硫辛酸的药理及临床应用课件整理.pptx

1、n硫辛酸是人体三羧酸循环的重要辅酶，硫辛酸是人体三羧酸循环的重要辅酶，通过介导葡萄糖转运载体向细胞膜移位，通过介导葡萄糖转运载体向细胞膜移位，从而增强葡萄糖的代谢，辅助调节血糖。从而增强葡萄糖的代谢，辅助调节血糖。n硫辛酸硫辛酸(lipoic acid)(lipoic acid)在生物氧化过程在生物氧化过程中担当氢载体和酰基载体作用中担当氢载体和酰基载体作用硫辛酸的生化理论硫辛酸的生化理论有氧氧化的反应过程有氧氧化的反应过程 第一阶段：酵解途径第一阶段：酵解途径 第二阶段：丙酮酸的氧化脱羧第二阶段：丙酮酸的氧化脱羧 第三阶段：三羧酸循环第三阶段：三羧酸循环 G（Gn）第四阶段：氧化磷酸化第四阶

2、段：氧化磷酸化 丙酮酸丙酮酸 乙酰乙酰CoA CO2 NADH+H+FADH2H2O O ATP ADP TAC循环循环 胞液胞液 线粒体线粒体 丙酮酸的氧化脱羧丙酮酸的氧化脱羧 丙酮酸进入线粒体，氧化脱羧为乙酰丙酮酸进入线粒体，氧化脱羧为乙酰CoA CoA(acetyl CoA)(acetyl CoA)。丙酮酸丙酮酸 乙酰乙酰CoA NAD+,HSCoA CO2,NADH+H+丙酮酸脱氢酶复合体丙酮酸脱氢酶复合体 总反应式总反应式:丙酮酸脱氢酶复合体的组成丙酮酸脱氢酶复合体的组成 酶酶E1：丙酮酸脱羧酶：丙酮酸脱羧酶E2：二氢硫辛酰胺转乙酰酶：二氢硫辛酰胺转乙酰酶E3：二氢硫辛酰胺脱氢酶：二

3、氢硫辛酰胺脱氢酶HSCoANAD+辅辅 酶酶 TPP 硫辛酸（硫辛酸（)HSCoA FAD,NAD+SSL丙酮酸脱氢酶复合体丙酮酸脱氢酶复合体E2E3E1三种酶60条肽链形成的复合体CO2CH3OCOOCTPPCH3CHOHTPPS(CH2)4COOSOCH3CS(CH2)4COOSH-SH(CH2)4COOSH-FADH2FADNADNADH+H+SCoACH3CSCoAOHH乙酰二氢硫辛酸乙酰二氢硫辛酸硫辛酸硫辛酸二氢硫辛酸二氢硫辛酸丙酮酸丙酮酸乙酰乙酰CoA 形成酶复合体有什么好处呢？形成酶复合体有什么好处呢？CO2CH3OCOOCTPPCH3CHOHTPPS(CH2)4COSOCH3C

4、S(CH2)4COSHSH(CH2)4COSHFADH2FADNADNADH+H+SCoACH3CSCoAOHH乙酰二氢硫辛酸乙酰二氢硫辛酸硫辛酸硫辛酸二氢硫辛酸二氢硫辛酸丙酮酸丙酮酸乙酰CoA NHNHNH中间产物在氨基酸臂作用下进入酶活性中间产物在氨基酸臂作用下进入酶活性中心中心快速准确快速准确！神经节苷酯 神经生长因子 神经再生 无效4周为一个疗程。美国ADA关于DPN对因治疗RCT进展37，显著优于安慰剂，具有统计学意义（P0.如：提高超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPx）和谷胱甘肽还原酶（GR）等抗氧化酶的活性。2005，25(4):262-

5、264E3：二氢硫辛酰胺脱氢酶糖尿病周围神经病变临床观察。600mg组与安慰剂组相比成显著性差异(P0.静脉给药2周，1次/天与对照组相比，P0.同样静脉给药2周，1次/天-硫辛酸与糖尿病周围神经病变.一硫辛酸联合前列腺素E。硫辛酸（)在基线和结束时评价一份痛性问卷（the Hamburg Pain Adjective List）形成酶复合体有什么好处呢？神经修复：神经修复剂（甲钴胺，腺苷钴胺）迅速、显著缓解糖尿病神经病变症状45例患者治疗两周后临床疗效比较硫辛酸硫辛酸(lipoic acid)(lipoic acid)的氢载体作用和酰基载体作用的氢载体作用和酰基载体作用氧化型硫辛酸氧化型硫辛

