（列出最大数值）接触盘面积为2430cm2注：FS209E更倾向用SI名称和单位命名和描述等级，但是使用英国单位。随着ISO 146441和146442的颁布，FS

14、209E将在2001年底停止使用。37无菌生产人员 户外便装 与级区相适应 D级区 -头发、胡须和鞋子 C级区 -头发、胡须 -能包住手腕和脖子和外套 -无纤维脱落 B级区 -口罩、手套 衣服的清洗和更换38无菌生产人员 洁净区内人员数应尽可能少 无菌工艺 检查和控制 常规培训 生产 卫生 微生物 洁净区以外的员工 动物组织和微生物培养39无菌生产人员 卫生和洁净度 污染物 健康检查 SOPs:更衣和清洗 首饰和化妆品40无菌生产公用设备设施 送风：空调系统（HVAC）在正压状态下过滤空气的产生和供应 气流型式 送风失常 压差的监测和记录 传送带 设备的有效灭菌 保养与维修 有计划的保养、验证

15、和监测 水处理系统41厂房HVAC系统 有效地阻止室外的污染侵入室内 (或有效地防止室内污染逸至室外)（主要涉及到空气净化的方法，室内的压力等）迅速有效地排除室内已经发生的污染 （主要涉及到室内的气流组织）控制污染源，减少污染发生量 （主要涉及到发生污染的设备和进入的人与物的净化）无菌生产42无菌生产环境监测 微生物方面 空气 表面 人员43 微生物污染限度参考标准(a)级别空气样cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小时(b)接触碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A1111B10555C1005025D20010050EU列出了洁净区微生物监控的动态参考标准：(a)表中各数值均为

16、平均值。无菌生产44无菌生产 为了控制无菌操作区的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降碟法、定量空气采样法和表面取样法（如：药签擦拭法和接触碟法）等。动态取样须避免对洁净区造成不良影响。在成品批档案审核，应同时考虑环境监测的结果，决定是否放行。表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。应当对微粒和微生物监控制定适当的警戒和纠偏标准。操作规程中应详细说明结果超标时应采取的纠偏措施。45无菌生产环境监测 物理要素 悬浮粒子 压差 换气次数 过滤器的完好性 温度/湿度46无菌生产生产加工 将污染风险降至最低 无不当的物质存在，如：活的微生物 尽量减少活动 操作人员的活动 温度/湿度

17、 水源和制水系统 监测 记录 纠偏措施47无菌生产生产加工 含菌量的测定 原材料 中间物料 -LVP：灭菌前夕过滤 -密闭容器：压力解除出口 内包装材料、材料和容器 产生纤维 清洁后无再次污染 标明状态 在无菌区域内使用的物料都经过灭菌 气体经除菌过滤器过滤48无菌生产生产加工 验证 新工艺 再验证：定期和变更之后 无菌工艺：无菌培养基灌封 模拟实际操作过程 适宜的培养基 足够数量的灌装单位 -合格标准 -调查 再验证：定期和变更之后49无菌生产生产加工 时间间隔：内包装材料、容器、设备 清洗、干燥和灭菌 灭菌和使用 -时间限度和经验证的储存条件 时间间隔：产品制备 配制和灭菌 时间应尽可能短

18、 每一种产品的最长制备时间50无菌生产生产最后阶段 已验证的密封工艺 完整性检查 受控的真空检查（适用时）肠外用药品：逐个检查 照明和背景 视力检查 休息 验证51无菌生产讨论-可能出现的问题 不合理的厂房设计 不合理的系统设计，如：制水系统、空调系统 人流 物流 无验证或资质 不能满足当前要求的旧厂房52无菌生产讨论-可能出现的问题 空气悬浮粒子水平/微生物 压差 换气次数 温度/湿度53无菌生产灭菌 灭菌方法 热力灭菌：方法选择 验证 所有的工艺 非药典方法 非水性或油性溶液 适宜性和有效性 装载部位 装载方式 再验证：每年或变更之后54无菌生产灭菌 生物指示剂 已灭菌和没有灭菌产品之间的

19、区分 标记 灭菌指示带55无菌生产热力灭菌 记录每一灭菌过程，如：时间和温度 最冷点经过验证 另一支独立探立 指示剂 加热阶段 每次装载测定 冷却阶段 无污染 容器泄漏56无菌生产湿热灭菌 可被水润湿的材料 监测温度、时间和压力 记录仪表和控制装置彼此独立 独立的指示剂 排水和泄漏试验 空气排除 蒸汽的质量以及空透性 装载的所有部位：接触、时间、温度57无菌生产干热灭菌 腔室内保持空气循环和正压 过滤过的空气 必须记录温度和时间 去热原 验证（用内毒素来做挑战试验）58无菌生产灭菌-过度杀灭 过度杀灭灭菌可以很好地确保无菌保证值超过10-6的概率。例如，FH的过度杀灭程序可导致生物指示剂含菌量

