肝癌治疗的全程管理授课课件.ppt

1、肝癌治疗的全程管理（优选）肝癌治疗的全程管理（优选）肝癌治疗的全程管理 有利于及早控制不良反应#安全性根据NCI CTCAE version 3.Arch Aurg 2003Zhonghua Yi Xue Za Zhi.*Nas=核苷(酸)类似物意大利肝癌项目(CLIP)评分HCC患者HKLC分期系统期 TACE后辅助治疗单一治疗：肝切除、索拉非尼、放疗、TACE有淋巴结转移或远处器官转移EASL：欧洲肝脏研究学会；奠定TACE成为中期HCC标准治疗的基础1亚太肝病学会(APASL)HCC治疗指南1、Wong JS,et al.Aliment Pharmacol Ther.肝癌诊断分期肝癌诊断

2、分期 正确分期并根据分期治疗是肝正确分期并根据分期治疗是肝癌患者最大获益的重要保证癌患者最大获益的重要保证最佳支持治疗(BSC)化疗栓塞姑息疗法消融术肝移植手术切除根治疗法有有无无正常正常中期中期(B)多结节，多结节，Child-Pugh A-B,PS 0终末期终末期(D)Child-Pugh CPS 34相关疾病相关疾病极早期极早期(0)单发结节单发结节 2cmChild-Pugh A,PS 0 早期早期(A)单发结节或单发结节或3个结节个结节3000例经索拉非尼治疗的例经索拉非尼治疗的GIDEON研究，在基线时，收集患者信息和疾病特点；随研究，在基线时，收集患者信息和疾病特点；随访期间，收

3、集结果数据：访期间，收集结果数据：OS定义为开始使用索拉非尼至任意原因导致死亡的时间，定义为开始使用索拉非尼至任意原因导致死亡的时间，存活或失访的患者在最后的随访日被删失；疾病进展时间存活或失访的患者在最后的随访日被删失；疾病进展时间(TTP)定义为开始使用索拉定义为开始使用索拉非尼至肿瘤第一次记录在案的影像学进展非尼至肿瘤第一次记录在案的影像学进展GIDEON研究证实研究证实肝功能是影响肝癌患者生存时间的重要因素肝功能是影响肝癌患者生存时间的重要因素自开始治疗自开始治疗(天天)生存分布函数生存分布函数Child-Pugh A,中位数中位数(95%CI)13.6(12.8-14.7)个月个月(

4、n=1975)Child-Pugh B,中位数中位数(95%CI)5.2(4.6-6.3)个月个月(n=669)Child-Pugh C,中位数中位数(95%CI)2.6(1.5-4.0)个月个月(n=73)Poster presented at the Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology 日本肝癌患者预后评估研究日本肝癌患者预后评估研究患者特征：患者特征：普遍接受手术、消普遍接受手术、消融、融、TACE、化疗或、化疗或支持治疗支持治疗均进行均进行Child-Pugh A、B、C评分评分试验设计试验设计CLIP

5、评分系统分析评分系统分析(N=722)JIS评分系统分析评分系统分析(N=722)分析分析 对生存期有影响的因素对生存期有影响的因素N=722Kudo M,et al.J Gastroenterol.2003;38:207-15.Child-Pugh分期分期是肝癌患者是肝癌患者生存的评估预测因素生存的评估预测因素Kudo M,et al.J Gastroenterol.2003;38:207-15.生存率生存率(%)生存期生存期(年年)2003;38:207-15.索拉非尼相关不良反应通常是可控制和可逆的对76例晚期肝癌伴肺转移患者进行研究，35例采用综合治疗、19例采用单一治疗、22例不治疗

6、，探讨晚期HCC伴肺转移患者的临床特点及预后BMC Cancer.陈 熙,文天夫,世界华人消化杂志 2010年6月18日;18(17):1829-1833中期肝癌患者TACE是首选推荐治疗方案*Nas=核苷(酸)类似物2003;38:207-15.Qu XD,Wang JH,et al.Aliment Pharmacol Ther.美国国家综合癌症网(NCCN)HCC临床实践指南不治疗：仅接受保守治疗美国国家综合癌症网(NCCN)HCC临床实践指南Euro J Cancer(2006);42:548-556.8)个月(n=349)残肝功能评估残肝功能评估标准残肝体积与术后肝功能密切相关标准残肝