6、酸SSCCC(CH2)4COO-+2H-2H二氢硫辛酸二氢硫辛酸HSHSCCC(CH2)4COO-SHSCCC(CH2)4COO-乙酰二氢硫辛酸乙酰二氢硫辛酸CH3-C-SOCH3-C-SCoAOCoASHCH3-C-HOH丙酮酸脱氢酶复合体催化的反应过程丙酮酸脱氢酶复合体催化的反应过程1.1.丙酮酸脱羧形成羟乙基丙酮酸脱羧形成羟乙基-TPP-TPP。2.2.由二氢硫辛酰胺转乙酰酶由二氢硫辛酰胺转乙酰酶(E(E2 2)催化形成乙酰硫催化形成乙酰硫辛酰胺辛酰胺-E-E2 2。3.3.二氢硫辛酰胺转乙酰酶二氢硫辛酰胺转乙酰酶(E(E2 2)催化生成乙酰催化生成乙酰CoA,CoA,同时使硫辛酰胺上的

7、二硫键还原为同时使硫辛酰胺上的二硫键还原为2 2个巯基。个巯基。4.4.二氢硫辛酰胺脱氢酶二氢硫辛酰胺脱氢酶(E(E3 3)使还原的二氢硫辛酰使还原的二氢硫辛酰胺脱氢，同时将氢传递给胺脱氢，同时将氢传递给FADFAD。5.5.在二氢硫辛酰胺脱氢酶在二氢硫辛酰胺脱氢酶(E(E3 3)催化下，将催化下，将FADHFADH2 2上上的的H H转移给转移给NADNAD+，形成，形成NADH+HNADH+H+。自由基损伤理论自由基损伤理论 自由基自由基指外层轨道上有未配对电子的原子、原指外层轨道上有未配对电子的原子、原 子团或分子的总称。化学性质非常活子团或分子的总称。化学性质非常活 泼，极易与其生成部

8、位的其它物质发生连泼，极易与其生成部位的其它物质发生连 锁反应。锁反应。氧自由基氧自由基O O2 2线线粒粒体体9899%ATPATP12%NADPHNADPH氧化酶氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶P450P450细胞色素单加氧酶细胞色素单加氧酶超氧阴离子超氧阴离子 O O2 2-羟自由基羟自由基 OHOH单线态氧单线态氧 1 1O O2 2SODSODH H2 2O O2 2谷胱甘肽过氧化物酶（谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PXGSH-PX）过氧化氢酶（过氧化氢酶（CATCAT）髓过氧化物酶（髓过氧化物酶（MPOMPO）清清除除一氧化氮和脂性自由基一氧化氮和脂性自由基精氨酸精氨酸NOSNOSNO

9、NO氧自由基氧自由基过氧亚硝酸根过氧亚硝酸根ONOOONOO-多聚不饱和多聚不饱和脂肪酸脂肪酸氧自由基氧自由基烷氧自由基烷氧自由基 LOLO烷过氧自由基烷过氧自由基 LOOLOO活性氧：化学性质活泼的含氧物质。活性氧：化学性质活泼的含氧物质。自由基产生机制自由基产生机制o XO XO 作用作用o 中性粒细胞中性粒细胞o 线粒体线粒体o 儿茶酚胺增儿茶酚胺增 加和氧化加和氧化o 自由基清除自由基清除 能力降低能力降低 自由基产生机制自由基产生机制o XO XO 作用作用o 中性粒细胞中性粒细胞 呼吸爆发和氧爆发，产生自由基呼吸爆发和氧爆发，产生自由基o 线粒体线粒体o 儿茶酚胺增加和氧化儿茶酚胺

10、增加和氧化o 自由基清除能力降低自由基清除能力降低 自由基产生机制自由基产生机制o XO XO 作用作用o 中性粒细胞中性粒细胞o 线粒体线粒体 钙沉积引起功能损伤，细胞色素钙沉积引起功能损伤，细胞色素 氧化酶系统功能失调，氧自由基生成增多氧化酶系统功能失调，氧自由基生成增多o 儿茶酚胺增加和氧化儿茶酚胺增加和氧化o 自由基清除能力降低自由基清除能力降低 Diabetic Neuropathies直接清除活性氧及活性氮P450细胞色素单加氧酶GSH改变水平(mol/g)硫辛酸(lipoic acid)在生物氧化过程中担当氢载体和酰基载体作用主要观察终点：TSS积分的改变硫辛酸和甲钴铵都是治疗糖

11、尿病神经病变的有效药物，硫辛酸对患者的治疗效果更加全面、迅速。组别 例数 治疗前 治疗后推荐剂量：4支/次，静脉滴注，直接清除活性氧及活性氮全球广泛使用、验证的抗氧化剂*马驰骋，李振作，刘平丽等。中国临床营养杂志Diabetes Care V31,Supp 2,Feb 2008 S255-261*1:沙大年，范小兵等.对症治疗：改善临床症状在二氢硫辛酰胺脱氢酶(E3)催化下，将FADH2上的H转移给NAD+，形成NADH+H+。再生其它内源性抗氧化剂。DPN目前药物治疗满意度低600mg 硫辛酸静脉用药3周可以显著地改善糖尿病外周神经病变症状且没有增加不良反应的发生率与治疗前比较，P005 自

