药物性肝病进展课件.ppt

1、年龄、性别年龄、性别种族种族饮酒、吸烟饮酒、吸烟共用药物共用药物伴随疾病伴随疾病药物剂量、代谢特点药物剂量、代谢特点遗传遗传环境因素环境因素低龄对丙戊酸易感，或阿斯匹林致低龄对丙戊酸易感，或阿斯匹林致REYEREYE综合征综合征异烟肼危险度随年龄增加，高龄多见胆汁淤积型，年青人异烟肼危险度随年龄增加，高龄多见胆汁淤积型，年青人多见肝细胞型种族多见肝细胞型种族没有没有证据提示证据提示老年为老年为DILIDILI危险因素危险因素女性更易感，但她们吃药也更多，在总体人群中相差不大。女性更易感，但她们吃药也更多，在总体人群中相差不大。对氟烷、氟氯西林、异烟肼、呋喃妥因、氯丙嗪和红霉素更对氟烷、氟氯西林

2、、异烟肼、呋喃妥因、氯丙嗪和红霉素更易感易感已证实自身免疫型已证实自身免疫型DILIDILI主要发生于女性。主要发生于女性。女性更多为肝细胞型损伤，占女性更多为肝细胞型损伤，占DILIDILI肝衰的大多数。肝衰的大多数。男性发生硫唑嘌呤肝损的危险性增高男性发生硫唑嘌呤肝损的危险性增高UetrechtUetrecht报告报告10mg/d10mg/d以下剂量的药物很少发生以下剂量的药物很少发生DILIDILI，但每，但每天天1000mg1000mg以上者易发生特发性以上者易发生特发性DILIDILI。600600例例DILIDILI的药物剂量统计结果：的药物剂量统计结果：9%9%小于小于10 mg

3、/d10 mg/d14%14%为为11-49 mg/d11-49 mg/d77%77%大于大于50 mg50 mg 主要在肝脏代谢的药物，有更高的主要在肝脏代谢的药物，有更高的ALTALT异常率、肝异常率、肝衰率、肝移植率和死亡率，但与黄疸无关。衰率、肝移植率和死亡率，但与黄疸无关。1212种不在肝代谢的药物种不在肝代谢的药物没有肝衰、移植和死亡报没有肝衰、移植和死亡报告告利塞膦酸盐利塞膦酸盐,阿屈膦酸盐阿屈膦酸盐,氢氯噻嗪氢氯噻嗪,纳多洛尔纳多洛尔,头孢地尼头孢地尼头孢丙烯头孢丙烯,加巴喷丁加巴喷丁,二甲双胍二甲双胍,头孢氨苄头孢氨苄,苯佐那酯苯佐那酯 头孢呋辛头孢呋辛,索他洛尔索他洛尔*胆

4、道排泄的比尿液排泄的黄疸风险高胆道排泄的比尿液排泄的黄疸风险高 CYP 2C9和2C19通路比3A和2D6的DILI多 慢肝不是发生慢肝不是发生DILIDILI的前提，但慢肝中的前提，但慢肝中DILIDILI易感，仍有争议。易感，仍有争议。脂肪肝易感？脂肪肝易感？HIVHIV感染感染糖尿病糖尿病 通常认为通常认为CYPs CYPs 在在DILIDILI发病中起作用发病中起作用,但研究证明其没有起但研究证明其没有起主要作用主要作用 。2 2相酶的变异有重要作用相酶的变异有重要作用N-acetyltransferase 2(NAT2)N-acetyltransferase 2(NAT2)Gluta

5、thione S-transferase Glutathione S-transferase manganese superoxide dismutase(MnSOD)manganese superoxide dismutase(MnSOD)肝胆转运子：肝胆转运子：MRPMRP家族的糖蛋白和胆盐输出泵家族的糖蛋白和胆盐输出泵 (BSEP,(BSEP,ABCB11ABCB11)遗传多态性与药物性肝病例举遗传多态性与药物性肝病例举 胰岛素增敏剂曲格列酮胰岛素增敏剂曲格列酮(troglitazone)日本日本1997年年3月上市至同年月上市至同年12月有月有15万万2型糖尿病人应用，肝损不断出现型糖

6、尿病人应用，肝损不断出现致日本国内紧急安全通报致日本国内紧急安全通报2000年年3月禁用，用药月禁用，用药19万人，万人，153人肝损住院治疗，死亡人肝损住院治疗，死亡8人人肝损属特异质，肝损属特异质，CYP2C19*2等位基因变异占等位基因变异占46%排除法：通过病史、临床表现、实验室结果和随后的病程排除法：通过病史、临床表现、实验室结果和随后的病程 八大要素八大要素服药到发病的时间服药到发病的时间 临床特征临床特征 恢复时间和过程恢复时间和过程 特殊的危险因素特殊的危险因素 排除其它诊断排除其它诊断 先前报告过嫌疑药物肝毒性先前报告过嫌疑药物肝毒性 再服药再服药 肝活检肝活检 定义定义：指

7、服药第一天起至出现症状、黄疸或实验室异常：指服药第一天起至出现症状、黄疸或实验室异常的时间的时间 有难度：停药后数天或数周还会发生有难度：停药后数天或数周还会发生DILIDILI 准确计算潜伏期非常重要，即使不精确，对确定诊断有重准确计算潜伏期非常重要，即使不精确，对确定诊断有重要价值要价值 肝细胞型肝细胞型：*ALT3ULN 同时（ALT/ULN）(AP/ULN)胆汁淤积型胆汁淤积型：*AP2ULN 同时（ALT/ULN）(AP/ULN)混合型混合型：*ALT3ULN 和AP2ULN，同时：（ALT/ULN）(AP/ULN)*选病初的标本准确，病程中不准确。选病初的标本准确，病程中不准确。*