7、体积与术后肝功能密切相关四川大学华西附属第一医院对四川大学华西附属第一医院对2007-03/2008-02收治的收治的75例因肝癌行肝切例因肝癌行肝切除术的患者进行研究除术的患者进行研究术前采用术前采用CT测定患者的全肝体积测定患者的全肝体积,术术中被切除的肝脏组织的体积由排水法中被切除的肝脏组织的体积由排水法测定测定,全肝体积与术中切除肝脏组织全肝体积与术中切除肝脏组织体积之差除以患者的体表面积即为标体积之差除以患者的体表面积即为标准残肝体积准残肝体积根据术后患者肝功能代偿状况进行分根据术后患者肝功能代偿状况进行分组组,比较不同组间标准残肝体积均数比较不同组间标准残肝体积均数的差异的差异;并

8、根据标准残肝体积再分组并根据标准残肝体积再分组,比较组间术后发生肝功能中、重度代比较组间术后发生肝功能中、重度代偿不全发率的差异偿不全发率的差异结果显示：在中、重度代偿不全组患结果显示：在中、重度代偿不全组患者切除体积大于轻度代偿不全组者切除体积大于轻度代偿不全组,而而术后残肝体积和标准残肝体积均小于术后残肝体积和标准残肝体积均小于轻度代偿不全组轻度代偿不全组陈陈 熙熙,文天夫文天夫,世界华人消化杂志世界华人消化杂志 2010年年6月月18日日;18(17):1829-1833标准残肝体积与术后肝功能代偿不全标准残肝体积与术后肝功能代偿不全发生率具有强相关性发生率具有强相关性四川大学华西附属第

9、一医院对四川大学华西附属第一医院对2007-03/2008-02收治的收治的75例因肝癌行肝切例因肝癌行肝切除术的患者进行研究除术的患者进行研究术前采用术前采用CT测定患者的全肝体积测定患者的全肝体积,术术中被切除的肝脏组织的体积由排水法中被切除的肝脏组织的体积由排水法测定测定,全肝体积与术中切除肝脏组织全肝体积与术中切除肝脏组织体积之差除以患者的体表面积即为标体积之差除以患者的体表面积即为标准残肝体积准残肝体积根据术后患者肝功能代偿状况进行分根据术后患者肝功能代偿状况进行分组组,比较不同组间标准残肝体积均数比较不同组间标准残肝体积均数的差异的差异;并根据标准残肝体积再分组并根据标准残肝体积再

10、分组,比较组间术后发生肝功能中、重度代比较组间术后发生肝功能中、重度代偿不全发率的差异偿不全发率的差异结果显示：标准残肝体积结果显示：标准残肝体积 416mL/m2组术后肝功能中、重度代偿不全发生组术后肝功能中、重度代偿不全发生率较高率较高陈陈 熙熙,文天夫文天夫,世界华人消化杂志世界华人消化杂志 2010年年6月月18日日;18(17):1829-1833The efficacy of TACE combined sorafenib in advanced stages hepatocellullar carcinomaBCLC B-C期HCC肝切除+TACE+放疗+索拉非尼正确的态度来看待

11、不良反应复发是TACE治疗肝癌患者生存期的影响因素期 TACE后辅助治疗BCLC分期患者是国际公认肝癌分期美国国家综合癌症网(NCCN)HCC临床实践指南Lo CM,et al.在获益的同时也引起了相应的不良反应2012,18:2290-2300.2)个月(n=629)残肝分数残肝分数(%RLV)与肝损害呈负相关与肝损害呈负相关爱丁堡皇家医院对爱丁堡皇家医院对104例行肝切除术且例行肝切除术且根据标准肝功能评估后的肝癌患者残余根据标准肝功能评估后的肝癌患者残余肝脏体积应用肝脏体积应用CT进行测算，分析残肝分进行测算，分析残肝分数数(%RLV)与术后肝功能之间的关系与术后肝功能之间的关系研究结果

12、显示：低研究结果显示：低%RLV肝切除术肝癌肝切除术肝癌患者肝损害显著增加，患者肝损害显著增加，%RLV临界值为临界值为26.6%，与严重肝损害显著相关，与严重肝损害显著相关(p0.0001)1Schindl MJ,et al.Gut.2005 Feb;54(2):289-96.Shoup M,et al.J Gastrointest Surg.2003 Mar-Apr;7(3):325-30美国纪念斯隆美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心对凯特琳癌症中心对1999年年7月月-2000年年12月间连续就诊的月间连续就诊的126例行肝例行肝切除术的结直肠癌肝转移患者，利用三维体积切除术的结直肠癌肝转移患