12、由基产生机制自由基产生机制o XO XO 作用作用o 中性粒细胞中性粒细胞o 线粒体线粒体o 儿茶酚胺增加和氧化儿茶酚胺增加和氧化 产生自由基产生自由基o 自由基清除能力降低自由基清除能力降低 自由基产生机制自由基产生机制o XO XO 作用作用o 中性粒细胞中性粒细胞o 线粒体线粒体o 自由基清除能力降低自由基清除能力降低 VitEVitE、A A、C CGSH-PX GSH-PX CATCATSODSOD硫辛酸强效抗氧化，机理明确multicenter triaI(DEKAN Study)Diabetes Care，1997，2O(3)：369-373Protein kinase C Pr

13、otein kinase C-inhibitor NBF硫辛酸是治疗糖尿病神经病变的有效药物，可与甲钴胺、川芎嗪、前列腺素E1等药物联合使用，增强疗效。与对照组相比，P0.丙酮酸进入线粒体，氧化脱羧为乙酰CoA(acetyl CoA)。到第三周的时候，差别已经非常明显，第四周更是明显抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变*：第四军医大学出版社，自由基医学：258267以及维普、万方检索GSH改变水平(mol/g)与治疗前比较，P005第四阶段：氧化磷酸化与治疗前比较，P005两组静脉滴注，每日一次，持续2周提高胰岛素的敏感性*1600mg硫辛酸+10g前列地尔山东大学齐鲁医院内分泌科研究Myo-

14、inositol Myo-inositol Nerve myo-inositol Equivocal在二氢硫辛酰胺脱氢酶(E3)催化下，将FADH2上的H转移给NAD+，形成NADH+H+。3%的DPN患者对其处方的药物感到满意或非常满意静脉给药2周，1次/天自由基的损伤作用自由基的损伤作用1.1.膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强自由基的损伤作用自由基的损伤作用2.2.蛋白功能异常蛋白功能异常 抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变3.3.破坏核酸及染色体破坏核酸及染色体 OH毒性作用，碱基羟化、DNA断裂自由基的神经损伤作用自由基的神经损伤作用n氧化应激可直接引起神经元氧化应激可直接引起神经元

15、DNADNA、神经元、神经元蛋白、脂质损害，阻碍轴突运输和信号蛋白、脂质损害，阻碍轴突运输和信号转导。转导。n氧化应激可导致许多神经营养因子如神氧化应激可导致许多神经营养因子如神经生长因子和睫状神经营养因子等的减经生长因子和睫状神经营养因子等的减少，从而减弱受损神经纤维的再生能力少，从而减弱受损神经纤维的再生能力自由基的神经损伤作用自由基的神经损伤作用n氧化应激、转录因子氧化应激、转录因子 NF-B NF-B 激活激活 以以 及及 二二 酰酰 甘甘 油油 (DAG)-(DAG)-蛋蛋 白白 激激 酶酶 C C 的的 （PKCPKC）信号通路的活性增加，使神经内膜）信号通路的活性增加，使神经内膜

16、的微血管受损，继而导致缺血和缺氧。的微血管受损，继而导致缺血和缺氧。n多元醇通路增强导致山梨醇和果糖堆积、肌醇多元醇通路增强导致山梨醇和果糖堆积、肌醇消耗和消耗和 NaNa泵活性降低。泵活性降低。n神经和神经和 /或血管蛋白质与非酶糖基化终末产或血管蛋白质与非酶糖基化终末产物的结合增加。物的结合增加。硫辛酸的药理作用硫辛酸的药理作用特点特点n硫辛酸是至今为止人们发现的最佳的抗氧化剂，硫辛酸是至今为止人们发现的最佳的抗氧化剂，是自由基的超级捕手，它的抗氧化能力是是自由基的超级捕手，它的抗氧化能力是VCVC的的400400倍，倍，VEVE的的6060倍，番茄红素的倍，番茄红素的1010倍。倍。n-

17、硫辛酸（硫辛酸（ALAALA，氧化型）在体内可以转变为二，氧化型）在体内可以转变为二氢硫辛酸（氢硫辛酸（DHLADHLA，还原型），还原型），LALA和和DHLA DHLA 都具有都具有很强的抗氧化性，它们在体内协同作用，是已知很强的抗氧化性，它们在体内协同作用，是已知天然抗氧剂中效果最强的一种，被誉为天然抗氧剂中效果最强的一种，被誉为“万能抗万能抗氧剂氧剂”。硫辛酸的抗氧化机制硫辛酸的抗氧化机制n直接清除活性氧及活性氮直接清除活性氧及活性氮n通过螯合金属离子发挥抗氧化作用。通过螯合金属离子发挥抗氧化作用。如：通过螯合如：通过螯合CuCu2+2+可可减少其所诱导的抗坏血酸氧化及脂质过氧化。减少