20、下降12个对数值，显示了干热灭菌的高抵抗力。59无菌生产辐射灭菌 适用于对热敏感的原料和产品的灭菌 确认方法对物料的适合性 不得采用紫外灭菌 委托灭菌服务 剂量测定 放射剂量测定仪 定量测定 数量、位置和校验 生物指示剂 变色指示片60无菌生产辐射灭菌 批记录 验证 包装的密度 混料：已灭菌与未灭菌的物料 剂量：预定的时间段61无菌生产环氧乙烷气体灭菌 仅适用于无其它可行的灭菌方法时 气体对产品的影响 排气（规定的限度）直接作用于微生物细胞 包装材料的性质和数量 湿度和温度的平衡 对每一灭菌过程都应监控 时间、压力 温度、湿度 气体浓度62无菌生产环氧乙烷气体灭菌 灭菌后贮存 通风 残留气体的

21、规定限度 验证过的工艺 安全和毒性事宜63无菌生产过滤灭菌 已灭过菌的容器（名义）孔径0.22m或小于该值 去除细菌和霉素 不能滤除病毒和支原体 双层膜过滤或二次过滤 无纤维脱落或不含石棉 过滤器完整性测试 时间和压差经过验证64无菌生产过滤灭菌 使用时间 一个工作日 或验证过的时间 滤器和产品的相互作用 组份去除 有脱落物65无菌生产质量控制 用于无菌检查的样品应具有代表性,该样品应包括批产品中污染风险最大的那部分产品,例如:(a)对于无菌灌装产品，所取样品应包括灌装开始、灌装结束以及出现重大干扰后灌装的产品。(b)对于使用加热灭菌法进行灭菌的最终灭菌 产品,应考虑从可能的冷点处取样。66无

22、菌生产质量控制 称品的无菌检查应当视为确保药品无菌所用的一系列控制措施当中的最后一项措施,只有结合环境监测以及批加工记录方可解释说明药品的无菌保证状况。不得根据复检结果而发放无菌检查初检结果不合格的批产品,除非对污染菌的鉴别、对环境监测和批加工记录的调查证明初检结果无效。成品的无菌检查只能作为确保无菌一系列控制措施的最后一项措施来看待。产品的无菌检查法应进行验证。67无菌生产质量控制 对于注射剂,应考虑使用经过验证的药典方法监测工艺用水、中间物料以及成品的细菌内毒素水平。对于大容量注射剂,除了按产品许可证的要求进行成品检验外,工艺用水和中间物料的细菌内毒素水平应经常监测。如果某一样品不合检验要

23、求,应调查原因并采取必要的补救措施。68无菌生产讨论-可能出现的问题 回顾最合适的灭菌方式.列出每种灭菌方式方式的关键因素.哪些方面应经过验证？69以上报告有不妥之處敬請以上报告有不妥之處敬請各位领导各位领导、同行批評指正同行批評指正 謝謝 謝謝 ！品质加效率，大家齐努力。23.1.523.1.5Thursday,January 05,2023合理搬运运周转，爱惜劳动成果。7:06:257:06:257:061/5/2023 7:06:25 AM质量是安全的保证，安全是生产的基础。23.1.57:06:257:06Jan-235-Jan-23建设优质工程，创造优良信誉。7:06:257:06:

24、257:06Thursday,January 05,2023宁流一身汗，不流一滴血。23.1.523.1.57:06:257:06:25January 5,2023只有不完美的产品，没有挑剔的客户。2023年1月5日上午7时6分23.1.523.1.5自主保安处处留心，相互保安人人关心。2023年1月5日星期四上午7时6分25秒7:06:2523.1.5革除马虎之心，提升产品品质。2023年1月上午7时6分23.1.57:06January 5,2023麻痹大意事故来，时时警惕安全在。2023年1月5日星期四7时06分25秒7:06:255 January 2023优质产品，丰厚成果。上午7时6分25秒上午7时6分7:06:2523.1.5坚持守则，实践优质。23.1.523.1.57:067:06:257:06:25Jan-23质量是企业的生命。2023年1月5日星期四7时06分25秒Thursday,January 05,2023得到顾客的满意和喜欢，就是好品质。23.1.52023年1月5日星期四7时06分25秒23.1.5谢谢大家！谢谢大家！