13、者，利用三维体积CT在术前测量患者的全肝体积以及在术前测量患者的全肝体积以及肿瘤体积进而得到残肝体积肿瘤体积进而得到残肝体积,并将残肝体积与术后结果进行相关性分析后并将残肝体积与术后结果进行相关性分析后,发现约发现约90%的术后残肝体积小于的术后残肝体积小于25%全肝体积的患者都发生了肝功能不全全肝体积的患者都发生了肝功能不全2肿瘤预后因素评估肿瘤预后因素评估Euro J Cancer(2006);42:548-556.2012;379:1245-55.1、HBV/HCV 相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议Child-Pugh分期是肝癌患者手术、全身药物、消融、放射治疗Cancer:132,24

14、482458(2013)Child C2011 May;33(10):1104-12.2,中位数(95%CI)9.Child-Pugh B,中位数(95%CI)5.6%，与严重肝损害显著相关(p0.普遍接受手术、消融、TACE、化疗或支持治疗晚期肝癌预后系统预测患者生存期晚期肝癌预后系统预测患者生存期分为好分为好(0-8分分)、中、中(9-15分分)和差和差(16-39分分)3个危险组个危险组随着随着ALCPS分值的增高，患者分值的增高，患者3个月的生存率逐渐下降，当个月的生存率逐渐下降，当13分时，分时，3个月生存率小于个月生存率小于50%，当，当23时，时，3个月生存率降至个月生存率降至1

15、0%以下以下Yau,et al.Cancer.2008;113(10):2742-51.SHARP研究入选研究入选602例患者随机分组，分析生物标志物预后价值。多因素分例患者随机分组，分析生物标志物预后价值。多因素分析结果显示析结果显示ECOG评分，评分，AFP，微癌栓，碱性磷酸酶，微癌栓，碱性磷酸酶，VEGF，Ang2是肝癌是肝癌患者的预后因素患者的预后因素SHARP研究对肝癌晚期预后因素分析研究对肝癌晚期预后因素分析基线特征基线特征对比组对比组P值值HR(95%CI)ECOG PS0分组 vs.0分组0.0161.36(1.06-1.75)AFP200ng/ml组 vs.200 ng/ml

16、组0.0011.49(1.17-1.89)MVI伴MVI组 vs.无MVI组 0.00011.81(1.43-2.32)碱性磷酸酶中位数组 vs.中位数组0.00031.59(1.24-2.04)VEGF101.9 ng/ml组 vs.101.9 ng/ml组0.0151.48(1.08-2.03)Ang26043.5ng/ml组 vs.6043.5 ng/ml组0.0011.58(.20-2.07)Llovet JM,et al.Clin Cancer Res.2012,18:2290-2300.GIDEON研究结果显示：研究结果显示：CLIP评分是肝癌预后有效预测因素评分是肝癌预后有效预测

17、因素意大利肝癌项目意大利肝癌项目(CLIP)评分评分CLIP评分为评分为0或或1患者的中位患者的中位OS约是约是CLIP评分为评分为2患者的患者的2倍倍0,中位数中位数(95%CI)21.9(20.3-NA)个月个月(n=233)1,中位数中位数(95%CI)19.5(17.1-21.6)个月个月(n=689)2,中位数中位数(95%CI)9.8(8.7-11.2)个月个月(n=629)3,中位数中位数(95%CI)6.9(5.8-8.4)个月个月(n=454)4-6,中位数中位数(95%CI)3.3(2.7-3.8)个月个月(n=349)生存分布函数生存分布函数自开始治疗自开始治疗(天天)2

18、013 ESMO prognostic value of baseline characteristics and staging systems肝癌患者治疗策略的选择肝癌患者治疗策略的选择目前肝癌的治疗方法目前肝癌的治疗方法局部治疗局部治疗系统治疗系统治疗早期外科手术治疗早期外科手术治疗外科手术是肝癌患者重要的治疗手段外科手术是肝癌患者重要的治疗手段是早期是早期(BCLC A)HCC患者的首选治疗方案患者的首选治疗方案中国抗癌协会肝癌专业委员会中国抗癌协会肝癌专业委员会，原发性肝癌规范化诊治的专家共识原发性肝癌规范化诊治的专家共识，临床肝胆病杂志，临床肝胆病杂志 200 9年第年第 25 卷

19、第卷第 2 期期手术可提高肝癌患者生存期手术可提高肝癌患者生存期作者作者 文献出处文献出处入组人群入组人群疗效疗效YF Li,et al.Chin J Gen Surg 2001手术组手术组(n=49)1、3年生存率年生存率60.5%、45.4%对照组对照组*(n=39)32.5%、10%Chi-Leung Liu,et al.Arch Aurg 2003手术组手术组(n=15)中位中位OS19.5个月个月对照组对照组*(n=63)7.1个月个月*肝动脉置管埋泵化疗*经动脉碘油栓塞、系统性化疗、口服他莫昔芬、细胞因子或最佳支持治疗然而，术后导致高复发率然而，术后导致高复发率Sharma R,e