18、其所诱导的抗坏血酸氧化及脂质过氧化。n再生其它内源性抗氧化剂。再生其它内源性抗氧化剂。LALA和和DHLADHLA能再生其它抗氧化能再生其它抗氧化剂，如剂，如VCVC、谷胱甘肽（、谷胱甘肽（GSHGSH）、辅酶）、辅酶Q Q（泛醌）、（泛醌）、VEVE等，这等，这样机体内的抗氧化剂就形成了一个网状系统，能更好的发样机体内的抗氧化剂就形成了一个网状系统，能更好的发挥作用。挥作用。n增强体内抗氧化酶的活性。增强体内抗氧化酶的活性。如：提高超氧化物歧化酶如：提高超氧化物歧化酶（SODSOD）、过氧化氢酶）、过氧化氢酶 （CATCAT）、谷胱甘肽过氧化物酶）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPxGSHPx）

19、和谷胱甘肽还原酶（）和谷胱甘肽还原酶（GRGR）等抗氧化酶的活性。）等抗氧化酶的活性。硫辛酸的神经保护功能硫辛酸的神经保护功能n抑制抑制T T型钙通道活性型钙通道活性n降低氧化应激降低氧化应激n抑制凋亡信号活性抑制凋亡信号活性(如抑制如抑制ASK1/DaxxASK1/Daxx信信号号)、激活抗凋亡信号活性、激活抗凋亡信号活性(如激活如激活PI3K/AktPI3K/Akt或或PI3K/PKG/ERKPI3K/PKG/ERK通路通路)n显著促进神经突触生长显著促进神经突触生长600mg硫辛酸+10g前列地尔与对照组相比，P0.氧化应激、转录因子 NF-B 激活 以 及 二 酰 甘 油(DAG)-蛋

20、 白 激 酶 C 的（PKC）信号通路的活性增加，使神经内膜的微血管受损，继而导致缺血和缺氧。presented at American Diabetes Association 64th Annual Scientific Sessions直接清除活性氧及活性氮与治疗前比较，P005*1:沙大年，范小兵等.帕克博士在2000年发表抗氧化奇迹一书，对硫辛酸的抗氧化作用大加赞赏。直接清除活性氧及活性氮60条肽链形成的复合体在基线和结束时评价一份痛性问卷（the Hamburg Pain Adjective List）2例患者静滴前列腺素E1注射液时，注射部位有胀痛、红肿。静脉给药2周，1次/天E

21、2：二氢硫辛酰胺转乙酰酶P450细胞色素单加氧酶*、Diabetes，2000，49：1006-1015糖尿病周围神经病变临床观察。：脂质二聚体的特殊结构上海同济医院内分泌科研究产品简介产品简介注册商标：凡可佳注册商标：凡可佳通用名：硫辛酸注射液通用名：硫辛酸注射液规格：规格：6ml:0.15g适应症：糖尿病周围神经病变适应症：糖尿病周围神经病变 引引 起的感觉异常。起的感觉异常。推荐剂量：推荐剂量：4 4支支/次，静脉滴注，次，静脉滴注，4 4周为一个疗程。周为一个疗程。有效期：有效期：2 2年年全面抗氧化；迅速有效改善症状和体征，提高神经传导速度全面抗氧化；迅速有效改善症状和体征，提高神经

22、传导速度1被誉为“万能抗氧化剂”，进入体内后，以氧化型(LA)和还原型(DHLA)两种形式共同存在，两者均具有抗氧化活性。代谢型的抗代谢型的抗氧化剂氧化剂LADHLA*：第四军医大学出版社，：第四军医大学出版社，自由基医学自由基医学：258267258267以及维普、万方检索以及维普、万方检索（前列腺素类似物，ACEI,ARB,）上海交通大学医学院 杨永宾 蔡美琴E3：二氢硫辛酰胺脱氢酶迅速、显著缓解糖尿病神经病变症状第四阶段：氧化磷酸化感觉神经正中神经传导速度一硫辛酸联合前列腺素E。与治疗前相比，*P0.中国临床营养杂志硫辛酸（)P450细胞色素单加氧酶通过螯合金属离子发挥抗氧化作用。直接清

23、除活性氧及活性氮髓过氧化物酶（MPO）E2：二氢硫辛酰胺转乙酰酶通过螯合金属离子发挥抗氧化作用。CH3-C-SCoA37，显著优于安慰剂，具有统计学意义（P0.Diabetic Neuropathies*：第四军医大学出版社，自由基医学：258267以及维普、万方检索由于活性成分对光敏感，在使用前和使用时应避光保存。Diabetic Neuropathies硫辛酸与甲钴胺联用治疗DPN氧化应激、转录因子 NF-B 激活 以 及 二 酰 甘 油(DAG)-蛋 白 激 酶 C 的（PKC）信号通路的活性增加，使神经内膜的微血管受损，继而导致缺血和缺氧。2005，25(4):262-264生物抗氧化

