1、cell signal transduction and disease信号转导系统的组成:信号转导系统的组成:接受信号的特定受体接受信号的特定受体 受体后信号转导通路受体后信号转导通路 靶蛋白靶蛋白信号转导系统的作用:信号转导系统的作用:调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等。调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等。异常:肿瘤、心血管病、糖尿病、神经精神性疾病及异常:肿瘤、心血管病、糖尿病、神经精神性疾病及多多 种遗传性疾病有关。种遗传性疾病有关。研究意义:研究意义:1 1、阐明疾病的机制、阐明疾病的机制2 2、开发设计新药、开发设计新药3 3、发展新的治疗方法、发展新的治疗方法
2、第一节第一节 细胞信号转导系统概述细胞信号转导系统概述Cellular signal transductionCellular signal transduction膜受体介导的跨膜信号转导膜受体介导的跨膜信号转导核受体介导的信号转导核受体介导的信号转导细胞信号转导细胞信号转导指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激,指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激,经细胞内信号转导系统转换经细胞内信号转导系统转换,从而影响细胞生物学从而影响细胞生物学功能的过程功能的过程 。跨膜信号转导跨膜信号转导胞外信息分子与膜受体结合,将信息传递至胞浆或核内,调节靶细胞功能的过程。Transmembrane
3、signal transduction Transmembrane signal transduction 核受体介导的信号转导核受体介导的信号转导Nuclear receptor-mediated signal transduction Nuclear receptor-mediated signal transduction 信息分子与核受体结合启动靶基因转录的过程。位于胞浆或核内的受体,激活后作为转录因子,在核内调节靶基因的转录活性,从而诱发细胞特定的应答反应。受体介导的细胞信号1.物理刺激或信号:物理信号包括射线、紫外线、光信号、电信号、机械信号(磨擦力、压力、牵张力以及血液在血管中流
4、动所产生的切应力等)以及与环境应激有关的信号,如热刺激、细胞容积和渗透压改变等。2.化学信号又被称为配体(1igand),它们包括:体液因子,如激素、神经递质和神经肽、细胞生长因子和细胞因子以及局部化学介质如前列腺素等;气味分子;细胞的代谢产物,如ATP、活性氧等;进入体内的药物、包括细菌毒素在内的毒物等。G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor,GPCR)酪氨酸蛋白激酶型受体(protein tyrosine kinase,PTK)细胞因子受体超家族丝/苏氨酸蛋白激酶(PSTK)死亡受体家族离子通道型受体黏附分子一、受体介导的信号转导通路一、受体介导的信号转导通路
5、(一)膜受体介导的信号转导通路(一)膜受体介导的信号转导通路1 1、以、以GPCRGPCR介导的信号转导通路为例介导的信号转导通路为例Gs Gs 激活腺苷酸环化酶(激活腺苷酸环化酶(ACAC)Gi Gi 抑制抑制ACACGq Gq 激活激活PLCPLCG12 G12 激活小激活小G G蛋白蛋白RhoGEFRhoGEFG蛋白蛋白(G protein)G真核细胞信号转导模式非活化型:非活化型:、三聚体结合三聚体结合GDPGDP活化型:活化型:亚基结合亚基结合GTPGTP,与,与 亚基分离亚基分离受体2受体 M受体Gs Gi腺苷酸环化酶 cAMP PKA 靶蛋白磷酸化磷酸化CREB靶基因转录CRE
6、1.腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶信号转导通路信号转导通路+-CREB:cAMP response element binding protein如2与肾上腺素受体,毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAchR)和视网膜视紫红质(Rh)受体等2.通过通过Gq蛋白,激蛋白,激活磷脂酶活磷脂酶C(PLC)1受体Ang II受体Gq PLC PIP2 IP3 DAG Ca2释放PKC靶基因 转录靶蛋白磷酸化4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2),三磷酸肌醇(IP3),二酰甘油(DAG).4.G4.G蛋白蛋白-其他磷脂酶途径其他磷脂酶途径激活激活PLAPLA2 2,促进花生四烯酸、前列腺素、白三烯和,促进花生四烯酸、前列