20、t al.J Surg Oncol.2010;101(8):745-54.73.5%2011 May;33(10):1104-12.所有患者每6-8周随访一次，每次随访内容都包括详细的病史和体格检查、ECOG体能状态评分、Child-Pugh评估和腹部CT/MRI扫描2013 ESMO prognostic value of baseline characteristics and staging systems结果显示：在中、重度代偿不全组患者切除体积大于轻度代偿不全组,而术后残肝体积和标准残肝体积均小于轻度代偿不全组*Nas=核苷(酸)类似物4)个月(n=454)START研究期中分析：联

21、合治疗延长TACE治疗间隔，保肝获益B至少一个标准:ECOG PS 24,ChildPugh C.0,中位数(95%CI)21.2013;24(7):1786-92.出现不良反应者，中位生存时间更长其他靶向药物二线治疗研究未取得阳性结果小小 结结 外科手术是肝癌患者重要的治疗手段，特别是早期肝癌患外科手术是肝癌患者重要的治疗手段，特别是早期肝癌患者的首选治疗方案者的首选治疗方案 手术可提高肝癌患者生存期手术可提高肝癌患者生存期 复发是术后患者生存的重要影响因素复发是术后患者生存的重要影响因素中期中期TACE治疗治疗中期肝癌患者中期肝癌患者TACE是首选推荐治疗方案是首选推荐治疗方案对于肿瘤过大

22、或者多发病灶无法切除而无血管浸润或肝外播散的非对于肿瘤过大或者多发病灶无法切除而无血管浸润或肝外播散的非手术手术HCC患者患者，各各共识共识/指南均推荐指南均推荐TACE作为一线非根治性治疗作为一线非根治性治疗中国抗癌协会肝癌专业委员会中国抗癌协会肝癌专业委员会，原发性肝癌规范化诊治的专家共识原发性肝癌规范化诊治的专家共识，临床肝胆病杂志，临床肝胆病杂志 200 9年第年第 25 卷第卷第 2 期期TACE：中期：中期HCC标准治疗标准治疗 3年总体生存率年总体生存率:26 29%持续客观有效率持续客观有效率(3-6个月个月):35 39%巴塞罗那和香港两项研究：巴塞罗那和香港两项研究：奠定奠

23、定TACE成为中期成为中期HCC标准治疗的基础标准治疗的基础1 Lo CM,et al.Hepatology.2002;35:1164-71.中国抗癌协会中国抗癌协会2010年肝癌全国调研数据年肝癌全国调研数据中国一项治疗中国一项治疗HCC调查研究调查研究2：其他治疗方法包括：其他治疗方法包括：手术、全身药物、消融、放射治疗手术、全身药物、消融、放射治疗TACE治疗治疗HCC同时导致了复发和转移风险同时导致了复发和转移风险正向作用：正向作用：肿瘤组织死亡肿瘤组织死亡负向作用：负向作用：新生血管增生新生血管增生复发、转移率高复发、转移率高Jia ZZ,et al.Zhonghua Yi Xue

24、Za Zhi.2013;93(19):1472-5.START研究：研究：索拉非尼联合索拉非尼联合TACE的的II期临床研究期临床研究HCC 患者：患者：BCLC B ECOG PS 0,1 Child-Pugh 7 最大肿瘤最大肿瘤10cm 既往未接受过既往未接受过TACE治疗治疗首要终点首要终点:安全性安全性&耐受性耐受性 次要终点次要终点:PFS TTP TACE次数次数 缓解率和疾病稳定率缓解率和疾病稳定率 血清血清AFP变化变化 一项评估索拉非尼联合一项评估索拉非尼联合TACE治疗治疗HCC疗效及安全性的前瞻性、开放性、疗效及安全性的前瞻性、开放性、II期临床研究。亚洲期临床研究。亚

25、洲共共31家中心参加，入组家中心参加，入组197例患者；中国有例患者；中国有12家中心参加，共入组家中心参加，共入组70例患者例患者天数天数第第1次次TACE1索拉非尼索拉非尼,400mg bid-5-44 14第第2次次TACE索拉非尼，索拉非尼，400mg bid间隔间隔6-8 周周TACE最多可行最多可行6次次*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20 mL）及阿霉素）及阿霉素(30-60 mg)化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性安全性根据根据NCI CTCAE version 3.0进