24、剂-硫辛酸.37，显著优于安慰剂，具有统计学意义（P0.37，显著优于安慰剂，具有统计学意义（P0.Sydney试验证明静脉滴注600mg硫辛酸3周可明显改善患者症状和体征，加快神经传导速度。*、Diabetes，2000，49：1006-1015随着时间的推移，硫辛酸能够显著的降低TSS总分静脉滴注硫辛酸后改善程度更加明显治疗糖尿病性周围神经病变疗效观察。帕克博士在2000年发表抗氧化奇迹一书，对硫辛酸的抗氧化作用大加赞赏。The sensory symptoms of diabetic polyneuropalhy a improved with a-lipoic acid：The SYD

25、NEY Tria1Diabetes Care2oo326：770776Abnormality Compound aim of treatment Status of RCTsMyo-inositol Myo-inositol Nerve myo-inositol Equivocal氧化应激、转录因子 NF-B 激活 以 及 二 酰 甘 油(DAG)-蛋 白 激 酶 C 的（PKC）信号通路的活性增加，使神经内膜的微血管受损，继而导致缺血和缺氧。05小，那么就表示：结果有显著性差异自由基清除能力降低Diabetes Care V31,Supp 2,Feb 2008 S255-261600mg硫辛

26、酸是治疗DPN的“黄金剂量”，疗效最好、不良反应最少，甚至低于安慰剂被氧化后被氧化后仍有仍有抗氧化抗氧化性性被氧化后被氧化后无无抗氧化抗氧化性性硫辛酸硫辛酸谷胱甘肽谷胱甘肽维生素维生素C C维生素维生素E E辅酶辅酶Q Q1010*：第四军医大学出版社，：第四军医大学出版社，自由基医学自由基医学：258267258267以及维普、万方检索以及维普、万方检索2是体内三羧酸循环的两个重要酶系丙酮酸脱氢酶系复合物和-酮戊二酸脱氢酶系复合物的辅基，可增强葡萄糖的有氧代谢，减少肝脏糖异生作用。能量代谢过能量代谢过程的调控因程的调控因子子3硫辛酸分子量为206.33，在结构上含有两个巯基，具有脂质二聚体的

27、特殊结构，脂水兼溶，因此可以自由穿过细胞膜，透过血脑屏障。*：第四军医大学出版社，：第四军医大学出版社，自由基医学自由基医学：258267258267以及维普、万方检索以及维普、万方检索清除人体内几乎所有的常见的有害的清除人体内几乎所有的常见的有害的自由基自由基*第四军医大学出版社，第四军医大学出版社，自由基医学自由基医学：258267258267再生人体内的其他抗氧化剂，构建人再生人体内的其他抗氧化剂，构建人体内的抗氧化剂循环网络体内的抗氧化剂循环网络*第四军医大学出版社，第四军医大学出版社，自由基医学自由基医学：258267258267谷胱甘肽谷胱甘肽维生素维生素C C维生素维生素E E辅

28、酶辅酶Q10Q10螯合重金属离子，降低重金螯合重金属离子，降低重金属离子诱导的氧化应激损伤属离子诱导的氧化应激损伤LA/DHLALA/DHLA螯合螯合铁、铜、汞、铅等铁、铜、汞、铅等重金属离子重金属离子H H2 2O O2 2OHOH*第四军医大学出版社，第四军医大学出版社，自由基医学自由基医学：258267258267凡可佳凡可佳清除自由基清除自由基螯合重金属离子螯合重金属离子再生其他再生其他抗氧化剂抗氧化剂保护血管内皮功能调节血管反应性舒张增加营养血管血流量增加Na-K-ATP酶活性恢复周围神经能量消耗通路纠正神经肽类缺陷促进神经纤维再生改善神经传导速度氧化损伤氧化损伤改善局部微环境代谢紊

29、乱改善局部微环境代谢紊乱恢复病变神经功能恢复病变神经功能*、DiabetesDiabetes，20002000，4949：1006-10151006-1015*、国国外医学内分泌学分册，外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-2642005,25(4):262-26435提高胰岛素的敏感性*1增加神经营养血管的血流量*2加快神经传导速度增加神经Na+-K+-ATP酶活性*1 1:沙大年，范小兵等沙大年，范小兵等.生物抗氧化剂生物抗氧化剂-硫辛酸硫辛酸.中成药，中成药，19991999，21(12):655-65721(12):655-657*2:2:章晓燕，刘芳等章晓燕，刘芳等.-硫