7、腺素、白三烯和TXATXA2 2的生成的生成激活激活PLDPLD,产生磷脂酸等。,产生磷脂酸等。5.5.激活激活MAPKMAPK家族成员家族成员6.PI-3K-PKB/AKT6.PI-3K-PKB/AKT通路通路7.7.离子通道途径离子通道途径MAPKMAPK家族家族 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化受体受体TPKP PGDPGTPMEKERKRaf靶基因靶基因 转录转录(extracellular signal regulated kinase,ERK)生长因子生长因子Grb2 SosSosRas2 2、受体酪氨酸蛋白激酶通路、受体酪氨酸蛋白激酶通路50多种跨膜受体组成的超家族,其共同特征是受体胞
8、内区含有TPK,包括胰岛素受体(IGFR),表皮生长因子受体(EGFR)。与配体结合后发生二聚化,激活胞内酪氨酸蛋白激酶区,继而结合含SH2区、PTB、SH3区的蛋白。3 3、与、与PTKPTK连接的受体连接的受体GHGrowth hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathwayGH receptorJAKJAKPS T ATPS T ATTargeSTATSTAT细胞因子如白介素(IL)、干扰素(INF)及红细胞生成素等的膜受体本身并无蛋白激酶活性,其信号转导是由非受体TPK介导的。例如INF与受体结合后发生二聚化后,可与胞浆内非
9、受体TPKJAK激酶结合并发生磷酸化,进而与信号转导和转录激活因子(signal transducers and activators of transcription,STAT)相结合。STAT中的酪氨酸磷酸化,二聚体转移入核,与DNA启动子的活化序列结合,诱导靶基因的表达,促进多种蛋白质的合成,进而增强细胞抵御病毒感染的能力。Smad2 SARASmad2Smad2Smad4Smad4P300Fast2P300Smad4Smad2Fast2-P-P-PP15、P21Smad6,7细胞膜细胞膜胞浆胞浆核膜核膜GS(TGF-)2()4 4、丝、丝/苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体特点:
10、胞内都有丝/苏氨酸蛋白激酶(PSTK)区5 5、肿瘤坏死因子(、肿瘤坏死因子(TNFTNF)受体家族)受体家族6 6、离子通道型受体、离子通道型受体(Nuclear receptor-mediated signal(Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway)transduction pathway)(二)核受体介导的信号转导通路(二)核受体介导的信号转导通路v类固醇激素受体家族类固醇激素受体家族v甲状腺素受体家族甲状腺素受体家族 (二)核受体介导的信号转导通路(二)核受体介导的信号转导通路Nuclear receptor-med
11、iated signal transduction pathway Gene CortisolHSP R RHSPRRRHSPHSPR类固醇激素受体位于胞浆,未与配体结合前与热休克蛋白(HSP)结合,处于非活化状态。配体与受体的结合使HSP与受体解离,暴露DNA结合区。激活的受体二聚化并转移入核,与DNA上的激素反应元件(HRE)相结合或与其他转录因子相互作用,增强或抑制靶基因转录;信号转导系统的网络概念信号转导系统的网络概念 “交叉对话交叉对话”二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式主要方式第二节第二节 信号转导异常发生的环信号转导异常发生的环节和机
12、制节和机制一、细胞外信号发放异常一、细胞外信号发放异常(一)体内神经和体液因子分泌异常增多或(一)体内神经和体液因子分泌异常增多或减少减少(二)病理性或损伤性刺激(二)病理性或损伤性刺激1 1、病原体及其产物的刺激、病原体及其产物的刺激2 2、导致细胞损伤的理化刺激、导致细胞损伤的理化刺激生物学因素生物学因素1.通过Toll样受体介导在病原体感染和炎症反应中起重要作用TLR(Toll-like Receptor)果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白 TLR4(1998),哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白跨膜受体 胞外部分:富含亮氨酸重复序列 胞内部分:与IL-1受体相似激活(1)转录因子NF-KB
