紫杉类抗肿瘤药物特点及临床合理应用课件.pptx

1、紫杉醇（紫杉醇（PTX）20 20世纪世纪6060年代末由美国年代末由美国WaniWani从太平洋短叶紫杉的树皮中从太平洋短叶紫杉的树皮中提取，提取，1992 FDA1992 FDA批准上市。批准上市。英文名：英文名：Paclitaxel 分子式：分子式：C47H51NO4 水溶性：水溶性：0.7mg/ml 稳定性：稳定性：pH48 稳定；稳定；pH 8 易分解；易分解；在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原。在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原。紫杉醇研发过程紫杉醇研发过程年年 代代进进 展展1958 NCI开始大规模植物药研发筛选开始大规模植物药研发筛选1967 发现紫杉醇抗癌活性发现紫

2、杉醇抗癌活性1968 从红豆杉中分离出紫杉醇从红豆杉中分离出紫杉醇1971 完成结构鉴定完成结构鉴定1979 发表作用机制发表作用机制1983 临床临床试验试验1985 临床临床IIII期期1991 临床临床IIIIII期期1992 FDA批准上市批准上市Ramesh Panchagnula,International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15.national cancer institute（NCI）多西他赛（多西他赛（TXTTXT）尤启东主编.药物化学.人民卫生出版社.2013年7版：286-288 多西他赛（泰索帝）多西他赛（泰索帝）

3、FDA及及EU批准适应症批准适应症1995年年FDA批准多西他赛批准多西他赛 单药用于单药用于MBC二线治疗二线治疗1999年年FDA批准多西他赛单药用于批准多西他赛单药用于NSCLC(使用铂类后使用铂类后)2000年年FDA批准多西他赛批准多西他赛/阿霉素用于阿霉素用于MBC一线治疗一线治疗2003年年FDA批准多西他赛批准多西他赛/顺铂用于顺铂用于NSCLC一线治疗一线治疗2004年年FDA批准多西他赛批准多西他赛 用于激素抵抗的前列腺癌治疗用于激素抵抗的前列腺癌治疗2004年年FDA和欧盟批准多西他赛联合蒽环类用于淋巴结和欧盟批准多西他赛联合蒽环类用于淋巴结 阳性的可手术乳腺癌辅助化疗阳

4、性的可手术乳腺癌辅助化疗2005年年 欧洲批准多西他赛曲妥珠单抗一线治疗欧洲批准多西他赛曲妥珠单抗一线治疗HER2 阳性的转移性乳腺癌阳性的转移性乳腺癌2006年年 FDA批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于晚期批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于晚期 胃癌的治疗胃癌的治疗2006年年 FDA批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈 部鳞状细胞癌的治疗部鳞状细胞癌的治疗3位与-tubulin N末端的1-31氨基酸残基结合2位与-tubulin 217-233氨基酸结合7位与-tubulin Arg282结合He LF,Orr GA,Horwitz SB dru

5、g Discovery Today 2001:1153星状体微管束紫杉类药物药理作用机制紫杉类药物国内市场供应现状紫杉类药物国内市场供应现状品种品种剂型剂型进口进口国产国产紫紫杉杉醇醇原料药原料药6 61919紫杉醇注射液紫杉醇注射液5 57070注射用紫杉醇脂质体注射用紫杉醇脂质体0 01 1注射用紫杉醇（白蛋白结合型）注射用紫杉醇（白蛋白结合型）1 10 0多西多西他赛他赛原料药原料药0 01919多西他赛注射液多西他赛注射液9 93333 1.紫杉醇类紫杉醇类具体品种及特点具体品种及特点 2.多西他赛多西他赛该部分内容主要参考药品说明书剂型剂型 综合评价综合评价 适应症适应症 用法用量用