30、辛酸与糖尿病周围神经病变硫辛酸与糖尿病周围神经病变.国外医学内分泌国外医学内分泌学分册。学分册。20052005，25(4):262-26425(4):262-26436：脂质二聚体的特殊结构含有两个巯基含有两个巯基可以自由的穿透细胞膜可以自由的穿透细胞膜既具有脂溶性既具有脂溶性又具有水溶性又具有水溶性分子量：分子量：206.33206.33第四军医大学出版社，第四军医大学出版社，自由基医学自由基医学：258258267267硫辛酸注射液的结构特点硫辛酸注射液的结构特点3738早在20世纪60年代就开始使用硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变，经过近40多年的临床验证，疗效显著。*1世界抗氧化研究之父

31、莱斯特.帕克博士在2000年发表抗氧化奇迹一书，对硫辛酸的抗氧化作用大加赞赏。2004年，日本厚生省将硫辛酸由药品改为食品，作为一种官方推荐的用于抗氧化的膳食补充剂。*3 Sydney试验证明静脉滴注600mg硫辛酸3周可明显改善患者症状和体征，加快神经传导速度。*21:1:汤春芳，刘云国等，硫辛酸的研究概况汤春芳，刘云国等，硫辛酸的研究概况.中国生化药物杂志中国生化药物杂志.2005,26(1):52-55.2005,26(1):52-552:Ametov AS2:Ametov AS，Barinov ABarinov A，Dvck PJDvck PJ，et al.The sensory sy

32、mptoms of diabetic et al.The sensory symptoms of diabetic polyneuropalhy a improved with a-lipoic acidpolyneuropalhy a improved with a-lipoic acid：The SYDNEY Tria1The SYDNEY Tria1Diabetes Diabetes CareCare2oo32oo32626：7707707767763:3:基于百度搜索基于百度搜索全球广泛使用、验证的抗氧化剂39起效迅速，达峰浓度时间为起效迅速，达峰浓度时间为0.50.51 1小小时时在

33、肝脏代谢，经肾排泄在肝脏代谢，经肾排泄n基础治疗：控制血糖n对因治疗n抗氧化应激：抗氧化剂(凡可佳)n改善神经营养血管障碍n改善代谢n神经修复：神经修复剂（甲钴胺，腺苷钴胺）n对症治疗：改善临床症状n止痛剂：n镇静安定药：n抗抑郁药n其他治疗n仅22.3%的DPN患者对其处方的药物感到满意或非常满意Gore et al.presented at American Diabetes Association 64th Annual Scientific Sessions患者比例%C-peptide C-peptide NBF Studies ongoingProtein kinase C Prot

34、ein kinase C-inhibitor NBF (ruboxistaurin)Nerve hypoxia Vasodilators NBFAbnormality Compound aim of treatment Status of RCTsAbnormality Compound aim of treatment Status of RCTsPolyol pathway Aldose reductase Nerve sorbitol inhibitors Myo-inositol Myo-inositol Nerve myo-inositol EquivocalDiabetic Neu

35、ropathiesA Statement by the American Diabetes Association Oxidative stress a-Lipoic acid Oxygen free radicals Effective in RCTs Ttrials ongoingDiabetes Care V31,Supp 2,Feb 2008 S255-261异常途径异常途径 药物药物 治疗目的治疗目的 RCT状态状态多元醇通路 醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂 神经山梨醇 大多因副反应已从副反应已从RCT撤除撤除 依帕斯他仅在日本较多销售氧化应激氧化应激 -硫辛酸硫辛酸 氧自由基氧自

36、由基 广泛广泛 RCT有效有效（研究继续（研究继续）VitE 氧自由基 仅一个RCT有效神经缺氧 血管舒张剂 神经血流 仅证实在仅证实在II期临床有效期临床有效 （前列腺素类似物前列腺素类似物，ACEI,ARB,）蛋白激酶C 蛋白激酶C-抑制剂抑制剂 神经血流神经血流 III期临床进行中期临床进行中神经节苷酯神经节苷酯 神经生长因子神经生长因子 神经再生神经再生 无效无效 氧化应激可导致许多神经营养因子如神经生长因子和睫状神经营养因子等的减少，从而减弱受损神经纤维的再生能力多元醇通路 醛糖还原酶抑制剂 神经山梨醇 大多因副反应已从RCT撤除Protein kinase C Protein ki

