动脉粥样硬化中生物标志物的研究进展课件.ppt

1、整理ppt整理pptCoronary heart diseaseAngina pectoris,myocardial infarction,sudden cardiac death,congestive heart failure(CHF),and arrhythmiasCerebrovascular diseaseTransient ischaemic attack,strokePeripheral vascular diseaseIntermittent claudication,gangrene,cold feet,painful feet,impotence整理ppt 病因学研究方面还

2、没有突破性进展，至病因学研究方面还没有突破性进展，至今仍未能确定今仍未能确定ASAS的始动病因。的始动病因。整理ppt动脉粥样硬化的脂质浸润学说动脉粥样硬化的脂质浸润学说（Lipid Infiltration Theory）是由德国）是由德国病理学家病理学家VirchowVirchow于于18631863年所年所提出。提出。19831983年由年由SteinbergSteinberg提出的氧化应激学说，强调提出的氧化应激学说，强调oxLDL oxLDL 在动脉粥样硬化病变发生的中心地位。在动脉粥样硬化病变发生的中心地位。Benditt1976Benditt1976年提出年提出 单克隆学说。单克

3、隆学说。整理ppt整理ppt动脉粥样硬化的炎症学说动脉粥样硬化的炎症学说（Inflammatory hypothesis）同样由同样由VirchowVirchow于于18561856年所提出。年所提出。19761976年年R.RossR.Ross提出的提出的“损伤损伤-反应反应”学说是当时对学说是当时对ASAS病变性质的代表病变性质的代表性认识。性认识。19991999年年RossRoss就炎症在动脉粥样硬就炎症在动脉粥样硬化中的作用做了综合论述，使动化中的作用做了综合论述，使动脉粥样硬化的炎症学说很多内容脉粥样硬化的炎症学说很多内容得到更新和丰富。得到更新和丰富。整理ppt自自1961196

4、1年年 Kannel在在 Framingham 研究研究中首次提出冠心病危险因素这一概念以来，首次提出冠心病危险因素这一概念以来，大规模的人群调查研究发现了许多危险因大规模的人群调查研究发现了许多危险因素，素，19831983年已报道年已报道256256种，目前达三百余种。种，目前达三百余种。整理ppt整理ppthealthysubclinicalsymptomaticThresholdDecadesYears-MonthsMonths-DaysPlaqueIntimaMediaLumen Stable angina Stable plaques with narrowing Simple d

5、iagnostic(ECG,angiography)Rare MI Easy to treatAntischkow N.Beitr Path Anat Allg Path 1913;56:379404.整理ppthealthysubclinicalsymptomaticThresholdDecadesYears-MonthsMonths-DaysIntimaMediaThrombusLumenUnstable anginaUnstable plaque no narrowingDifficult to diagnose(IVUS,MRI)Frequent MI with sudden deat

6、hEasy to preventRoss R.Nature 1993:362:801809Libby P.Circulation.2001;104:365-372.整理ppt 2001年美国年美国FDA定义：定义：生物标志物是能够客观反生物标志物是能够客观反映和评价某一正常生理过程、病理生理过程或者映和评价某一正常生理过程、病理生理过程或者药物治疗反应的特征性指标。药物治疗反应的特征性指标。参考文献：参考文献：Biomarkers Definitions Working Group.Biomarkers and surrogate endpoints:preferred definitions

7、 and conceptual framework.Clin Pharmacol Ther.2001;69:89-95整理ppt1 1、可以通过血液、尿液或者穿刺活检组织方便、可以通过血液、尿液或者穿刺活检组织方便地获取样品。检测方法应敏感、快速、便捷、地获取样品。检测方法应敏感、快速、便捷、费用合理。费用合理。2 2、样品水平与所反映的临床现象之间存在因果、样品水平与所反映的临床现象之间存在因果关系或间接联系。可以实时动态地反映病情变关系或间接联系。可以实时动态地反映病情变化或治疗效果，对临床诊治病人有较好的指导化或治疗效果，对临床诊治病人有较好的指导作用作用。3 3、具有较好的诊断、危险、

8、具有较好的诊断、危险分层分层和预后估计的价和预后估计的价值。值。参考文献：参考文献：Biomarkers Definitions Working Group.Biomarkers and surrogate endpoints:preferred definitions and conceptual framework.Clin Pharmacol Ther.2001;69:89-95整理ppt Framingham长期心脏研究证明胆固醇是发长期心脏研究证明胆固醇是发生心血管疾病主要危险因素。首次提出总胆固醇生心血管疾病主要危险因素。首次提出总胆固醇及及LDL是动脉粥样硬化的生物标志物。是动脉