6、法用量 药代动力学药代动力学 不良反应不良反应 紫杉醇紫杉醇类类项目项目 紫杉醇注射液紫杉醇注射液 注射用紫杉醇脂质体注射用紫杉醇脂质体 白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇剂型剂型注射液注射液脂质体脂质体（中国特色）（中国特色）粉针剂粉针剂辅料辅料聚氧乙烯代蓖麻油、无水乙醇、枸橼酸卵磷脂、胆固醇、苏氨酸、葡萄糖 白蛋白项目项目 紫杉醇注射液紫杉醇注射液注射用紫杉醇脂质注射用紫杉醇脂质体体白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇适适应应症症1.进展期卵巢癌的一进展期卵巢癌的一线和后继治疗。线和后继治疗。2.淋巴结阳性的乳腺淋巴结阳性的乳腺癌患者在含阿霉素癌患者在含阿霉素标准方案联合化疗标准方案联合

7、化疗后的辅助治疗。后的辅助治疗。3.转移性乳腺癌联合转移性乳腺癌联合化疗失败或者辅助化疗失败或者辅助化疗化疗6个月内复发的个月内复发的乳腺癌患者。乳腺癌患者。4.非小细胞肺癌患者非小细胞肺癌患者的一线治疗。的一线治疗。5.艾滋病（艾滋病（AIDS）相）相关性卡波氏肉瘤（关性卡波氏肉瘤（Kaposis sarcoma）的二线治疗。的二线治疗。胃癌胃癌1.本品可用于本品可用于卵巢癌卵巢癌的一线化疗的一线化疗及以后卵巢转移性癌的治疗、及以后卵巢转移性癌的治疗、作为一线化疗，本品也可以与作为一线化疗，本品也可以与顺铂联合应用。顺铂联合应用。2.本品也可用于曾用过含阿霉素本品也可用于曾用过含阿霉素标准化

8、疗的标准化疗的乳腺癌乳腺癌患者的后续患者的后续治疗或复发患者的治疗。治疗或复发患者的治疗。3.本品可与顺铂联合用于不能手本品可与顺铂联合用于不能手术或放疗的术或放疗的非小细胞肺癌非小细胞肺癌患者患者的一线化疗。的一线化疗。适用于治疗联合化疗失败的转移性适用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发个月内复发的乳腺癌。除非有临床禁忌症，既的乳腺癌。除非有临床禁忌症，既往化疗中应包括一种蒽环类抗癌药。往化疗中应包括一种蒽环类抗癌药。NCCN推荐推荐 白蛋白结合型紫杉醇可白蛋白结合型紫杉醇可以用于：以用于：转移性乳腺癌，非小细胞肺癌，转移性乳腺癌，非小细胞肺癌，卵巢癌

9、和胰腺癌卵巢癌和胰腺癌 中华医学会中华医学会胃癌的全身化胃癌的全身化疗方案包括疗方案包括PFC等方案。等方案。PFC：紫杉醇紫杉醇 175mg/m2 iV 3h D1 先用；先用；氟尿嘧啶氟尿嘧啶 750mg/m2 CiV（连续静滴）（连续静滴）d1-d5 q3w张波，郑志华，李大魁主编.超说明书用药参考，人民卫生出版社2013.7:417-422项目项目 紫杉醇注射液紫杉醇注射液注射用紫杉醇脂质注射用紫杉醇脂质体体白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇用法用法用量用量135mg-175mg/m2，静，静滴时间滴时间3h应该将本品稀释应该将本品稀释于于0.9%氯化钠注氯化钠注射液，或于射液，或于

10、5%葡萄糖注射液，葡萄糖注射液，或于或于5%葡萄糖葡萄糖加加0.9%氯化钠注氯化钠注射液或于射液或于5%葡葡萄糖林格氏液萄糖林格氏液中中，加至最后浓度，加至最后浓度为为0.3 1.2mg/mL。135-175mg/m2，使用前先向瓶内加使用前先向瓶内加入入10ml 5%葡萄糖葡萄糖溶液，置专用振荡溶液，置专用振荡器上振摇器上振摇5分钟，分钟，待完全溶解后，注待完全溶解后，注入入250-500ml 5%葡葡萄糖溶液中萄糖溶液中，采用，采用符合国家标准的一符合国家标准的一次性输液器静脉滴次性输液器静脉滴注注3小时。小时。对联合化疗失败的转移性对联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后复发乳腺癌或辅助