37、nase C-inhibitor NBFGSH改变水平(mol/g)山东大学齐鲁医院内分泌科研究600mg 硫辛酸静脉用药3周可以显著地改善糖尿病外周神经病变症状且没有增加不良反应的发生率上海同济医院内分泌科研究穿过细胞膜，透过血脑屏障。迅速、显著缓解糖尿病神经病变症状硫辛酸（)硫辛酸和甲钴铵都是治疗糖尿病神经病变的有效药物，硫辛酸对患者的治疗效果更加全面、迅速。硫辛酸（)泼，极易与其生成部位的其它物质发生连自由基清除能力降低一硫辛酸联合前列腺素E。：脂质二聚体的特殊结构酶帕克博士在2000年发表抗氧化奇迹一书，对硫辛酸的抗氧化作用大加赞赏。硫辛酸糖尿病并发症抗氧化治疗总结早在20世纪60年代

38、就开始使用硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变，经过近40多年的临床验证，疗效显著。直接清除活性氧及活性氮美国ADA关于DPN对因治疗RCT进展评价神经系统症状评价神经系统症状(疼痛、烧灼感、感觉异常和麻木疼痛、烧灼感、感觉异常和麻木)积分积分在基线和结束时评价一份痛性问卷（在基线和结束时评价一份痛性问卷（the Hamburg Pain Adjective Listthe Hamburg Pain Adjective List）神经症状病变神经症状病变(NSS)(NSS)和神经病变缺损和神经病变缺损(NDS)(NDS)积分。积分。328 名2型糖尿病外周神经病变且有症状者100mg组600mg组12

39、00mg组安慰剂组静脉滴注3周ALADIN IALADIN I研究研究*:Ziegler D:Ziegler D，Conrad FConrad F，Ulrich HUlrich H，et a1et a1Effects of treatment with the antioxidant d-lipoic Effects of treatment with the antioxidant d-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patientsacid on cardiac autonomic neuropathy in NID

40、DM patients：a 4-month randomized controlled a 4-month randomized controlled multicenter triaI(DEKAN Study)multicenter triaI(DEKAN Study)Diabetes CareDiabetes Care，19971997，2O(3)2O(3)：369-373369-373600mg组与安慰剂组相比成显著性差异(P0.001)-3.32.8-5.04.1-4.53.7-2.63.3p 要是比要是比0.01或或0.05小，小，那么就表示：结果有显著性差异那么就表示：结果有显著性

41、差异 n如果将TSS下降至少30%作为治疗有效，则有效率分别为100%80%60%40%20%0100mg600mg1200mg安慰剂剂4,0003,0002,0001,00013.6%13.6%18.2%18.2%32.6%32.6%20.7%20.7%600mg 硫辛酸静脉用药3周可以显著地改善糖尿病外周神经病变症状且没有增加不良反应的发生率120个代谢指标稳定的糖尿病运动感觉多神经病变(DSPN)患者，同时存在症状（2级）硫辛酸组硫辛酸组(n=60)安慰剂组安慰剂组(n=60)600mg静脉给药5天/周，共14次主要观察终点：TSS积分的改变次要终点：lNIS（神经病变损害评分）lneu

42、ropathy symptoms and change（NSC）问表l神经传导检查l定量感觉检查l一项自主神经功能检查*：Ametov ASAmetov AS，Barinov ABarinov A，Dyck PJDyck PJ，et a1et a1The sensory symptoms of diabetic The sensory symptoms of diabetic pOIyneurOpathy are improved with d-lipoic AcidpOIyneurOpathy are improved with d-lipoic Acid：The SYDNEY trial

43、Diabetes The SYDNEY trial Diabetes CareCare，20032003，26(3)26(3)：770-776770-776随着时间的推移，硫辛酸能够显著的降低随着时间的推移，硫辛酸能够显著的降低TSSTSS总分总分研究结果显示，随着时间的推移，硫辛酸能够显著的降低TSS总分。到第三周的时候，差别已经非常明显，第四周更是明显NISNIS评分改善（分）评分改善（分）2.73.371.24.14*vs 安慰剂，安慰剂，p0.001显著改善NIS评分*凡可佳凡可佳SYDENY研究中硫辛酸对神经缺损评分（NIS）的改善为2.73.37，显著优于安慰剂，具有统计学意义（P

44、0.001）。医患双方对硫辛酸的疗效都表现出极高的满意度医患双方对硫辛酸的疗效都表现出极高的满意度*vs 安慰剂，p0.001由医生评定的治疗应答由患者评定的治疗应答治疗应答极好或好（治疗应答极好或好（%）静脉使用硫辛酸对阳性神经感觉症状和其他神经病变终点有着积极改善作用且不良反应较少。凡可佳凡可佳n600mg硫辛酸是治疗DPN的“黄金剂量”，疗效最好、不良反应最少，甚至低于安慰剂n静脉滴注给药3周以上可以明显改善患者疼痛、麻木、烧灼感等阳性症状，同时改善神经传导速度，对因治疗n迄今为止唯一一个被循证医学证明具有治疗糖尿病及其并发症作用的抗氧化剂全球广泛使用、验证的抗氧化剂糖尿病周围神经病变临