9、粥样硬化的生物标志物。整理ppt Castelli WP.Am J Med.1984;76:412.0255075100125150204(295(7.6)CHD incidence per 1000Serum total cholesterol,mg/dL(mmol/L)整理pptRelationship of Serum Cholesterol to Mortality:Seven Countries Study 35Serum total cholesterol,mmol/L(mg/dL)302520151050Death rate from CHD/1000 men2.60(100)3

10、.25(125)3.90(150)4.50(175)5.15(200)5.80(225)6.45(250)7.10(275)7.75(300)8.40(325)9.05(350)Northern EuropeUnited StatesSouthern Europe,inlandSouthern Europe,MediterraneanJapanSerbia整理ppt整理ppt整理ppt急性期反应物急性期反应物CRP、hs-CRP、血清淀粉样蛋白血清淀粉样蛋白A细胞黏附分子细胞黏附分子凝血凝血-纤溶系统纤溶系统白细胞介素白细胞介素白细胞分化抗原白细胞分化抗原细胞因子细胞因子各种酶各种酶氧化应激产

11、物氧化应激产物细胞趋化因子细胞趋化因子同型半胱氨酸同型半胱氨酸组织因子组织因子P-选择素、选择素、E-选择素、选择素、ICAM-1、VCAM-1、PECAM-1凝血酶原片段凝血酶原片段1+2、凝血酶、凝血酶-抗凝血酶复合物、纤维蛋白肽抗凝血酶复合物、纤维蛋白肽A和肽和肽B、可溶性纤维蛋白的单体复合物、蛋白可溶性纤维蛋白的单体复合物、蛋白C活化肽、纤维蛋白原、活化肽、纤维蛋白原、D-二二聚体、聚体、PAP、纤维蛋白肽纤维蛋白肽B1-42、B15-42IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL10、IL-12、IL-18CD40/sCD40L、CD11/CD18TNF-、M-CSF、IFN-MP

12、O、MMPs、Lp-PLA2、sPLA2-F2isoprostanes、硝基酪氨酸硝基酪氨酸MCP-1整理ppt不同生物标志物反映动脉粥样硬化的不同阶段，例如：白细胞募集与浸润不同生物标志物反映动脉粥样硬化的不同阶段，例如：白细胞募集与浸润（MCP-1）、）、内皮细胞功能受损（细胞黏附分子）、细胞外基质的降解内皮细胞功能受损（细胞黏附分子）、细胞外基质的降解（MMPs）、）、脂质过氧化（脂质过氧化（MPO、Lp-PLA2）、）、血栓形成（纤维蛋白原、血栓形成（纤维蛋白原、sCD40L）等。有些生物标志物如等。有些生物标志物如CRP则出现于动脉粥样硬化的全过程。则出现于动脉粥样硬化的全过程。整理

13、pptC C反应蛋白是目前研究最多的动脉粥样硬化的生物反应蛋白是目前研究最多的动脉粥样硬化的生物标志物。它是一种炎症标志物，是机体急性炎症标志物。它是一种炎症标志物，是机体急性炎症期产物，由肝细胞在感染、损伤等应激条件下受期产物，由肝细胞在感染、损伤等应激条件下受IL-6IL-6诱导合成。诱导合成。19851985年，年，VlaicuVlaicu等从人主动脉粥样硬化内膜中提等从人主动脉粥样硬化内膜中提取出取出CRPCRP分子，首次证明分子，首次证明CRPCRP存在于动脉粥样硬化存在于动脉粥样硬化病变中。病变中。大量临床前瞻性研究和病例对照研究证明大量临床前瞻性研究和病例对照研究证明CRPCRP

14、和动和动脉粥样硬化有关，是动脉粥样硬化独立的预测因脉粥样硬化有关，是动脉粥样硬化独立的预测因子。子。整理ppt整理ppt20002000年年DaneshDanesh等对等对1414个临床前瞻性研究进行个临床前瞻性研究进行metameta分析，总计例数分析，总计例数25572557例，平均随访例，平均随访8 8年时间，发年时间，发现高现高CRPCRP者患者患CHDCHD的危险是低的危险是低CRPCRP者的者的1.91.9倍（倍（95%95%可信区间可信区间1.51.5 2.3)2.3)。整理pptSabatine MS et al.Circulation 2007;115:1528-1536.h

