第二十一章-移植免疫AA-课件.ppt

1、上一页上一页 下一页下一页 第二十一章第二十一章 移植免疫移植免疫 教学要求：教学要求：1 1、掌握直接识别、间接识别、宿主抗移植物反应、移植物抗、掌握直接识别、间接识别、宿主抗移植物反应、移植物抗宿主反应的概念，以及直接、间接识别的比较和移植物抗宿主反应的概念，以及直接、间接识别的比较和移植物抗宿主反应的条件。宿主反应的条件。2 2、熟悉移植的分类及同种异基因移植排斥反应的机制、类型、熟悉移植的分类及同种异基因移植排斥反应的机制、类型和防治原则。和防治原则。3 3、了解移植免疫新进展。、了解移植免疫新进展。上一页上一页 下一页下一页 移植移植（transplantation):transpl

2、antation):指应用异体或者自体正常细胞、指应用异体或者自体正常细胞、组织、器官置换病变的或者功能缺损的细胞、组织、组织、器官置换病变的或者功能缺损的细胞、组织、器官，以维持和重建机体生理功能的治疗方法。器官，以维持和重建机体生理功能的治疗方法。n移植免疫（移植免疫（transplant immunity）：指机体接受其他个体的细胞、组织或器官后，机指机体接受其他个体的细胞、组织或器官后，机体与移植物相互作用所产生的免疫应答。体与移植物相互作用所产生的免疫应答。一、概述一、概述The Nobel Prize in Physiology or Medicine上一页上一页 下一页下一页Jo

3、seph E.Murray 1/2 of the prize USA Brigham and Womens Hospital Boston,MA,USA b.1919for their discoveries concerning organ and cell transplantation in the treatment of human diseaseJoseph E.Murray,E.Donnall Thomas 1990E.Donnall Thomas 1/2 of the prize USA Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattl

4、e,WA,USA b.1920墨里|托马斯 首创人类肾移植术首创人类骨髓移植术上一页上一页 下一页下一页 移植分类移植分类 根据移植供、受者间的遗传背景差异，根据移植供、受者间的遗传背景差异，移植分为移植分为4种基本类型：种基本类型：自体移植自体移植：同系移植同系移植：同种异基因移植或同种异型移植同种异基因移植或同种异型移植：异种移植异种移植：上一页上一页 下一页下一页 第一节第一节同种异体器官移植排斥的机制同种异体器官移植排斥的机制 一、一、介导同种移植排斥反应的抗原介导同种移植排斥反应的抗原1.主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原（MHC抗原）抗原）组织相容性基因（组织相容性基因（MHCM

5、HC）为多态性基因，其所编）为多态性基因，其所编码的同种异型抗原（码的同种异型抗原（MHC抗原）诱导移植排斥抗原）诱导移植排斥反应。反应。次要组织相容性抗原（次要组织相容性抗原（mH抗原）抗原）性别相关的性别相关的mH抗原抗原常染色体编码的常染色体编码的mH抗原抗原其他参与排斥反应发生的抗原：其他参与排斥反应发生的抗原：ABO血型抗原、组织特异性抗原血型抗原、组织特异性抗原上一页上一页 下一页下一页 第一节第一节同种异体器官移植排斥的机制同种异体器官移植排斥的机制 二、二、T细胞识别同种抗原的机制细胞识别同种抗原的机制1.直接识别直接识别 受者的同种反应性受者的同种反应性T细胞直接识别供者细胞

6、直接识别供者APC表面抗原肽表面抗原肽-供者的同种供者的同种MHC分子复合物。分子复合物。2.间接识别间接识别 受者的同种反应性受者的同种反应性T细胞识别受者细胞识别受者APC表面表面抗原肽（供者）抗原肽（供者）-受者的同种受者的同种MHC分子复合物。分子复合物。上一页上一页 下一页下一页受受上一页上一页 下一页下一页上一页上一页 下一页下一页三、三、移植排斥反应的效应机制移植排斥反应的效应机制 1.针对移植物的细胞免疫应答效应：排斥反应中起针对移植物的细胞免疫应答效应：排斥反应中起关键作用，关键作用，CD4+Th1是主要效应细胞。是主要效应细胞。2.针对移植物的体液免疫应答效应：针对移植物的

7、体液免疫应答效应：CD4+Th2被活化后被活化后辅助辅助B细胞分化为浆细胞产生针对同种异型抗原的特异性细胞分化为浆细胞产生针对同种异型抗原的特异性抗体，在超急性排斥反应中发挥重要作用。抗体，在超急性排斥反应中发挥重要作用。3.参与移植排斥反应的非特异性效应机制：固有免疫应参与移植排斥反应的非特异性效应机制：固有免疫应答的发生先于特异性免疫排斥反应。答的发生先于特异性免疫排斥反应。上一页上一页 下一页下一页 第二节第二节 移植排斥反应的类型移植排斥反应的类型 1、宿主抗移植物反应、宿主抗移植物反应（Host versus graft reaction，HVGR）1)1)超急性排斥反应超急性排斥反