26、行评估进行评估TTP-至疾病进展时间，至疾病进展时间，PFS-无疾病进展时间，无疾病进展时间，OS-总生存期总生存期试验设计试验设计Available from START Final Statistical Analysis ReportSTART研究研究：TACE联合索拉非尼联合索拉非尼显著改善显著改善TTP和和PFS中位中位TTP 达达13.8个月个月中位中位PFS达达12.8个月个月Available from START Final Statistical Analysis Report 索拉非尼联合索拉非尼联合TACE治疗治疗HCC患者疗效及安全性的前瞻性、开放性、患者疗效及安全性

27、的前瞻性、开放性、II期临床研究期临床研究(START)，纳入亚洲，纳入亚洲31家中心，患者家中心，患者197例，中国例，中国12家中心，患者家中心，患者70例，结果显示，例，结果显示，TACE+索拉非尼的中位索拉非尼的中位TTP和中位和中位PFS分别达分别达13.8个月和个月和12.8个月个月生存百分比 时间(天)75 150.0 50(中位中位)384.0 25 705.0生存百分比 时间(天)75 170.0 50(中位中位)415.0 25 715.095%CI上限95%CI下限生存患者95%CI上限95%CI下限生存患者一个周期（天）一个周期（天）一个周期（天）一个周期（天）无疾病进

28、展率无疾病进展率无疾病进展率无疾病进展率 START研究期中分析：研究期中分析：联合治疗延长联合治疗延长TACE治疗间隔，治疗间隔，保肝保肝获益获益2年观察期时，年观察期时，73.5%的患者只接受了的患者只接受了1-2次次TACEChao Y,et al.Int.J.Cancer:132,24482458(2013)患者比例患者比例(%)TACE次数次数 SPACE研究：研究：TACE联合索拉非尼，亚洲人群获益显著联合索拉非尼，亚洲人群获益显著*疾病进展风险疾病进展风险=(1-HR)100%*死亡风险死亡风险=(1-HR)100%Available from 2012 Gastrointest

29、inal Cancers SymposiumOS:亚洲死亡风险亚洲死亡风险*降低降低33%索拉非尼索拉非尼中位中位OS：NR95%CI：500天，天，NR安慰剂安慰剂中位中位OS：NR95%CI：366天，天，NRHR:0.67795%CI:0.355,1.29P=0.117索拉非尼索拉非尼中位中位TTP：168天天95%CI：164天天,179天天安慰剂安慰剂中位中位TTP：113天天95%CI：111天天,171天天HR:0.72095%CI:0.456,1.135P=0.078TTP:亚洲疾病进展风险亚洲疾病进展风险*降低降低28%生存率生存率无疾病进展率无疾病进展率天天天天小小 结结

30、TACE是中期是中期HCC的标准治疗的标准治疗 复发是复发是TACE治疗肝癌患者生存期的影响因素治疗肝癌患者生存期的影响因素 TACE联合索拉菲尼可有效延长肝癌患者生存期联合索拉菲尼可有效延长肝癌患者生存期晚期全身治疗方案晚期全身治疗方案晚期肝癌患者的特征晚期肝癌患者的特征有淋巴结转移或有淋巴结转移或远处器官转移远处器官转移Child-Pugh A-B级PS评分为1-2分肿瘤侵犯门静脉Forner A,et al.Lancet.2012;379:1245-55.TACE是中期HCC的标准治疗 有利于及早控制不良反应肝切除+TACE+放疗#安全性根据NCI CTCAE version 3.201

31、3年8月7日宣布研究失败HR(95%CI)2012 Apr 27.手术可提高肝癌患者生存期200ng/ml组 vs.SHARP研究入选602例患者随机分组，分析生物标志物预后价值。Aliment Pharmacol Ther.术前采用CT测定患者的全肝体积,术中被切除的肝脏组织的体积由排水法测定,全肝体积与术中切除肝脏组织体积之差除以患者的体表面积即为标准残肝体积国内外权威性指南国内外权威性指南/共识一致共识一致推荐索拉非尼治疗晚期推荐索拉非尼治疗晚期HCC的首选的首选美国国家综合癌症网(NCCN)HCC临床实践指南巴塞罗那(BCLC)HCC分期和治疗策略亚太肝病学会(APASL)HCC治疗指

