药物性肝损害课件.ppt

1、.1 1 药物性肝病药物性肝病 .2 2p 当前人类正暴露于当前人类正暴露于6 6万种以上化学物质威胁中。其万种以上化学物质威胁中。其 中包括中包括3 3万种以上的药品和保健品，另万种以上的药品和保健品，另3 3万余种的食万余种的食 品添加剂和环境污染物质。品添加剂和环境污染物质。p 目前至少有目前至少有600600多种药物可引起不同程度的肝损害多种药物可引起不同程度的肝损害 p 肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶 器官。器官。.3 3定义药物性肝病药物性肝病(DILD):Drug Induced Liver(DILD):Drug Indu

2、ced Liver DiseaseDisease，由于药物或其代谢产物引起的肝脏由于药物或其代谢产物引起的肝脏损害，叫做药物性肝病，是目前的常见疾病损害，叫做药物性肝病，是目前的常见疾病药物性肝病：药物性肝病：约占黄疸住院病人中的约占黄疸住院病人中的2%2%5%5%“急性肝炎急性肝炎”住院病人中住院病人中10%10%老年肝病中可达老年肝病中可达20%20%以上以上 欧美国家急性肝功衰竭欧美国家急性肝功衰竭30%30%40%40%.4 4引起肝损的药物分类引起肝损的药物分类 抗结核药32.7%中草药23.4%抗肿瘤药 10.9%解热镇痛药9.0%抗霉菌药6.3%抗生素 6.1%心血管药心血管药3

3、.0%3.0%激素类药激素类药 2.6%2.6%抗病毒药抗病毒药1.5%1.5%抗甲状腺及糖尿病药抗甲状腺及糖尿病药1.3%1.3%其他其他 3.3%3.3%.5 5四川四川2003年年103例例.6 6上海上海 2003年年 88例例.7 7徐张巍徐张巍 等，重症药物性肝病等，重症药物性肝病21 例临床分析，安徽医科大学第一附属例临床分析，安徽医科大学第一附属医院医院 临床荟萃临床荟萃2005.8 8近年近年DILIDILI药物组成的变化药物组成的变化抗结核药居首位中草药中草药所致DILI呈逐年上升趋势治疗肝病的药物也可引起肝损害 联苯双酯，小柴胡汤，干扰素等.9 9药物性肝损害临床表现缺乏

4、特异性药物性肝损害临床表现缺乏特异性 发表在发表在肝脏肝脏上的一项研究表明，药物性肝上的一项研究表明，药物性肝损害的的致病药物种类较多，临床表现损害的的致病药物种类较多，临床表现缺乏特缺乏特异性。异性。该研究对该研究对418418例药物性肝损害患者临床资料进例药物性肝损害患者临床资料进行了回顾性总结，分析其药物种类、临床表现行了回顾性总结，分析其药物种类、临床表现及肝穿刺病理等相关指标。及肝穿刺病理等相关指标。结果显示，引起药物性肝损害前结果显示，引起药物性肝损害前5 5类药物分别类药物分别是是中药中药、抗生素、解热镇痛药、抗结核药、心、抗生素、解热镇痛药、抗结核药、心血管药。血管药。纳入患者

5、中，急性药物性肝损害占纳入患者中，急性药物性肝损害占5252，慢性药物性肝损害占，慢性药物性肝损害占2727，药物性肝功能，药物性肝功能衰竭占衰竭占1919，药物性肝硬化占，药物性肝硬化占2 2。纳入患者。纳入患者的治愈率的治愈率3636，好转率，好转率4949，无效率，无效率1111，死，死亡率亡率3 3。.1010“中药无毒”的误区 天然的，温和的，无毒的？客评价观中药的肝毒性：正确认识，不过分夸大 传统上认为“无毒”的中药品种，现代临床却发现有肝毒性 成分及药理活性非常复杂 肝损加速递增，与药物的广泛及不正确使 用有关 剂型，剂量，配伍和使用方法有关.1111 黄药子黄药子 ，菊三七，菊