11、化疗后复发的乳腺癌患者，建议使用的乳腺癌患者，建议使用剂量剂量260mg/m2，静脉滴，静脉滴注注30分钟，每分钟，每3周给药一周给药一次。次。20ml0.9%氯化钠注射液溶氯化钠注射液溶解；最终配成配置成解；最终配成配置成5mg/ml溶液溶液紫杉醇浓度为什么紫杉醇浓度为什么0.3-1.2mg/ml0.3-1.2mg/ml？1.紫杉醇在该浓度范围内可保持稳定至少24小时；12.浓度过低可能会引起助溶剂助溶能力下降，过高可能会使不良反应增加；3.助溶剂聚氧乙烯代蓖麻油性质决定2。1.Waugh WN,Trissel LA,Stella VJ.Stability,compatibility,and

12、 plasticizer extraction of taxol(NSC-125973)injection diluted in infusion solutions and stored in various containers.Am J Hosp Pharm.1991 Jul;48(7):1520-42.高鹏，涂家生。聚氧乙烯蓖麻油及其安全性研究进展J。药学与临床研 究，2010，18（1）：59-62项目项目 紫杉醇注射液紫杉醇注射液注射用紫杉醇脂质注射用紫杉醇脂质体体白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇预预处处理理 前前12h及及6h地米地米20mg.po或前或前30-60min地米

13、地米20mg.静注静注 前前30-60min 苯苯海拉明海拉明50mg静注静注 前前30-60min 西西咪替丁咪替丁300mg.静注静注或雷尼替丁或雷尼替丁（50mg）为预防紫杉醇可能发为预防紫杉醇可能发生的过敏反应，在使生的过敏反应，在使用本品前用本品前30分钟：静分钟：静脉注射地塞米松脉注射地塞米松5-10mg；肌肉注射苯；肌肉注射苯海拉明海拉明50mg；静脉；静脉注射西米替丁注射西米替丁300mg。无需预处理无需预处理既往未接受过需干细胞移植的高剂量化疗在没有常规接受G-CSF的病人中，中性粒细胞减少是最常见的血液学不良反应2013年7版：286-2889%氯化钠注射液或于5%葡萄糖林

14、格氏液中，加至最后浓度为0.4 mos vs 12.过敏反应：出现在治疗的头一个小时。1999年FDA批准多西他赛单药用于NSCLC(使用铂类后)前30-60min 西咪替丁300mg.本品可用于卵巢癌的一线化疗及以后卵巢转移性癌的治疗、作为一线化疗，本品也可以与顺铂联合应用。Ravdin et al ECCO 2003/Abst 670胃肠毒：恶心呕吐腹泻黏膜炎分别为59.Expert Opin Drug Deliv.使用过程中监测生命体征，尤其是使用头1h。骨髓抑制:严重粒缺达47%Waugh WN,Trissel LA,Stella VJ.项项目目紫杉醇注射液紫杉醇注射液注射用紫杉醇脂质

15、注射用紫杉醇脂质体体白蛋白结合型紫杉白蛋白结合型紫杉醇醇不不良良反反应应1.骨髓抑制：骨髓抑制：90%出现中出现中性粒的减少，性粒的减少，78%出现贫血；出现贫血；2.外周神经病变：累积剂外周神经病变：累积剂量会增加此类发生率量会增加此类发生率，通常为感觉过敏。，通常为感觉过敏。3.过敏反应：出现在治疗过敏反应：出现在治疗的头一个小时。的头一个小时。4.心血管系统（低心血管系统（低/高血压高血压、心动过缓等，但通、心动过缓等，但通常不用治疗）常不用治疗）5.肌痛、关节痛胃肠道反肌痛、关节痛胃肠道反应，口腔皮肤黏膜炎应，口腔皮肤黏膜炎，肝脏毒性、脱发等，肝脏毒性、脱发等。1.骨髓抑制骨髓抑制:严