15、s-CRP level Hazard ratio of CV death/MI/stroke(95%CI)p 13 mg/L1.39(1.061.81)0.0163 mg/L1.52(1.15-2.02)0.003整理ppt CRPCRP不仅是不仅是ASAS的预测因子，而且在的预测因子，而且在Framingham Framingham 危险度评分与危险度评分与LDLLDL基础上可对基础上可对心血管病的预后做进一步评估。心血管病的预后做进一步评估。整理ppt 0510152025300-12-45-910Framingham Estimate of 10-yr Risk,%Multivarial

16、e-adjusted Relative risk3.0mgMultivariable-adjusted relative risk for first cardiovascular event according to C-reactive protein(CRP)levels整理ppt0123160LDL-C,mg/dLLDL-C,mg/dLM Mu ul lt ti iv va ar ri ia ab bl le e-a ad dj ju us st te ed d R Re el la at ti iv ve e r ri is sk k3.0mgMultivariable-adjust

17、ed relative risk for first cardiovascular event according to C-reactive protein(CRP)levels整理ppt0123456CRP(-)TC(-)CRP(-)TC(-)CRP(+)TC(-)CRP(+)TC(-)CRP(-)TC(+)CRP(-)TC(+)CRP(+)TC(+)CRP(+)TC(+)A Ad dj ju us st te ed d R Re el la at ti iv ve e R Ri is sk k整理ppt诱导血管内皮细胞和平滑肌细胞表达单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），促进单核细胞在斑块

18、局部聚集诱导单核细胞释放IL-1、IL-6、TNF-等炎症因子和组织因子，激活补体系统，损害血管内皮细胞参与T细胞介导的内皮细胞损伤诱导E选择素、ICAM-1、VCAM-1等细胞黏附分子的表达，增强中性粒细胞对血管壁的粘附与侵润与oxLDL结合，使之更易被巨噬细胞吞噬整理ppt 动物实验研动物实验研究表明，高表达究表明，高表达CRPCRP的转基因小的转基因小鼠比其野生型有鼠比其野生型有更高的血栓栓塞更高的血栓栓塞发生率，其凝血发生率，其凝血时间也明显较正时间也明显较正常缩短。常缩短。整理ppt ErrenErren指出，指出，CRPCRP不仅是动脉粥样硬化不仅是动脉粥样硬化存在的标志，也可作为

19、病变范围的量化指存在的标志，也可作为病变范围的量化指标。近年来，许多学者主张标。近年来，许多学者主张CRPCRP应该和血脂应该和血脂水平一样被纳入心血管病人的危险分层中，水平一样被纳入心血管病人的危险分层中，以进一步完善冠心病的诊治策略，减少患以进一步完善冠心病的诊治策略，减少患者病死率。者病死率。整理pptIL-6 IL-6IL-6是一种多功能细胞因子，参与机是一种多功能细胞因子，参与机体炎症反应、宿主抵抗及组织损伤过程。体炎症反应、宿主抵抗及组织损伤过程。最重要的生理功能是扩增炎症反应瀑布最重要的生理功能是扩增炎症反应瀑布 。可作用于肝细胞，促进急性期反应物如可作用于肝细胞，促进急性期反应

20、物如CRPCRP、SAASAA及纤维蛋白原的合成。及纤维蛋白原的合成。整理ppt整理pptFRISC 研究研究整理pptIL-18 IL-18IL-18是近年来才引起关注的炎症标是近年来才引起关注的炎症标志物，它是一种多效性致炎细胞因子，由志物，它是一种多效性致炎细胞因子，由体内多种细胞表达。关于体内多种细胞表达。关于IL-18IL-18在动脉粥样在动脉粥样硬化中的作用还没有定论，但倾向于与动硬化中的作用还没有定论，但倾向于与动脉粥样硬化有关。脉粥样硬化有关。整理pptBlankenberg等的一项大型前瞻性研究，共纳入冠等的一项大型前瞻性研究，共纳入冠脉造影确诊的冠心病病人脉造影确诊的冠心病