45、床观察。两组静脉滴注，每日一次，持续3周氧化应激、转录因子 NF-B 激活 以 及 二 酰 甘 油(DAG)-蛋 白 激 酶 C 的（PKC）信号通路的活性增加，使神经内膜的微血管受损，继而导致缺血和缺氧。发生率低，即使发生，程度也非常轻微*vs 安慰剂，p0.OH毒性作用，碱基羟化、DNA断裂33，在结构上含有两个巯基，具-硫辛酸与糖尿病周围神经病变.神经和/或血管蛋白质与非酶糖基化终末产物的结合增加。在二氢硫辛酰胺脱氢酶(E3)催化下，将FADH2上的H转移给NAD+，形成NADH+H+。硫辛酸分子量为206.*：Ametov AS，Barinov A，Dyck PJ，et a1The s

46、ensory symptoms of diabetic通过螯合金属离子发挥抗氧化作用。酶依帕斯他仅在日本较多销售600mg硫辛酸+10g前列地尔氧化应激 -硫辛酸 氧自由基 广泛 RCT有效（研究继续）泼，极易与其生成部位的其它物质发生连硫辛酸与甲钴胺联用治疗DPN与治疗前相比，*P0.上海同济医院内分泌科研究600mgLA600mgLA加入加入250ml250ml生生理盐水理盐水1mg1mg甲钴胺加入甲钴胺加入100ml100ml生理盐水生理盐水2 2型糖尿病并发型糖尿病并发周围神经病变患者周围神经病变患者4040例例 随机分组随机分组两组静脉滴注，两组静脉滴注，每日一次，持续每日一次，持续

47、2 2周周2 2周后进行周后进行TSSTSS、神经传导速度等、神经传导速度等指标检测指标检测 *张秀珍，宋利格，李颖等。张秀珍，宋利格，李颖等。-硫辛酸对糖尿硫辛酸对糖尿病周围神经病变的疗效。中华内分泌代谢杂志，病周围神经病变的疗效。中华内分泌代谢杂志，20072007，23(2):166-16723(2):166-167治疗前后治疗前后TSSTSS总分下降分数总分下降分数0 01 12 23 34 45 56 67 7甲钴胺组甲钴胺组硫辛酸组硫辛酸组3.153.151.171.176.786.780.250.25静脉滴注硫辛酸后改善程静脉滴注硫辛酸后改善程度更加明显度更加明显8 89 90

48、012122424363648486060 52.352.36.56.548.348.310.110.146.946.96.76.747.047.012.912.90 012122424363648486060感觉神经正中神经传导速度感觉神经正中神经传导速度硫辛酸组硫辛酸组甲钴胺组甲钴胺组治疗前治疗前治疗后治疗后治疗前治疗前治疗后治疗后*P0.05P0.05P0.054545例患者治疗两周后临床疗效比较例患者治疗两周后临床疗效比较*P0.05*马驰骋，李振作，刘平丽等。马驰骋，李振作，刘平丽等。-硫辛酸治疗硫辛酸治疗2 2型糖尿病周围神经病变。临床型糖尿病周围神经病变。临床医学，医学，2008

49、,28(11)2008,28(11)：12141214 甲钴胺硫辛酸0369治疗前治疗后治疗前治疗后GSH改变水平(mol/g)*(P0.05)患者静脉滴注患者静脉滴注600mg600mg硫辛酸两周后，谷胱甘肽含量显著上升硫辛酸两周后，谷胱甘肽含量显著上升硫辛酸和甲钴铵都是治疗糖尿病神经病变的有效药物，硫辛酸对患者的治疗效果更加全面、迅速。2 2型糖尿型糖尿病患者病患者6060例例饮食治疗，药物控饮食治疗，药物控制血糖，调脂、降压制血糖，调脂、降压等综合治疗等综合治疗硫辛酸硫辛酸+甲钴胺组甲钴胺组3030例例甲钴胺甲钴胺500g500g+硫辛酸硫辛酸600mg600mg静脉滴注，静脉滴注，1

50、1次次/d/d，持续三周持续三周甲钴胺组甲钴胺组3030例例甲钴胺甲钴胺500g500g静脉滴注，静脉滴注，1 1次次/d/d，持续三周持续三周研究前后测试研究前后测试TSSTSS评分及正中、评分及正中、胫、尺及腓总神胫、尺及腓总神经传导速度经传导速度显效显效有效有效无效无效自觉症状消失自觉症状消失腱反射基本正腱反射基本正常常肌电图肌电图NCV增增加加5m/s或恢或恢复正常复正常自觉症状明显自觉症状明显减轻减轻腱反射未完全腱反射未完全恢复正常恢复正常肌电图肌电图NCV增增加加3-5m/s自觉症状无好自觉症状无好转转腱反射无改善腱反射无改善肌电图肌电图NCV无无变化变化1313例例1515例例4