16、重粒缺达严重粒缺达47%2.外周神经毒：外周神经毒：62%，严重，严重达达6%3.过敏反应：潮红、皮疹、过敏反应：潮红、皮疹、呼吸困难、低血压、心呼吸困难、低血压、心动过速。曾发生过敏禁动过速。曾发生过敏禁用。用。4.心血管毒：低血压、心动心血管毒：低血压、心动过缓肌肉关节疼痛。，过缓肌肉关节疼痛。，呈剂量依赖型。呈剂量依赖型。5.胃肠毒：恶心呕吐腹泻黏胃肠毒：恶心呕吐腹泻黏膜炎分别为膜炎分别为59.43.39%，轻中度。轻中度。6.肝毒性肝毒性:ALT/AST/AKP升高升高7.脱发脱发80%不良反应类型同前，但不良反应类型同前，但发生率均有下降，尤其发生率均有下降，尤其过敏反应过敏反应项项

17、目目紫杉醇注射液紫杉醇注射液注射用紫杉醇脂质注射用紫杉醇脂质体体白蛋白结合型紫杉白蛋白结合型紫杉醇醇药药代代动动力力学学1.CYP2C8与与CYP3A4促进代促进代谢。和阿霉素联合能谢。和阿霉素联合能提高阿霉素（和它活提高阿霉素（和它活性代谢产物阿霉素酮性代谢产物阿霉素酮）的血药浓度。）的血药浓度。2.血药浓度呈血药浓度呈双相双相降低曲降低曲线，主要在肝脏代谢线，主要在肝脏代谢，肠道排泄。，肠道排泄。3.血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率89-98%，且不受地米、苯海，且不受地米、苯海拉明、西咪替丁的影拉明、西咪替丁的影响。响。4.表观分布容积表观分布容积227-688L，表明了在血管外大，表明了在

18、血管外大量分布或大量组织结量分布或大量组织结合。合。1.血液中药物呈血液中药物呈双相双相消除，消除半衰期消除，消除半衰期为为5.3-17.4h2.血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率89-98%。3.尿中仅有少量原形尿中仅有少量原形药排出。药排出。与溶剂型紫杉醇相比与溶剂型紫杉醇相比:1.线性线性药代动力学药代动力学 2.Cmax增加约增加约10倍，倍，AUC高约高约3倍倍3.与白蛋白结合蛋白与白蛋白结合蛋白粘附的潜力粘附的潜力4.单层内皮细胞运输单层内皮细胞运输穿透能力更强穿透能力更强 5.肿瘤中紫杉醇的浓肿瘤中紫杉醇的浓度增加度增加33%1.Nyman,JCO,2005 2.Gardner,CCR

19、,2008 3.Desai,CCR,20061.Aapro et al.EJC Suppl.2008;6:3112.Hamad et al.Expert Opin Drug Deliv.2008;5:205219大的胶束大的胶束溶剂型紫杉醇促使循环中胶束的形成溶剂型紫杉醇促使循环中胶束的形成 循环中的胶束将使紫杉醇困在血浆中，导致非线性药代动力学，致使紫杉醇的抗肿瘤活性不是剂量依赖性的。对照组血浆对照组血浆血浆血浆溶剂型溶剂型紫杉醇紫杉醇项项目目紫杉醇注射液紫杉醇注射液注射用紫杉醇脂质注射用紫杉醇脂质体体白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇注注意意事事项项1.肝功受损导致毒性的肝功受损导致毒性

20、的危险性升高，剂量应危险性升高，剂量应调整调整2.与铂类联合，应该先与铂类联合，应该先用紫衫：与阿霉素联用紫衫：与阿霉素联合，应先用阿霉素。合，应先用阿霉素。3.粒缺与输注时间和剂粒缺与输注时间和剂量有关。量有关。4.使用过程中监测生命使用过程中监测生命体征，尤其是使用头体征，尤其是使用头1h。5.研究表明：重度骨髓研究表明：重度骨髓抑制和重度神经病变抑制和重度神经病变在老年人中更易发生在老年人中更易发生。1.中性粒低于中性粒低于1500个个/mm3者禁用。者禁用。2.只能用只能用5%葡萄糖注葡萄糖注射液溶解和稀释！射液溶解和稀释！以免发生脂质体聚以免发生脂质体聚集。集。3.药代动力学证明：药