6、三七 ，苍耳子，苍耳子，何首乌，艾叶，艾叶，雷雷公藤公藤，望江南，苍术，天花粉，桑寄生，贯众，望江南，苍术，天花粉，桑寄生，贯众，蒲黄，麻黄，蒲黄，麻黄，柴胡，番泻叶，柴胡，番泻叶，蜈蚣，合欢皮，丁蜈蚣，合欢皮，丁香，川楝子，香，川楝子，鸦胆子鸦胆子，毛冬青，蓖麻子，黎芦，毛冬青，蓖麻子，黎芦，丹参，丹参，罂粟，姜半夏，泽泻，罂粟，姜半夏，泽泻，大黄，虎杖，大黄，虎杖，贯贯众，千里光，防己，土荆芥，肉豆蔻，商陆，大风众，千里光，防己，土荆芥，肉豆蔻，商陆，大风子，常山，朱砂，子，常山，朱砂，斑蝥斑蝥，穿山甲，穿山甲，黄芪黄芪，乌头，乌头，白果白果等等能损伤肝脏的中药 中草药中草药.1212 小

7、柴胡汤，大柴胡汤，复方青黛胶囊(丸)，牛黄解毒片，大黄牡丹皮汤，防风通圣散，克银丸，消银片，消核片，白癜风胶囊，白复康冲剂，白蚀丸，六神丸，疳积散，麻杏石甘汤，葛根汤，湿毒清湿毒清，血毒丸，追风透骨丸，消咳喘，壮骨关节丸，壮骨伸筋胶囊，骨仙片，增生丸，六神丸，天麻丸，复方丹参注射液，地奥心血康，昆明山海棠片等能损伤肝脏的中药 复方及中成复方及中成药药.1313肝脏的药物代谢肝脏的药物代谢 机体内药物代谢分为两相机体内药物代谢分为两相 第一相反应：第一相反应：非极性（脂溶性）药物，非极性（脂溶性）药物，经经 过氧化、还原、水解等反应形成极性过氧化、还原、水解等反应形成极性 基团（基团（OH,-N

8、H2,-COOH,-SHOH,-NH2,-COOH,-SH等）等）第二相反应：第二相反应：上述生存物再与葡萄糖醛上述生存物再与葡萄糖醛酸酸(分子量分子量300)300)或其它氨基酸结合形成水溶性高，易或其它氨基酸结合形成水溶性高，易 于排泄的代谢产物于排泄的代谢产物 代谢反应与众多酶系相关，其中最重要 的是细胞色素P450（CYP）.1414CYP450酶系CYP1（类固醇）13%、CYP2（心血管）35%、CYP3（占最多）、CYP4，前三个代谢外源性（药物）物质，CYP4主要代谢内源性物质。参与药物代谢的主要有CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4例子：普伐

9、他汀开环羟基结构的，在体内直接通过硫酸酯化代谢、氨茶碱与红霉素.1515 可预测性：中毒性，直接毒性，剂量依赖，可复制 不可预测性：特异体质性，非剂量依赖，不可复制 分为：过敏性(免疫特异质)：可伴过敏症状 代谢性(代谢特异质)：与药酶CYP遗传 多态性相关.1616中毒性肝损害中毒性肝损害药物细胞色素细胞色素P450酶系酶系亲电子物质和自由基等代谢产物转化、活化转化、活化造成肝细胞的损害.1717过敏过敏反应性肝损害反应性肝损害与免疫相关的肝损害机制与免疫相关的肝损害机制 药物或代谢产物作为半抗原与肝特药物或代谢产物作为半抗原与肝特异蛋白质结合异蛋白质结合,经巨噬细胞加工后经巨噬细胞加工后,

10、构成构成完整的新抗原完整的新抗原,激活免疫系统激活免疫系统,导致的过导致的过敏反应敏反应.1818免疫机制介导的肝损害特点免疫机制介导的肝损害特点 不可预测性 仅发生在某些人或人群，或有家族聚集现象 与用药剂量和疗程无关 实验动物模型无法复制 具有免疫异常指征 有肝外系统损害的表现.1919特异质性药物性肝损特征 分 类 过敏性 代谢性发生机制新抗原形成免疫反应性代谢酶等的遗传多态性,肝毒性代谢产物增加发病时间 1-5 周 多变（1周-1年）过敏反应(皮疹，发热等)有 无刺激试验 迅速（12d）缓（数天-数周）.2020代谢特异质肝损伤机制代谢特异质肝损伤机制2 药物代谢酶遗传多态性造成代谢能