8、应 hyperacute rejectionhyperacute rejection2)2)急性排斥反应急性排斥反应 acute rejectionacute rejection3)3)慢性排斥反应慢性排斥反应 chronic rejection chronic rejection 2、移植物抗宿主反应、移植物抗宿主反应（graft versus host reaction，GVHR）The Nobel Prize in Physiology or Medicine上一页上一页 下一页下一页上一页上一页 下一页下一页 二、移植物抗宿主反应二、移植物抗宿主反应 （graft verus host

9、 reation,GVHRgraft verus host reation,GVHR）n 移植物中存在的一定数量（供者）淋巴细胞，识别受者移植物中存在的一定数量（供者）淋巴细胞，识别受者的同种异型抗原诱发针对受者的排斥反应，称为的同种异型抗原诱发针对受者的排斥反应，称为移植物抗宿移植物抗宿主反应主反应(GVHR)。nGVHR主要见于骨髓移植主要见于骨髓移植后，也见于胸腺、小肠和肝移植以后，也见于胸腺、小肠和肝移植以及免疫缺陷个体接受大量输血时。及免疫缺陷个体接受大量输血时。nGVHR的发生条件：的发生条件：移植物中含一定数量成熟淋巴细胞，尤其是成熟移植物中含一定数量成熟淋巴细胞，尤其是成熟T细

10、胞。细胞。宿主的免疫功能状态低下（被抑制或免疫缺陷）。宿主的免疫功能状态低下（被抑制或免疫缺陷）。供、受者间组织相容性差。供、受者间组织相容性差。上一页上一页 下一页下一页 移植物抗宿主病移植物抗宿主病nGVHR可损伤宿主组织和器官，引起可损伤宿主组织和器官，引起移植物抗宿主病移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)。n急性急性GVHD主要引起皮肤、肝脏和肠道等多器官上皮细胞主要引起皮肤、肝脏和肠道等多器官上皮细胞坏死，临床表现为皮疹、黄疽、腹泻等，严重者皮肤和肠坏死，临床表现为皮疹、黄疽、腹泻等，严重者皮肤和肠黏膜剥落，导致死亡。黏膜剥落，导致死亡。n慢

11、性慢性GVHD引起一个或多个器官纤维化和萎缩，导致器官引起一个或多个器官纤维化和萎缩，导致器官功能进行性丧失。功能进行性丧失。n 为确保骨髓移植术成功，术前须进行严格的为确保骨髓移植术成功，术前须进行严格的HLA配型，配型，或预先清除供者骨髓中成熟或预先清除供者骨髓中成熟T细胞。细胞。上一页上一页 下一页下一页 第三节第三节 植排斥反应防治原则植排斥反应防治原则（熟悉）（熟悉）n 防治同种异型移植排斥反应的基本原则防治同种异型移植排斥反应的基本原则:n 供者与受者间供者与受者间HLA尽可能相符，以降低移植物组织尽可能相符，以降低移植物组织 抗原的免疫原性；抗原的免疫原性；n 非特异性抑制受者的

12、免疫应答；非特异性抑制受者的免疫应答；n 诱导受者对移植物的特异性免疫耐受。诱导受者对移植物的特异性免疫耐受。上一页上一页 下一页下一页（一）选择合适的供者（一）选择合适的供者 1)1)血型检测：血型检测：2)2)检测预存抗体检测预存抗体(抗抗HLAHLA抗体抗体)术前取受者血清与供者淋巴细胞进行交叉细胞毒试验，检术前取受者血清与供者淋巴细胞进行交叉细胞毒试验，检测受者体内是否预先存在抗供者淋巴细胞的抗体。测受者体内是否预先存在抗供者淋巴细胞的抗体。3)3)HLAHLA分型分型 4)4)交叉配型交叉配型 尽可能选择与受者尽可能选择与受者HLA型别相近的供者。各型别相近的供者。各HLA基因座基因

13、座在诱导排斥反应中的重要性依此为在诱导排斥反应中的重要性依此为HLA-DR（DQ）、）、HLA-B和和HLA-A。上一页上一页 下一页下一页(二二)移植物和受者的预处理移植物和受者的预处理 移植物预处理受者的预处理清除过客白细胞清除过客白细胞血浆置换血浆置换受者脾切除受者脾切除免疫抑制疗法免疫抑制疗法上一页上一页 下一页下一页（三）免疫抑制治疗（三）免疫抑制治疗1)免疫抑制药物：抗增殖药物（硫唑嘌呤、霉酚酸免疫抑制药物：抗增殖药物（硫唑嘌呤、霉酚酸酯），抗淋巴细胞制剂（酯），抗淋巴细胞制剂（ALS、ALG、ATG），抗），抗T细细胞单抗（抗胞单抗（抗CD3、CD4、CD8单抗），抗细胞因子单抗