13、(2)MAPK家族成员:JNK和p38二、受体或受体后信号转导异常二、受体或受体后信号转导异常(一)受体异常(一)受体异常受体病受体病(receptor disease):(receptor disease):因受体的数量、结构或调节功能因受体的数量、结构或调节功能变化,使受体不能正常介导配体在靶变化,使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。细胞中应有的效应所引起的疾病。1.1.受体数量的调节受体数量的调节 向上调节(down regulation):受体数量增加 受体增敏(hypersensitivity):在缺乏配体时自发激活或对正常配体反应性增强 向下调节(up regu
14、lation):受体数量减少 受体减敏(desensitization):细胞对配体刺激的反应性减弱2.亲和力的调节 磷酸化 受体的寡聚化 受体的变构 受体异常与疾病受体异常与疾病 分类累及的受体主要临床特征遗传性受体病膜受体异常家族性高胆固醇血症 LDL受体血浆LDL升高,动脉粥样硬化家族性肾性尿崩症ADH V2型受体男性发病,多尿、口渴和多饮 c视网膜色素变性视紫质进行性视力减退cccccccccccccccc遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常11111111111111严重联合免疫缺陷症IL-2受体链T细胞减少或缺失,反复感染ccccccccccccccccII型糖尿病胰岛素受体 高血糖,
15、血浆胰岛素正常或升高ccc核受体异常 ccc雄激素抵抗综合征雄激素受体不育症,睾丸女性化cccccccccccccccc维生素D抵抗性佝偻病维生素D受体佝偻病性骨损害,秃发,继发性甲状旁腺素增高cccccccccccccccc甲状腺素抵抗综合征 甲状腺素受体 甲状腺功能减退,生长迟缓cccccccccccccccc雌激素抵抗综合征 雌激素受体 骨质疏松,不孕症ccccccccccccccc糖皮质激素抵抗综合征 糖皮质激素受体 多毛症,性早熟,低肾素性高血 压自身免疫性受体病 cccccccccccccccc重症肌无力 Ach受体活动后肌无力cccccccccccccccc自身免疫性甲状腺病刺激
16、性TSH受体抑制性TSH受体甲亢和甲状腺肿大甲状腺功能减退ccccccccccccccccII型糖尿病胰岛素受体高血糖,血浆胰岛素正常或升高cccccccccccccccc艾迪生病ACTH受体 色素沉着,乏力,血压低继发性受体异常 ccccccccccccccc心力衰竭 肾上腺素能受体 心肌收缩力降低ccccccccccccccc帕金森病 多巴胺受体 肌张力增高或强直僵硬ccccccccccccccc肥胖胰岛素受体血糖升高ccccccccccccccc肿瘤 生长因子受体细胞过度增殖(Genetic disorders of receptor)1.遗传性受体病遗传性受体病(一)受体异常(一)受体
17、异常家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症 因遗传性ADH 受体(V2型)及受体后信号转导异常引起。v性连锁隐性遗传v男性儿童发病v多尿,烦渴,多饮v血浆ADH水平无降低遗传性受体缺陷遗传性受体缺陷V2RADH 的信号转导GsACcAMPATPPKAADHH2OH2OH2O编码V2受体的基因突变多尿,烦渴,多饮血浆ADH水平无降低遗传性受体缺陷遗传性受体缺陷当ADH与受体结合后,经激活Gs增加AC活性,在PKA的催化下,使微丝微管磷酸化,促进位于胞浆内的水通道蛋白向集合管上皮细胞管腔侧膜移动并插入膜内,集合管上皮细胞膜对水的通透性增加,管腔内水进入细胞,并按渗透梯度转移到肾间质,使肾小管腔内尿液浓缩
18、.雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征原因和机制:原因和机制:ARAR减少和失活性突变减少和失活性突变AISAIS可分为:可分为:男性假两性畸形男性假两性畸形特发性无精症和少精症特发性无精症和少精症延髓脊髓性肌萎缩延髓脊髓性肌萎缩遗传性受体缺陷遗传性受体缺陷家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolaemia,FH)(familial hypercholesterolaemia,FH)因编码因编码LDLLDL受体的基因突变,使细胞表面受体的基因突变,使细胞表面LDLLDL受体减受体减少或缺失,引起脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。少或