21、代动力学证明：顺铂后给予本品，顺铂后给予本品，本品清除率降低本品清除率降低30%1.本品药效与其他紫杉醇本品药效与其他紫杉醇制剂不同，不能互相替制剂不同，不能互相替换或混用。换或混用。2.肝功不全和肾功不全适肝功不全和肾功不全适宜剂量尚不明确。宜剂量尚不明确。3.降低剂量：中性粒降低剂量：中性粒500/mm3持续持续1周或以周或以上，或出现严重感觉神上，或出现严重感觉神经异常，降到经异常，降到220mg/m2，如再次出，如再次出现上述粒缺，降到现上述粒缺，降到180mg/m2，对于出现，对于出现三度感觉神经毒性患者三度感觉神经毒性患者应暂停给药。应暂停给药。多西他赛多西他赛多西他赛适应症199

22、5年FDA批准多西他赛 单药用于转移性乳腺癌二线治疗1999年FDA批准多西他赛单药用于NSCLC(使用铂类后)2000年FDA批准多西他赛/阿霉素用于转移性乳腺癌一线治疗2003年FDA批准多西他赛/顺铂用于NSCLC一线治疗2004年FDA批准多西他赛 用于激素抵抗的前列腺癌治疗2004年FDA和欧盟批准多西他赛联合蒽环类用于淋巴结 阳性的可手术乳腺癌辅助化疗2005年 欧洲批准多西他赛曲妥珠单抗一线治疗HER2 阳性的转移性乳腺癌2006年 FDA批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于晚期 胃癌的治疗2006年 FDA批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈 部鳞状细胞癌的治疗预防性用药预防性

23、用药3周方案：周方案：3天激素预处理：在多西他赛用药前一天开始使用地塞米天激素预处理：在多西他赛用药前一天开始使用地塞米松松8mg(口服口服)，每日二次，连用三天，每日二次，连用三天 标准美国方案：在多西他赛用药前一天开始使用地塞米松标准美国方案：在多西他赛用药前一天开始使用地塞米松8mg(口服口服)，每日二次共服，每日二次共服5次次每周方案：每周方案：在多西他赛用药前在多西他赛用药前12小时给予首剂地塞米松小时给予首剂地塞米松8mg，然后每，然后每隔隔12小时给予一次，共小时给予一次，共3次次 血液学不良反应比较血液学不良反应比较紫杉醇：紫杉醇：1.剂量和疗程依赖性；剂量越大剂量和疗程依赖性

24、；剂量越大,毒性越大，注射时间越长毒性越大，注射时间越长,毒性越大毒性越大2.24小时的毒性比小时的毒性比3小时大小时大3.中性粒细胞计数平均最低点第中性粒细胞计数平均最低点第11天天,第第15-21天可恢复天可恢复多西他赛：多西他赛：1.在没有常规接受在没有常规接受G-CSF的病人中，中性粒细胞减少是最常见的血液学的病人中，中性粒细胞减少是最常见的血液学不良反应不良反应2.在多西他赛用药后平均在多西他赛用药后平均8天，中性粒细胞计数降到最低点天，中性粒细胞计数降到最低点(400/mm3)3.可逆及非蓄积性的可逆及非蓄积性的4.很少并发感染及发热很少并发感染及发热对于中性粒细胞的下降，可以采取

25、对于中性粒细胞的下降，可以采取G-CSF预防性用药预防性用药非血液学不良反应非血液学不良反应紫杉醇过敏反应心血管毒性神经毒性关节痛/肌肉痛胃肠道反应脱发指甲改变皮肤病变水肿多西他赛过敏反应皮肤及皮下组织异常体液潴留胃肠道不适神经系统异常心脏异常肝胆系统异常脱发眼部异常 过敏反应，骨髓毒性是紫杉醇的最常见的不良反应；体液潴留和血管水肿是过敏反应，骨髓毒性是紫杉醇的最常见的不良反应；体液潴留和血管水肿是多西他赛独特副作用多西他赛独特副作用 周际昌周际昌.实用肿瘤内科学（第二版）实用肿瘤内科学（第二版）.人民卫生出版社人民卫生出版社2014.06：347-351多西他赛临床常见不良反应 Baker