32、南日本肝脏病学会(JSH)HCC临床实践指南原发性肝癌诊疗规范（2011年版）美国肝病研究协会(AASLD)HCC临床治疗指南EASL/EORTC HCC诊疗指南索拉非尼指南证据充足EMSO/ESDO治疗、诊断及随访临床实践指南注：ESMO：欧洲肿瘤内科协会；ESDO：欧洲消化道肿瘤学会；EASL：欧洲肝脏研究学会；EORTC：欧洲癌症研究与治疗组织目前靶向药物在肝癌治疗中的进展目前靶向药物在肝癌治疗中的进展索拉非尼唯一被证实可延长患者生存期索拉非尼唯一被证实可延长患者生存期靶向药物靶向药物临床研究临床研究状态状态结果结果例数例数OS(m)Sorafenib期阳性60210.7 vs.7.9（

33、对照组）期阳性2266.5 vs.4.2（对照组）Sunitinib期 一线研究阴性因严重不良事件及疗效未达到预设终点而失败BrivanibBRISK PS 期 二线研究阴性跟安慰剂相比不能显著延长OSBRISK FL 期 一线研究阴性跟索拉非尼相比不能显著延长OS BRISK TA 期 TACE后辅助治疗进行中870BRISK APS 期 亚太二线研究进行中252Linifanib期 一线研究进行中1100Everolimus期 二线研究进行中531研究表明，综合治疗能给研究表明，综合治疗能给肝癌患者带来较好的生存获益肝癌患者带来较好的生存获益研究显示，在肝癌发生肺转移时，采用综合治疗，其生

34、存获益优于单一治疗研究显示，在肝癌发生肺转移时，采用综合治疗，其生存获益优于单一治疗以及不治疗，中位以及不治疗，中位OS分别为分别为18.6个月、个月、6.3个月及个月及4.1个月，个月，P0.001生存率%时间(月)综合治疗组单一治疗组不治疗组患者例数综合治疗不治疗 总计单一治疗：单一治疗：肝切除、索拉非尼、放疗、TACE综合治疗：综合治疗：肝切除+索拉非尼肝切除+TACE+放疗肝切除+放疗肝切除+TACE+放疗+索拉非尼肝切除+放疗+索拉非尼TACE+放疗TACE+放疗+索拉非尼TACE+索拉非尼放疗+索拉非尼不治疗不治疗：仅接受保守治疗对76例晚期肝癌伴肺转移患者进行研究，35例采用综合

35、治疗、19例采用单一治疗、22例不治疗，探讨晚期HCC伴肺转移患者的临床特点及预后单一治疗Yang T,et al.World J Gastroenterol 2012 May 28;18(20):2533-2539.西京医院韩国宏研究西京医院韩国宏研究索拉非尼联合索拉非尼联合TACE治疗研究治疗研究纳入标准纳入标准 BCLC B-C期期HCC ECOG PS 0-1 Child-Pugh A-B试验设计试验设计TACE+索拉非尼索拉非尼(N=45)终点指标终点指标 OSN=222索拉非尼索拉非尼400mg/bid所有患者每所有患者每6-8周随访一次，每次随访内容都包括详细的病史和体格检查、周

36、随访一次，每次随访内容都包括详细的病史和体格检查、ECOG体能状态体能状态评分、评分、Child-Pugh评估和腹部评估和腹部CT/MRI扫描扫描TACE前后持续服用前后持续服用索拉非尼治疗索拉非尼治疗Zhao Y,et al.Ann Oncol.2013;24(7):1786-92.晚期患者占晚期患者占80%晚期肝癌使用索拉非尼联合晚期肝癌使用索拉非尼联合TACE治疗：一个治疗：一个222例患者的大规模多中心研究例患者的大规模多中心研究研究结果显示：研究结果显示：索拉非尼联合索拉非尼联合TACE可有效治疗晚期肝癌可有效治疗晚期肝癌全体患者中位全体患者中位OS为为12个月个月C1组晚期组晚期H

37、CC患者采用索拉非尼联合患者采用索拉非尼联合TACE治疗，中位治疗，中位OS为为17个月，个月，经过优选患者，可延长患者生存时间经过优选患者，可延长患者生存时间Zhao Y,et al.Ann Oncol.2013;24(7):1786-92.月月生存率生存率生存率生存率月月C1:17月月C2:7.7月月中山医院王建华研究中山医院王建华研究索拉非尼联合索拉非尼联合TACE治疗研究治疗研究纳入标准纳入标准 BCLC B-C期期HCC ECOG PS 0-1 Child-Pugh A-B试验设计试验设计TACE+索拉非尼索拉非尼(N=45)TACE(N=45)终点指标终点指标 OSN=90索拉非尼