19、缺失,引起脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。(1)LDL(1)LDL受体的代谢受体的代谢核核粗粗面面内内质质网网高高尔尔基基体体囊囊泡泡溶溶酶酶体体核核内内体体(2)(2)表现表现v常染色体显性遗传常染色体显性遗传v LDLLDL受体减少受体减少v血浆血浆LDLLDL水平升高水平升高v早发动脉粥样硬化早发动脉粥样硬化遗传性受体缺陷遗传性受体缺陷(3)LDL(3)LDL受体突变的类型及分子机制受体突变的类型及分子机制(classes of functional LDL-receptor defects)(classes of functional LDL-receptor defects)LDLEnd
20、oplasmic reticulumGolgiMutation Synthesis Transport Binding Clustering Recycling classI XII XIII XIV XV XEndosomeIIIIIIVVClassification of LDL receptor mutationI受体、信号转导过度激活与疾病受体、信号转导过度激活与疾病某些信号转导蛋白过度表达某些信号转导蛋白过度表达某些信号转导蛋白组成型激活突变某些信号转导蛋白组成型激活突变刺激型抗受体抗体刺激型抗受体抗体分泌生长激素(分泌生长激素(GHGH)过多的垂体腺瘤中,有)过多的垂体腺瘤中,有3
21、040%3040%是由于是由于编码编码GsGs的基因突变的基因突变所致,其特征是所致,其特征是GsGs的精氨酸的精氨酸201201被半胱氨被半胱氨酸或组氨酸取代酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺或谷氨酰胺227227被精氨酸或亮氨酸取代,这些被精氨酸或亮氨酸取代,这些突变抑制了突变抑制了GTPGTP酶活性,使酶活性,使GsGs处于持续激活状态处于持续激活状态,cAMPcAMP含量含量增多,垂体细胞生长和分泌功能活跃。增多,垂体细胞生长和分泌功能活跃。信号转导通信号转导通路过度激活路过度激活如肢端肥大症和巨人症如肢端肥大症和巨人症2.2.自体免疫性受体病自体免疫性受体病(Autoimmune recep
22、tor disease)(Autoimmune receptor disease)因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。(1)(1)自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病因抗因抗TSH(thyroid-stimulating hormoneTSH(thyroid-stimulating hormone,促甲状腺,促甲状腺激素激素)受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。刺激型抗体刺激型抗体可模拟信号分子或配体的作用,激活可模拟信号分子或配体的作用,激活特定的信号转导通路,使靶细胞功能亢进。特定的信号转导通路,使靶细胞功能亢
23、进。该抗体与受体结合后,可阻断受体与该抗体与受体结合后,可阻断受体与配体的结合,从而阻断受体介导的信号转导通路的配体的结合,从而阻断受体介导的信号转导通路的效应,导致靶细胞功能低下。效应,导致靶细胞功能低下。自身免疫性甲状腺病刺激性抗体v刺激性抗体模拟TSH 的作用v促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长v女性男性v甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼桥本病桥本病 (Hashimotos thyroditis)(Hashimotos thyroditis)v阻断性抗体与阻断性抗体与TSHTSH受体结合受体结合v减弱或消除了减弱或消除了TSHTSH的作用的作用v抑制甲状腺素分泌抑制甲状腺素分泌v甲状腺功能减退
24、、黏液性水肿甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿黏液性水肿(myxedema)(2)(2)重症肌无力重症肌无力(myasthenia gravis)因存在抗因存在抗n-Ach受体的抗体而引起的自身免疫受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。性疾病。受累横纹肌稍行活受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力,休动后即疲乏无力,休息后恢复。息后恢复。机制机制 (mechanism)(mechanism)Ach运动神经末梢 Na+内流肌纤维收缩Ach受体抗 n-Ach受体抗体 受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力,休息后恢复。3.3.继发性受体异常继发性受体异常激素长时间作用或长时间使用某种药物,使相应受激素长时间作用或长