14、单抗），抗细胞因子单抗（IL-2Ra）。）。2)清除预存抗体：清除预存抗体：血浆置换血浆置换 3)其他其他免疫抑制疗法：免疫抑制疗法：全身、局部照射全身、局部照射上一页上一页 下一页下一页（四）移植后的免疫监测（四）移植后的免疫监测n1 淋巴细胞亚群比例及功能淋巴细胞亚群比例及功能n2 免疫分子水平的测定免疫分子水平的测定非特异性免疫监测指标：非特异性免疫监测指标：T细胞计数、自身淋巴细胞转化细胞计数、自身淋巴细胞转化 CD4+/CD8+比值、比值、sIL-2R特异性免疫监测指标：特异性免疫监测指标：CTL、ADCC、微细穿刺病理活检、微细穿刺病理活检 上一页上一页 下一页下一页第四节第四节

15、器官移植相关的免疫学问题器官移植相关的免疫学问题（一）诱导同种移植耐受（一）诱导同种移植耐受1 封闭同种反应性封闭同种反应性TCR2 阻断共刺激信号阻断共刺激信号3 供者特异性输血（供者特异性输血（DST）4 过继输入过继输入Treg5 过继输入未成熟过继输入未成熟DCs6 定向定向Th细胞的分化细胞的分化7 阻断效应细胞向移植物局部浸润阻断效应细胞向移植物局部浸润上一页上一页 下一页下一页第四节第四节 器官移植相关的免疫学问题器官移植相关的免疫学问题（二）（二）排斥反应的特殊情况排斥反应的特殊情况 缺少血管、淋巴管缺少血管、淋巴管 屏障屏障 免疫原性弱免疫原性弱 组织细胞表达组织细胞表达Fa

16、sLFasL免疫豁免区免疫豁免区上一页上一页 下一页下一页 器官移植相关的新进展器官移植相关的新进展3.异种移植的实验研究异种移植的实验研究受精卵DNA表达人CD46、CD55和CD59等敲除a-1,3半乳糖苷转移酶基因4.造血干细胞移植造血干细胞移植（Hematopoietic stem cell transplantation)上一页上一页 下一页下一页移植免疫学相关的其他领域移植免疫学相关的其他领域组织工程组织工程 学学在在波士顿波士顿麻省大学医院，麻省大学医院，由由 JPVacanti首先创制了首先创制了应用组织工程技术生产的软骨细胞系。应用组织工程技术生产的软骨细胞系。中国青年学者中

17、国青年学者曹谊林曹谊林博士博士在在 V acanti的实验室中，的实验室中，于于1996年在世界上第一个成功地年在世界上第一个成功地在裸鼠身上培养制成了人形耳廓软骨支架。在裸鼠身上培养制成了人形耳廓软骨支架。The Nobel Prize in Physiology or Medicine上一页上一页 下一页下一页5 再再 生生 医医 学学n 供器官严重不足又催生了再生医学。供器官严重不足又催生了再生医学。再生医学，是指再生医学，是指利用生物学及工程学的理论方法，促进机体自我修复与再利用生物学及工程学的理论方法，促进机体自我修复与再生，或构建新的组织与器官，以修复、再生和替代受损的生，或构建新

18、的组织与器官，以修复、再生和替代受损的组织和器官的医学技术，为组织与器官损伤提供了全新的组织和器官的医学技术，为组织与器官损伤提供了全新的治疗方法。治疗方法。n 目前目前已有多种人工皮肤产品应用于临床治疗，组织工已有多种人工皮肤产品应用于临床治疗，组织工程骨和软骨在国内已初步应用到临床，人工器官的实验研程骨和软骨在国内已初步应用到临床，人工器官的实验研究一扩展到人工肝、小肠、心脏瓣膜、气管、食管等。究一扩展到人工肝、小肠、心脏瓣膜、气管、食管等。The Nobel Prize in Physiology or Medicine上一页上一页 下一页下一页n6诱导特异性免疫耐受诱导特异性免疫耐受

19、诱导特异性免疫耐受，可阻止感染的发生以及肿瘤的诱导特异性免疫耐受，可阻止感染的发生以及肿瘤的复发、新发，是目前移植界研究热点。但其难点就是寻找复发、新发，是目前移植界研究热点。但其难点就是寻找组织特异性抗原，在诸多组织特异性抗原中，对血管内皮组织特异性抗原，在诸多组织特异性抗原中，对血管内皮细胞特异性抗原和皮肤细胞特异性抗原和皮肤SK抗原进行了较深入研究。抗原进行了较深入研究。上一页上一页 下一页下一页本章小结本章小结1.掌握介导同种异型移植排斥反应的抗原。掌握介导同种异型移植排斥反应的抗原。2.熟悉熟悉T细胞识别同种异型抗原的机制。细胞识别同种异型抗原的机制。3.掌握移植排斥反应的类型及其主要机制掌握移植排斥反应的类型及其主要机制。4.熟悉同种异型移植排斥反应的基本防治原则。熟悉同种异型移植排斥反应的基本防治原则。