26、J等总结了以使用以多西他赛为主的化疗方案后6种最常见的不良反应：发热性中性粒细胞减少症 过敏反应 体液潴留 指甲毒性 无力 神经病 Baker J,etal.Docetaxel-related side effects and otheir management.Eur J Oncol Nurs 2009,13:49-59研究目的（TAX 311）助溶剂聚氧乙烯代蓖麻油性质决定2。注射用紫杉醇（白蛋白结合型）9%氯化钠注射液或于5%葡萄糖林格氏液中，加至最后浓度为0.阳性的可手术乳腺癌辅助化疗发表作用机制2013年7版：286-288Eur J Oncol Nurs 2009,13:49-59

27、前30-60min 西咪替丁300mg.无力前30-60min 西咪替丁300mg.转移性乳腺癌联合化疗失败或者辅助化疗6个月内复发的乳腺癌患者。肌肉注射苯海拉明50mg；Ravdin et al.分布为2（7min,1.药代动力学 多西他赛本品在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长,这是本品在体外试验中比紫杉醇抗肿瘤活性大的重要原因。分布为2（7min,1.1h）或3(11-18h)相。溶液配制溶液配制 推荐剂量75mg/m2,滴注1h,q3w 给药前用生理盐水或5的葡萄糖溶液稀释为不超过0.74（多西他赛）或0.9mg（辰焕：辰欣药业）/mL。多西他赛的溶剂是乙醇和吐温-80，吐

28、温-80用于注射剂，会引起过敏反应，包括休克，呼吸困难，低血压，血管性水肿，风疹等过敏样反应症状，这些不良反应可以十分严重，有死亡报道。Read WL,Mortimer JE,Picus J.Severe interstitial pneumonitis associated with docetaxel administration.Cancer 2002;94(3):84753.规格/贮藏/有效期紫杉醇紫杉醇多西他赛多西他赛规格规格5ml:30mg16.7ml:100mg1.5ml:20mg6ml:80mg贮藏贮藏15-302-25有效期有效期24月月20mg 24月月80mg 36月月产

29、品产品项目项目小小 节节2000年FDA批准多西他赛/阿霉素用于转移性乳腺癌一线治疗national cancer institute（NCI）*Grade 4 neutropenia at time of grade 2 fever and IV antibiotics or hospital前12h及6h地米20mg.无力2004年FDA和欧盟批准多西他赛联合蒽环类用于淋巴结注射用紫杉醇（白蛋白结合型）过敏反应Ramesh Panchagnula,International Journal of Pharmaceutics.骨髓抑制:严重粒缺达47%研究目的（TAX 311）过敏反应：出现

30、在治疗的头一个小时。多西他赛本品在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长,这是本品在体外试验中比紫杉醇抗肿瘤活性大的重要原因。在可评价人群中达到明显统计学意义 (37.Expert Opin Drug Deliv.多西他赛或紫杉醇治疗多西他赛或紫杉醇治疗MBC IIIMBC III期临床试验期临床试验P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670随机随机泰索帝泰索帝:100 mg/m2(1h)q 3w紫杉醇紫杉醇:175 mg/m2 (3h)q 3w国际多中心研究国际多中心研究(TAX 311)用药直至疾病进展泰索帝用药前1天开始给予地塞米松8mg po bid x

31、5 d地塞米松 20mg po 12&6h+苯海拉明 50mg iv+西咪替丁 300mg iv无预防性应用G-CSF或抗生素P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670研究目的（TAX 311）主要研究终点主要研究终点:缓解率缓解率毒性毒性次要研究终点次要研究终点:缓解期缓解期到疾病进展时间到疾病进展时间总生存总生存生活质量生活质量入组标准入组标准 具有双径可测量的转移性或局部晚期乳腺癌具有双径可测量的转移性或局部晚期乳腺癌 骨髓、肝、肾功能正常骨髓、肝、肾功能正常 无无2度的外周神经病变度的外周神经病变 既往未应用过紫杉类药物既往未应用过紫杉类药物 既往未接受过需干细