25、时间使用某种药物,使相应受体下调,对激素及药物的敏感性降低。体下调,对激素及药物的敏感性降低。(二)受体后信号转导通路成分异常(二)受体后信号转导通路成分异常霍乱霍乱 (Cholera)(Cholera)肠肠 腔腔GsCTACcAMP Cl-H2ONa+霍乱毒素选择性催化Gs亚基的精氨酸201核糖化,此时Gs仍可与GTP结合,但GTP酶活性丧失,不能将GTP水解成GDP,从而使Gs处于不可逆性激活状态,不断刺激AC生成cAMP。(Disorders of multiple signal(Disorders of multiple signal molecules during diseases
26、)molecules during diseases)第三节多个环节细胞信号转导障碍与疾病第三节多个环节细胞信号转导障碍与疾病I I型糖尿病型糖尿病-胰岛素依赖型胰岛素依赖型由于胰岛由于胰岛B B细胞破坏,胰岛素绝对不足。细胞破坏,胰岛素绝对不足。胰岛素依赖型胰岛素依赖型 糖尿病是由于胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗,引起糖尿病是由于胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗,引起的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。一、胰岛素抵抗性糖尿病一、胰岛素抵抗性糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病)IIIRSPI3K胰岛素作用信号转导胰岛素作用信号转导(signal transd
27、uction of insulin)PPRasGrb2 胰岛素胰岛素受体受体TPKTPK磷酸化磷酸化在在IRS-1IRS-1及及IRS-2IRS-2参与下参与下与与Grb2Grb2和和PIPI3 3K K 结合结合启动下游信号转导启动下游信号转导胰岛素受体底物(IRS-1/2)效应:a.促进葡萄糖转运蛋白4转位到膜上,促进周围组织对糖原的摄取;b.激活糖原合酶;c.使基因表达增强,蛋白合成增加,促细胞增殖.机制机制(1)(1)胰岛素受体异常胰岛素受体异常v 受体数量减少受体数量减少 (肥胖患者)(肥胖患者)v 受体与胰岛素的亲和力降低受体与胰岛素的亲和力降低v 受体受体TPKTPK活性降低活性
28、降低(2)(2)受体后信号转导异常受体后信号转导异常v IRS-1/2 IRS-1/2下调下调v 编码编码PIPI3 3K K的基因突变的基因突变1.1.促细胞增殖的信号转导过强促细胞增殖的信号转导过强 生长因子产生增多生长因子产生增多 多种肿瘤组织能分泌生长因子多种肿瘤组织能分泌生长因子受体的改变受体的改变某些生长因子受体表达异常增多某些生长因子受体表达异常增多 如多种肿瘤组织中发现有编码如多种肿瘤组织中发现有编码EGFREGFR的原癌基因的原癌基因c-erb-Bc-erb-B的的扩增及扩增及EGFREGFR的过度表达的过度表达突变使受体组成型激活突变使受体组成型激活 如多种肿瘤组织中证实有
29、如多种肿瘤组织中证实有RTKRTK的组成型激活的组成型激活二、肿瘤二、肿瘤细胞内信号转导蛋白的改变细胞内信号转导蛋白的改变 如小G蛋白Ras的基因突变 使Ras自身GTP酶活性下降 造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活 导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。2.2.抑制细胞增殖的信号转导过弱抑制细胞增殖的信号转导过弱生长抑制因子受体减少、丧失受体生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常后信号转导通路异常细胞的生长负调控机制减弱或丧失细胞的生长负调控机制减弱或丧失Smad2 SARASmad2Smad2Smad4Smad4P300Fast2P300Smad4Smad2Fast2-P-P-PP15、P21Smad6,7细胞膜细胞膜胞浆胞浆核膜核膜GSBetalycnEndoglin(TGF-)2TGF-途径途径()高血压左心肌肥厚高血压左心肌肥厚去甲肾上腺素(血管紧张素11(内皮素-1(GPCR胞膜胞膜 Ca2+离子通道离子通道Ca2+IP3DAGGqPIPLCPKCCA,Ang等等GRR基因表达增加,心肌基因表达增加,心肌和血管平滑肌增生和血管平滑肌增生细胞内细胞内Ca2+库库
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