38、索拉非尼400mg/bid所有患者每6-8周随访一次，每次随访内容都包括详细的病史和体格检查、ECOG体能状态评分、Child-Pugh评估和腹部CT/MRI扫描TACE前前3天中断和天中断和TACE后至少后至少3天天中断索拉非尼治疗中断索拉非尼治疗Qu XD,Wang JH,et al.BMC Cancer.2012;12:263.晚期患者占62%晚期患者占64%*Overall Survival(OS)，总生存期The efficacy of TACE combined sorafenib in advanced stages hepatocellullar carcinoma晚期肝癌使用

39、索拉非尼联合晚期肝癌使用索拉非尼联合TACE的疗效研究的疗效研究研究结果显示：研究结果显示：与单用与单用TACE组相比，索拉非尼联合组相比，索拉非尼联合TACE组显著延长晚期肝癌生存期组显著延长晚期肝癌生存期联合组中位联合组中位OS 27个月个月,单用单用TACE组中位组中位OS 17个月个月Qu XD,Wang JH,et al.BMC Cancer.2012;12:263.P=0.001累计生存率累计生存率(%)总生存时间总生存时间(月月)TACETACE+SorafenibTACE-censoredTACE+Sorafenib-censored小小 结结索拉非尼是晚期索拉非尼是晚期HCC

40、的标准治疗；目前尚无其他有效的系统治的标准治疗；目前尚无其他有效的系统治疗手段疗手段在患者情况允许的情况下，以索拉非尼治疗为基础，考虑索拉在患者情况允许的情况下，以索拉非尼治疗为基础，考虑索拉非尼联合其他治疗，以提高疗效非尼联合其他治疗，以提高疗效优选患者优选患者BCLC C1期可期可TACE联合索拉非尼治疗，非优选联合索拉非尼治疗，非优选BCLC C2期可单用索拉非尼期可单用索拉非尼临床上，以索拉非尼联合临床上，以索拉非尼联合TACE治疗最为常用，其安全性和疗效治疗最为常用，其安全性和疗效已被多个研究所证实已被多个研究所证实HBV相关性相关性HCC的治疗的治疗5050病毒性肝炎相关性肝细胞癌

41、需行抗病毒治疗病毒性肝炎相关性肝细胞癌需行抗病毒治疗抗病毒治疗有可能减少HCC 复发，提高患者的生活质量，延长生存期随机对照临床试验(RCT)研究也提示NAs*改善HBV 相关性HCC 患者的肝功能，提高生存率在HBV/HCV 相关性肝硬化基础上，病毒活跃复制不仅导致HCC 的发生/复发，同时也是各种终末期肝病事件发生的危险因素*Nas=Nas=核苷核苷(酸酸)类似物类似物1 1、HBV/HCV HBV/HCV 相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议5151抗病毒治疗显著降低肝癌术后复发风险抗病毒治疗显著降低肝癌术后复发风险1、Wong JS,et al.Alimen

42、t Pharmacol Ther.2011 May;33(10):1104-12.5252抗病毒治疗显著降低肝癌术后全因死亡抗病毒治疗显著降低肝癌术后全因死亡1、Wong JS,et al.Aliment Pharmacol Ther.2011 May;33(10):1104-12.5353抗病毒治疗显著降低肝癌术后肝衰竭死亡率抗病毒治疗显著降低肝癌术后肝衰竭死亡率1、Wong JS,et al.Aliment Pharmacol Ther.2011 May;33(10):1104-12.晚期肝癌治疗进展后的治疗方案晚期肝癌治疗进展后的治疗方案其他靶向药物二线治疗研究未取得阳性其他靶向药物二线

43、治疗研究未取得阳性结果结果靶向药物靶向药物临床研究临床研究状态状态结果结果例数例数OS(m)BrivanibBRISK PS 期 二线研究阴性2011年底宣布结果为阴性：跟安慰剂相比不能显著延长OSBRISK TA 期 TACE后辅助治疗进行中870BRISK APS 期 亚太二线研究进行中252Linifanib期 一线研究进行中1100Everolimus(依维莫司)III期 EVOLVE-1试验索拉非尼治疗进站后失败5312013年8月7日宣布研究失败 索拉非尼治疗疾病进展后加量索拉非尼治疗疾病进展后加量可降低疾病进展风险可降低疾病进展风险 101例患者在索拉非尼治疗例患者在索拉非尼治疗

44、HCC常规剂量失败后随常规剂量失败后随机分为两组，一组将索拉非尼加量至机分为两组，一组将索拉非尼加量至600mgBid，一，一组对症支持治疗组对症支持治疗(2011ASCO年会年会)两组疗效未见显著差异两组疗效未见显著差异(P0.05)，但疾病进展风险，但疾病进展风险下降了下降了33%，且安全性良好，且安全性良好Rimassa L，Pressiani T，Boni C，et al.组别组别nmTTPmPFSmOS安全性安全性S+BSC493.973.917.55两组相似BSC522.02.695.89肝癌患者的评估对预后的影响研究表明，综合治疗能给肝癌患者带来较好的生存获益日本肝脏病学会(JS