11、力低下，使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病。2 特征为特征为：（1 1）多数给药时间较长出现）多数给药时间较长出现,不伴过敏症状不伴过敏症状 （2 2）多与药物代谢酶遗传多态性相关）多与药物代谢酶遗传多态性相关.2121CYPCYP及其遗传多态性及其遗传多态性由一群超家族编码酶蛋白组成，具有遗传多态性特征CYPCYP分家族，亚家族和酶个体三级依酶蛋白一级结构氨基酸序列同源区分依酶蛋白一级结构氨基酸序列同源区分 40%40%归于一个家族归于一个家族 如如CYP1CYP155%55%列入同一亚家族如列入同一亚家族如CYP1ACYP1A同一亚族酶被鉴定用阿拉伯数字编序如同一亚族酶被鉴定用阿拉伯数字编

12、序如CYP1A1CYP1A1*1 1表示野生型表示野生型 *2 2以上表示变异型变种（等位基因）以上表示变异型变种（等位基因）如如CYP2C19CYP2C19*1CYP2C191CYP2C19*6 6 人类已发现有人类已发现有2828种不同类型的种不同类型的CYPCYP.2222两种机制均与氧应激有关两种机制均与氧应激有关 自由基：自由基：独自存在，含有一个或多个不配对电子的原子或独自存在，含有一个或多个不配对电子的原子或原子团。原子团。受磁场吸引、具高度活性，可捕获相临稳定分子中电受磁场吸引、具高度活性，可捕获相临稳定分子中电子，使后者成为自由基。子，使后者成为自由基。活性氧体系活性氧体系（

13、ROS）：）：各种活性分子氧（氧自由基）及其各种活性分子氧（氧自由基）及其他自由基总称。他自由基总称。氧应激氧应激正常肝脏有活性氧产生系统和消除系统,两者平衡.2323药物性肝损害的病理（了解）药物性肝损害的病理（了解）门脉区有较多嗜酸性细胞浸润或肉芽肿肉芽肿为非干酪性,存在于门脉区或小叶内,形态多种,伴有嗜酸性细胞浸润往往暗示药物性胆管损害而缺乏炎症表现肝静脉闭塞症,以终末肝静脉支的纤维性闭塞和静脉流出路闭塞为特征肝紫斑病特征是肝窦明显扩张,被血液充满,肝细胞束萎缩,呈血管瘤样病变肝细胞腺瘤和避孕药有关,长期用雄激素也可发生。肝细胞癌和上述药也有关,但有争论。推测和药物有关的还有胆管细胞癌和

14、血管肉瘤组织学表现组织学表现缺乏缺乏特异性特异性.2424急性、亚急性急性、亚急性慢性慢性其它其它肝细胞性损伤肝细胞性损伤胆汁淤积性损伤胆汁淤积性损伤混合性损伤混合性损伤亚临床性肝损伤亚临床性肝损伤 慢性肝实质损伤慢性肝实质损伤 慢性肝炎慢性肝炎 型型 型型 型型 型型 脂肪变性脂肪变性 磷脂沉积症磷脂沉积症 肝纤维化、肝硬化肝纤维化、肝硬化 慢性胆汁淤积慢性胆汁淤积 肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积 胆管硬化胆管硬化 血管病变血管病变 肝静脉血栓肝静脉血栓 静脉闭塞性疾病静脉闭塞性疾病 紫癜性肝病紫癜性肝病 非肝硬化性门脉高压非肝硬化性门脉高压 肿瘤肿瘤 药药 物物 性性 肝肝 病病 临临 床床 分

15、分 类类.2525药物性肝损伤的分型药物性肝损伤的分型 a.ALT明显升高，常先于TB升高和显著大于ALP升高 b.临床诊断标准为ALT ALT 2 xULN2 xULN，ALP正常 c.或ALT/ALP 5ALT/ALP 5 a.ALP升高先于ALT，或ALP升高比ALT升高更明显 b.临床诊断标准是ALP 2 xULN2 xULN，ALT正常 c.或ALT/ALP2ALT/ALP2 p a.ALT和ALP同时升高 b.其中 ALT ALT 2 xULN2 xULN c.2 ALT/ALP 5 2 ALT/ALP 5.2626药物性慢性肝炎4 .2727慢性药物性肝炎的分型分分型型 特特 点