8、肝组织学时间点：最初几天或几周，肝细胞损伤最明显，而肝组织学时间点：最初几天或几周，肝细胞损伤最明显，而胆汁淤积特征在后期更明显胆汁淤积特征在后期更明显*临床症状和生化的相关性、组织学判断时间点要进一步研究临床症状和生化的相关性、组织学判断时间点要进一步研究确认确认 3、停药后肝损伤的病程停药后肝损伤的病程*总体上，混合或胆汁淤积慢于肝细胞型*但DILIN的300例结果显示黄疸消退时间相似*要建立可靠的病程与疾病分型的相互关系的判断标准4、危险因素、危险因素 更多的意义可能是预防，而不是诊断5、排除其它原因、排除其它原因可用性不高可用性不高DILINDILIN的定义的定义（A A）known:

9、50 cases,（B B）rare:11 to 50 cases （C C）very rare:3 to 10 cases,（D D）unproven:16天*-3C 停药至检查正常的时间*胆汁淤积6个月或肝细胞损伤2个月02 2除外其他原因除外其他原因 *病毒性肝炎（病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、CMV和和EBV）酒精性肝炎酒精性肝炎 阻塞性黄疸阻塞性黄疸 其他其他(妊娠、血压低下妊娠、血压低下)完全除外完全除外3部分除外部分除外1可能有其他原因可能有其他原因 -1可疑其他原因可疑其他原因 -33 3肝外症状肝外症状 出疹、发热、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（出疹、发热、关节痛、

10、白细胞减少、嗜酸细胞增多（6%）4项以上阳性项以上阳性323项阳性项阳性21项阳性项阳性1无无0服药到不良反应发生的时间停药后肝脏生化功能的改变相关的危险因素可疑肝损药物已知的肝脏毒性和患者的合并用药情况Maria表简单易行，但对长潜伏期、胆汁淤积型、停表简单易行，但对长潜伏期、胆汁淤积型、停药后演变为慢性和死亡者嫌不足药后演变为慢性和死亡者嫌不足 2001年年Lucena 回顾性评价回顾性评价Maria表与表与RUCAM表优表优缺点缺点,专家对专家对215例分析评价例分析评价:确定、很可能、可能、不象确定、很可能、可能、不象和排除和排除5级，完全符合级，完全符合42例例(18%)，一级不符，

11、一级不符108例例(47%)二二级不附级不附70例例(31%)。免疫过敏性肝损伤的符合率最高，胆汁淤积性损伤符免疫过敏性肝损伤的符合率最高，胆汁淤积性损伤符合率低，暴发性肝炎的符合性最差。合率低，暴发性肝炎的符合性最差。所以，所以，RUCAM表相对准确性高。表相对准确性高。*Better agreement in initial causality with expert opinion than with RUCAM,particularly higher scoring cases*RUCAM underestimates drug-injury association*Expert op

12、inion exhibits less variability than RUCAM,also in higher scoring cases*Is expert opinion truly better than RUCAM?*Expert opinion is clearly not perfect requires standardization of terms and definitions 不同药物造成的血清氨基转移酶和胆红素的同时升高患者的死亡率在10%和50%之间ALT 3ULN和TB 2ULN若无胆道梗阻的因素和Gilbert综合征，那么其死亡率一般在10%10%左右FDA用

13、于评估新开发药物的安全性cases with jaundice,serum ALT levels elevated more than 10-fold,and ALP levels elevated less than 2-fold should be considered to meet the criteria of Hys law.特别要重视：特别要重视：存在于野百合、千里光、天芥菜、狗舌 草和紫草科植物。国内：土三七土三七（跌打损伤）小柴胡汤、麻黄和金不换等中均有为剂量依赖性，可引起典型肝静脉闭塞疾 病（VOD）表现为腹痛、肝大、ALT升高甚至腹水 急性肝功衰竭病死率在20%40%通过

14、CYP3A4代谢，产生毒性中间体七、药物性肝病治疗七、药物性肝病治疗早期诊断和停药是阻止进展和改善预后的关键早期诊断和停药是阻止进展和改善预后的关键 立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复 肝功衰竭者按肝功衰竭处理 N-乙酰半胱氨酸 左卡尼汀（肉毒碱）治疗丙戊酸诱导的线粒体损伤甾体类激素 易善复GSH后用后用70mg/kg 70mg/kg 4h 4h，连续连续15152020次次2 2、非对乙酰氨基酚的、非对乙酰氨基酚的ALFALF肝性脑病肝性脑病-度有效，度有效，-度无效度无效*对于对于DILI相关的自身免疫性肝炎，激素有效相关的自身免疫性肝炎，激素有效*但其它情况下激素的治疗效果不确定

15、但其它情况下激素的治疗效果不确定*Stopping the drug may or may not be enough*Use of steroids seems logical*But when?*If given early,not certain what you are treating*If one waits,is there a point that is too late?九、药物性肝病研究热点九、药物性肝病研究热点1、阐明CYP多态性与药物代谢过程关系，建立快捷CYP基因变异检测手段，在后基因时代建立多态性基因和表型图谱确定遗传学、人种和人种区别，性别、年龄等关系并数据库化2、了解药物代谢中间产物和潜在致癌物3、药物诱导的自免肝、草药相关的DILI4、特异质肝损害的复制5、药物性肝损害临床资料的收集汇总并数据库化 目前仅约10%肝损病例列入统计