21、病人1229例，发现基线例，发现基线IL-18水水平高与随访平高与随访3.9年冠心病死亡危险有关。年冠心病死亡危险有关。整理ppt可溶性可溶性CD40受体受体 1999年Aukrust首次证明sCD40L与不稳定性心绞痛有关。不稳定性心绞痛组的sCD40L和膜上CD40L比稳定性心绞痛和对照组病人明显升高。整理ppt髓过氧化物酶髓过氧化物酶 MPOMPO是一种含血红素的过氧化物酶，由激活后的中性是一种含血红素的过氧化物酶，由激活后的中性粒细胞或单核细胞分泌产生。粒细胞或单核细胞分泌产生。MPOMPO独立于弗莱明危险度评独立于弗莱明危险度评分和分和CRPCRP等传统心血管危险因素，是等传统心血管

22、危险因素，是CADCAD强预测因子。强预测因子。整理ppt CAPTURE研究共纳入1090例ACS病人，终点事件为6个月死亡或非致死性心梗。结果显示高MPO组（350ug/L）发生终点事件人数高于低MPO组（校正HR2.25，95%可信区间1.323.82；P=0.003）。而且，对于肌钙蛋白持续阴性病人来说，MPO高者发生复合终点事件危险比MPO低者更加明显（校正HR7.48，95%可信区间1.9828.29；P=0.001）。表明通过通过MPO水平可判断粥样斑块稳定性，尤其对肌钙水平可判断粥样斑块稳定性，尤其对肌钙蛋白阴性者评估心脏病变预后具有重要意义蛋白阴性者评估心脏病变预后具有重要意

23、义。整理ppt WOSCOPS研究表明高Lp-PLA2组发生冠心病危险是低Lp-PLA2组的2倍。ARIC研究一共纳入既往无冠心病史的男性/女性12,819例，年龄、性别、种族等因素校正以后，显示Lp-PLA2与发生冠心病危险有关（HR1.78，95%可信区间1.332.38）。脂蛋白相关磷脂酶脂蛋白相关磷脂酶A2整理ppt 在OPUS-TIMI研究中，De Lemos等观察了279例健康志愿者与2270例ACS病人，发现MCP-1水平升高和年龄、性别、肌钙蛋白以及CRP等传统危险因素有关，高MCP-1组和对照组比较，死亡和心梗发生率较高（校正HR1.53，95%可信区间1.092.14；P=

24、0.01）。单核细胞趋化蛋白单核细胞趋化蛋白-1整理ppt针对生物标志物的药物治疗针对生物标志物的药物治疗整理ppt AFCAPS/TexCAPSAFCAPS/TexCAPS试验表明，他汀类药试验表明，他汀类药物可使物可使CRPCRP升高者心升高者心血管疾病发病减少，血管疾病发病减少，即使即使LDLLDL正常仍可从正常仍可从中获益。中获益。整理ppt 辛伐他汀单独使用或与雷米普利联合使用可以降低血浆辛伐他汀单独使用或与雷米普利联合使用可以降低血浆MCP-1浓度，与基线时比较分别下降达浓度，与基线时比较分别下降达74%和和133%，但两者之间并无统计学差异。但两者之间并无统计学差异。整理ppt

25、MIRACL研究显示，与安慰剂组比较，早期给予研究显示，与安慰剂组比较，早期给予ACS病人病人阿托伐他汀（阿托伐他汀（80mg/d)并不能降低血浆并不能降低血浆sCD40L水平，但可以水平，但可以减少高减少高sCD40L者再发心血管事件的危险（者再发心血管事件的危险（OR 0.52,95%CI 0.29-0.92)整理ppt动脉粥样硬化是大部分心血管疾病的病理学基础，动脉粥动脉粥样硬化是大部分心血管疾病的病理学基础，动脉粥样硬化斑块的稳定性直接影响病人的预后。早期发现动脉样硬化斑块的稳定性直接影响病人的预后。早期发现动脉粥样硬化和及时筛选出不稳定斑块有利于更好预防冠心病粥样硬化和及时筛选出不稳定斑块有利于更好预防冠心病和降低病死率。和降低病死率。大量研究表明，动脉粥样硬化的生物标志物和心血管病危大量研究表明，动脉粥样硬化的生物标志物和心血管病危险明显相关，血浆生物标志物水平的高低能够反映动脉粥险明显相关，血浆生物标志物水平的高低能够反映动脉粥样硬化的严重程度和危险性，可以用来作为评价动脉粥样样硬化的严重程度和危险性，可以用来作为评价动脉粥样硬化严重程度的指标以及评估心血管疾病的预后。硬化严重程度的指标以及评估心血管疾病的预后。药物针对生物标志物治疗作用是否能改善心血管病的预后药物针对生物标志物治疗作用是否能改善心血管病的预后还需进行大规模的临床研究。还需进行大规模的临床研究。