16、点 抗抗 体体 代表药代表药 活性代谢物与活性代谢物与DNA或或肌动蛋白结合肌动蛋白结合ANAASMA高球蛋白血症高球蛋白血症甲基多巴甲基多巴呋喃妥因呋喃妥因 靶抗原为微粒体靶抗原为微粒体CYP2C9CYP2D6AMA LKM1LKM2肼屈嗪肼屈嗪替尼酸替尼酸磺胺磺胺 类慢性中毒类慢性中毒不典型慢性肝炎不典型慢性肝炎无，部分可有无，部分可有（AIH3:SLA/LP)咪氟尿嘧啶咪氟尿嘧啶 肝实质细胞损伤肝实质细胞损伤无间质炎症，慢性中毒无间质炎症，慢性中毒无无阿司匹林阿司匹林PAPA.2828药物性肝损害的诊断药物性肝损害的诊断r 长期以来，药物性肝病的诊断一直存在困惑长期以来，药物性肝病的诊断

17、一直存在困惑r 药物性肝损害的临床表现及实验室检查没有特异药物性肝损害的临床表现及实验室检查没有特异 性，性，目前尚无非常规范可靠的诊断标准目前尚无非常规范可靠的诊断标准r 评价药物的不良反应存在很大争议评价药物的不良反应存在很大争议 尽管如此，近20年来有关药物性肝病的诊断方法 及标准不断得到修正，演变和发展早期诊断的关键早期诊断的关键：高度重视和警惕高度重视和警惕.292919781978年日本标准年日本标准19881988年，年，DananDanan提出新的方案（欧洲），繁琐，实提出新的方案（欧洲），繁琐，实际操作困难际操作困难19931993年，国际共识会通过改良年，国际共识会通过改良

18、DananDanan方案方案19971997年，年，MariaMaria提出简捷改良方案提出简捷改良方案20042004年的年的DDW-JapanDDW-Japan会议上，日本肝病学会提出会议上，日本肝病学会提出新方案，在新方案，在19931993年方案基础上增加年方案基础上增加DLSTDLST国际通用国际通用 RUCAM RUCAM，CDS CDS 我国目前状况：初级阶段，药物性肝病协作组我国目前状况：初级阶段，药物性肝病协作组.303019781978年日本标准年日本标准 （日本（日本“肝和药物肝和药物”研究会提出）研究会提出）用药后1-4周出现肝损害有肝损害的临床表现,起病初期可能有发热

19、、皮疹、瘙痒等过敏现象末梢血嗜酸性粒细胞超过6%,或白细胞总数增加药物淋巴细胞转化试验或皮肤试验阳性偶然再次用相同药物后又发生肝损害以上以上5项中符合加或加者为疑诊项中符合加或加者为疑诊,符合加或加者为确诊符合加或加者为确诊.313119971997年年欧洲标欧洲标准准.3232.3333 RUCAM简化评分系统简化评分系统 指 标 评分 指 标 评分1.药物治疗与症状出现的时间关系药物治疗与症状出现的时间关系（1）初次治疗590天；后续治疗115天 2（2）初次治疗90天；后续治疗15天 1（3）停药时间15天 12.病程特点病程特点（1）停药后8天内ALT从峰值下降50%3（2）停药后30

20、天内ALT从峰值下降50%2（3）持续用药ALT下降水平不确定 03.危险因素危险因素饮酒或妊娠 1无饮酒或妊娠 0年龄55岁 1年龄2倍正常值2（2）可疑阳性（ALT升高2倍正常值，1 但同时伴有其他因素）（3）阴性（ALT升高8，高度可能：，高度可能：68，可能性大；，可能性大；35，不大可能：，不大可能：0，可除外，可除外.3434急性药物性肝损伤诊治建议（草案）中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组诊断标准诊断标准：有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：初有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在590d内，有特异质反应者