32、胞移植的高剂量化疗既往未接受过需干细胞移植的高剂量化疗P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670 研究中患者既往接受过含蒽环类方案治疗研究中患者既往接受过含蒽环类方案治疗:-转移性或无法切除局部晚期疾病的转移性或无法切除局部晚期疾病的一线治疗一线治疗-蒽环类蒽环类辅助或新辅助治疗辅助或新辅助治疗，12个月内出现疾病复发个月内出现疾病复发00.20.40.60.81010203040506070至疾病进展时间至疾病进展时间(月月)疾病无进展比例疾病无进展比例到疾病进展时间到疾病进展时间P0.0001Ravdin et al ECCO 2003/Abst 670 检验值检验

33、值紫杉醇紫杉醇泰索帝泰索帝00.20.40.60.81020406080100生存时间生存时间(月月)生生 存存 率率检验值检验值紫杉醇紫杉醇泰索帝泰索帝总生存总生存P=0.03国际多中心研究(TAX 311)CYP2C8与CYP3A4促进代谢。无力Ravdin et al.1999年FDA批准多西他赛单药用于NSCLC(使用铂类后)过敏反应：潮红、皮疹、呼吸困难、低血压、心动过速。注射用紫杉醇（白蛋白结合型）该部分内容主要参考药品说明书9%氯化钠注射液或于5%葡萄糖林格氏液中，加至最后浓度为0.地塞米松 20mg po 12&6h+部鳞状细胞癌的治疗74（多西他赛）或0.2004年FDA和欧

34、盟批准多西他赛联合蒽环类用于淋巴结Baker J,etal.FDA批准上市血液学不良反应泰索帝泰索帝 N=222紫杉醇紫杉醇N=222OverallGr 3/4OverallGr 3/4中性粒细胞减少 96%93%83%55%粒缺性发热*15%2%贫血77%10%61%7%血小板减少52%5%32%3%*Grade 4 neutropenia at time of grade 2 fever and IV antibiotics or hospital非血液学不良反应泰索帝泰索帝 N=222紫杉醇紫杉醇N=222OverallGr 3/4OverallGr 3/4恶心 49%5%32%3%呕吐

35、28%3%16%0腹泻38%5%17%1%粘膜炎51%11%16%0虚弱74%21%55%5%感觉神经毒性65%7%59%4%外周水肿46%7%13%1%总总 结结1.泰索帝治疗组的缓解率高于紫杉醇泰索帝治疗组的缓解率高于紫杉醇 在可评价人群中达到明显统计学意义在可评价人群中达到明显统计学意义 (37.4%vs 26.4%p=0.02)2.泰索帝治疗组泰索帝治疗组3/4度血液学和非血液学不良反应的发生率较高度血液学和非血液学不良反应的发生率较高3.泰索帝治疗组的到疾病进展时间泰索帝治疗组的到疾病进展时间(TTP)明显优于紫杉醇组明显优于紫杉醇组(5.7 mos vs 3.6 mos p0.00

36、01)4.泰索帝治疗组的总生存明显优于紫杉醇组泰索帝治疗组的总生存明显优于紫杉醇组 (15.4 mos vs 12.7 mos p=0.03)5.这个研究结果与其它这个研究结果与其它II期和期和III期临床试验的结果相一致期临床试验的结果相一致谢谢大家！谢谢大家！紫杉醇研发过程紫杉醇研发过程年年 代代进进 展展1958 NCI开始大规模植物药研发筛选开始大规模植物药研发筛选1967 发现紫杉醇抗癌活性发现紫杉醇抗癌活性1968 从红豆杉中分离出紫杉醇从红豆杉中分离出紫杉醇1971 完成结构鉴定完成结构鉴定1979 发表作用机制发表作用机制1983 临床临床试验试验1985 临床临床IIII期期

37、1991 临床临床IIIIII期期1992 FDA批准上市批准上市Ramesh Panchagnula,International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15.national cancer institute（NCI）紫杉类药物国内市场供应现状紫杉类药物国内市场供应现状品种品种剂型剂型进口进口国产国产紫紫杉杉醇醇原料药原料药6 61919紫杉醇注射液紫杉醇注射液5 57070注射用紫杉醇脂质体注射用紫杉醇脂质体0 01 1注射用紫杉醇（白蛋白结合型）注射用紫杉醇（白蛋白结合型）1 10 0多西多西他赛他赛原料药原料药0 01919多西他赛注射