45、H)HCC临床实践指南2012;379:1245-55.2013 ESMO prognostic value of baseline characteristics and staging systems中期肝癌患者TACE是首选推荐治疗方案目前靶向药物在肝癌治疗中的进展索拉非尼唯一被证实可延长患者生存期Sharma R,et al.索拉非尼是晚期HCC的标准治疗；2012;12:263.2014 Jun;146(7):1691-700Zhao Y,et al.正确认识不良反应正确认识不良反应在获益的同时也引起了相应的不良反应在获益的同时也引起了相应的不良反应药药 物物作用靶点作用靶点不良反应

46、不良反应索拉非尼索拉非尼EGFRFLT3手足综合症手足综合症EGFR皮疹、瘙痒皮疹、瘙痒C-KIT脱发、毛发褪色脱发、毛发褪色EGFR腹泻腹泻VEGF血压升高血压升高陈喆，梅丹，汤致强陈喆，梅丹，汤致强.中国新药杂志中国新药杂志.2009,18(18).2009,18(18)：1807-111807-11正确的态度来看待不良反应正确的态度来看待不良反应 索拉非尼相关的药物不良反应，可以在早期预测索拉非尼相关的药物不良反应，可以在早期预测患者的疗效患者的疗效 出现不良反应者，中位生存时间更长出现不良反应者，中位生存时间更长Zhao Y,Yang M,Qi X,et al.Hepatology,2

47、012,56(2):790-791.Bettinger D,Schultheiss M,Kunppel E,et al.Hepatology,2012,56(2):789-790.研究结果显示：研究结果显示：索拉菲尼常见不良反应与患者生存率相关索拉菲尼常见不良反应与患者生存率相关中位生存期中位生存期(月月)P0.01P0.01P=0.090P=0.020P=0.358P=0.346P=0.351安林静安林静,解放军护理杂志，解放军护理杂志，2011年年9月，月，2B（9A）研究显示：研究显示：索拉非尼皮肤毒性反应与疗效具有相关性索拉非尼皮肤毒性反应与疗效具有相关性一项汇总分析对毒性反应与疾病进

48、展时间一项汇总分析对毒性反应与疾病进展时间(TTP)的关系进行了研究的关系进行了研究D.Strumberg,et al.Euro J Cancer(2006);42:548-556.索拉非尼在达到或接索拉非尼在达到或接近临床试验推荐剂量近临床试验推荐剂量400mg bid水平水平(即即300mg-600mg bid)时，时，出现皮肤毒性出现皮肤毒性/腹泻患腹泻患者的者的TTP较那些未出较那些未出现毒性反应的患者显现毒性反应的患者显著延长，著延长，p0.052014 Jun;146(7):1691-700EORTC：欧洲癌症研究与治疗组织四川大学华西附属第一医院对2007-03/2008-02收

49、治的75例因肝癌行肝切除术的患者进行研究出现不良反应者，中位生存时间更长Kudo M,et al.（优选）肝癌治疗的全程管理Zhonghua Yi Xue Za Zhi.ESDO：欧洲消化道肿瘤学会；不治疗：仅接受保守治疗Qu XD,Wang JH,et al.2012 Apr 27.2008;113(10):2742-51.研究显示：研究显示：早期出现皮肤反应预示较好的治疗效果早期出现皮肤反应预示较好的治疗效果Bruno Vincenzi,et al.The Oncologist 2010;15:8592.早期皮肤反应：开始治疗1月内发生的皮疹和/或手足反应无早期皮肤反应有早期皮肤反应至疾病

50、进展时间（月）累积生存率N=65P=0.006中位TTP：8.1月中位TTP：4.0 月早期皮肤毒性有无P肿瘤控制率（PR+CR)48.3%19.4%0.028研究显示：研究显示：出现高血压的患者生存率显著提高出现高血压的患者生存率显著提高Estfan B,et al.Am J Clin Oncol.2012 Apr 27.Epub ahead of print一项回顾性分析纳入41例HCC患者，分析高血压与临床结局的关系结果：当患者治疗过程中出现高血压时，生存时间明显延长（4.5个月 vs 18.2个月，P=0.016）研究显示：研究显示：出现腹泻不良反应的患者生存率显著提高出现腹泻不良反应