21、内，有特异质反应者潜伏期可潜伏期可90d。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期15d，出现胆汁淤积性，出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期肝损伤的潜伏期30d。有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：肝细胞有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程：肝细胞损伤型的血清损伤型的血清ALT峰值水平在峰值水平在8d内下降内下降50%。必须排除其他原因或疾病所致的肝损伤。必须排除其他原因或疾病所致的肝损伤。再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。倍。3种关联性评价种关

22、联性评价符合以上诊断标准的符合以上诊断标准的+，或前，或前3项中有项中有2项符合，项符合，加上第项，均可确诊为药物性肝损伤。加上第项，均可确诊为药物性肝损伤。.3535排除标准排除标准：不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现 肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期15d15d，发生胆，发生胆 汁淤积型或混合性肝损伤汁淤积型或混合性肝损伤30d30d（除慢代谢药物外）（除慢代谢药物外）.停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损 伤型中，血清伤型中，血清ALTALT峰

23、值水平在峰值水平在30d30d内下降内下降50%50%。有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。如果具备第项，且具备第、项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。.3636疑似病例疑似病例：主要包括下列主要包括下列2 2种状况：种状况：用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；状态；用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损到相关性评价的提示水平，

24、但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。伤的其他病因或疾病的临床证据。对于疑似病倒或再评价病倒，建议采用国际共识意见对于疑似病倒或再评价病倒，建议采用国际共识意见的的RUCAM评分系统进行量化评估评分系统进行量化评估.3737药物性肝病鉴别诊断病毒性肝炎非药物引起的肝硬变（血吸虫性、肝炎后等）鉴别于以胆汁淤积为主要表现的其他疾病：其他急性肝内胆汁淤积：甲乙丙型病毒性肝炎、酒精性肝病、手术后良性肝内胆汁淤积、器官移植后、严重革兰氏阴性杆菌感染、妊娠性复发性肝内胆汁淤积；其他慢性肝内胆汁淤积：原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、部分病毒性肝炎、幼儿期肝内胆汁淤积等.3838药物性肝病治疗（药物

25、性肝病治疗（1 1）立即停止使用导致药物性肝病或有可能立即停止使用导致药物性肝病或有可能 引起药物性肝病的药物。引起药物性肝病的药物。如果患者因某种疾病而不能停用药物或如果患者因某种疾病而不能停用药物或 改用其他药物时，应减少剂量或改变用改用其他药物时，应减少剂量或改变用 法，同时给予适当的保肝药法，同时给予适当的保肝药。.3939药物性肝病治疗药物性肝病治疗（2 2）支持疗法：1.卧床休息2.摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡-充足热卡减少体内蛋白消耗利于肝细胞再生和修复-成年人每日总热量不少于2000kcal，除肝性脑病外，日供蛋白质1.0-1.5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给

26、3.补充多种维生素-VitC;VitK;VitB等.4040药物性肝病治疗药物性肝病治疗（3 3）特异解毒剂特异解毒剂:螯合剂，青霉胺，依地酸钙钠等促进药物清除促进药物清除 血液透析 腹腔透析 血液灌流 血浆置换.4141药物性肝病治疗（药物性肝病治疗（4 4）-护肝治疗护肝治疗$还原性谷胱甘肽（泰特、阿拓莫兰）$硫普罗宁（凯西莱）：$联苯双酯$水飞蓟素类：竞争结合毒物的受体，阻止诸如四氯化碳、乙醇等 进入细胞$多烯磷脂酰胆碱（易善复）$甘草提取物(甘利欣,美能):对多种肝毒剂有解毒作用，甘利欣:甘草酸二铵(-甘草酸体)强力宁:甘草甜素(甘草酸单铵,)美能：复方甘草甜素(甘草酸单铵，甘氨酸，L-半胱氨酸复合物).4242肝功衰竭治疗肝功衰竭治疗支持疗法 综合治疗人工肝支持肝移植和活体部分肝移植药物性肝病治疗药物性肝病治疗（5）.4343药物性肝病的预防原则药物性肝病的预防原则 v用药前应了解患者既往有无药物过敏史，若有过敏史者应特别小心药物的选择v熟悉药物的药理作用和毒副反应v严格掌握用药指征，禁止滥用v对有可能肝损害的药物，定期检查肝功能，特别是特殊人群v凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物!