38、液多西他赛注射液9 93333项目项目 紫杉醇注射液紫杉醇注射液注射用紫杉醇脂质注射用紫杉醇脂质体体白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇预预处处理理 前前12h及及6h地米地米20mg.po或前或前30-60min地米地米20mg.静注静注 前前30-60min 苯苯海拉明海拉明50mg静注静注 前前30-60min 西西咪替丁咪替丁300mg.静注静注或雷尼替丁或雷尼替丁（50mg）为预防紫杉醇可能发为预防紫杉醇可能发生的过敏反应，在使生的过敏反应，在使用本品前用本品前30分钟：静分钟：静脉注射地塞米松脉注射地塞米松5-10mg；肌肉注射苯；肌肉注射苯海拉明海拉明50mg；静脉；静脉注射西米

39、替丁注射西米替丁300mg。无需预处理无需预处理地塞米松 20mg po 12&6h+分子式：C47H51NO4静脉注射西米替丁300mg。Ramesh Panchagnula,International Journal of Pharmaceutics.无预防性应用G-CSF或抗生素蒽环类辅助或新辅助治疗，前12h及6h地米20mg.阳性的转移性乳腺癌该部分内容主要参考药品说明书2003年FDA批准多西他赛/顺铂用于NSCLC一线治疗1999年FDA批准多西他赛单药用于NSCLC(使用铂类后)前12h及6h地米20mg.在没有常规接受G-CSF的病人中，中性粒细胞减少是最常见的血液学不良反应

40、阳性的可手术乳腺癌辅助化疗前30-60min 西咪替丁300mg.多西他赛适应症1995年FDA批准多西他赛 单药用于转移性乳腺癌二线治疗1999年FDA批准多西他赛单药用于NSCLC(使用铂类后)2000年FDA批准多西他赛/阿霉素用于转移性乳腺癌一线治疗2003年FDA批准多西他赛/顺铂用于NSCLC一线治疗2004年FDA批准多西他赛 用于激素抵抗的前列腺癌治疗2004年FDA和欧盟批准多西他赛联合蒽环类用于淋巴结 阳性的可手术乳腺癌辅助化疗2005年 欧洲批准多西他赛曲妥珠单抗一线治疗HER2 阳性的转移性乳腺癌2006年 FDA批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于晚期 胃癌的治疗200

41、6年 FDA批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈 部鳞状细胞癌的治疗药代动力学 多西他赛本品在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长,这是本品在体外试验中比紫杉醇抗肿瘤活性大的重要原因。分布为2（7min,1.1h）或3(11-18h)相。阳性的转移性乳腺癌研究目的（TAX 311）9%氯化钠注射液溶解；Severe interstitial pneumonitis associated with docetaxel administration.除非有临床禁忌症，既往化疗中应包括一种蒽环类抗癌药。转移性乳腺癌，非小细胞肺癌，卵巢癌和胰腺癌胃肠毒：恶心呕吐腹泻黏膜炎分别为59.英文名

42、：Paclitaxel该部分内容主要参考药品说明书助溶剂聚氧乙烯代蓖麻油性质决定2。研究目的（TAX 311）药代动力学证明：顺铂后给予本品，本品清除率降低30%分子式：C47H51NO42004年FDA和欧盟批准多西他赛联合蒽环类用于淋巴结3位与-tubulin N末端的1-31氨基酸残基结合随机随机泰索帝泰索帝:100 mg/m2(1h)q 3w紫杉醇紫杉醇:175 mg/m2 (3h)q 3w国际多中心研究国际多中心研究(TAX 311)用药直至疾病进展泰索帝用药前1天开始给予地塞米松8mg po bid x5 d地塞米松 20mg po 12&6h+苯海拉明 50mg iv+西咪替丁 300mg iv无预防性应用G-CSF或抗生素P.Ravdin et al.ECCO 2003 Abst.670