胺碘酮应用带来的问题与思考课件.ppt

1、 胺碘酮应用带来的问题与思考胺碘酮应用带来的问题与思考青岛大学医学院附属医院心内科教授青岛大学医学院附属医院心内科教授范洪亮范洪亮 胺碘酮在抗心律失常药物治疗领域占据重要地位胺碘酮在抗心律失常药物治疗领域占据重要地位 应用不足与应用过度现象并存应用不足与应用过度现象并存 作用机制复杂，仍在探讨作用机制复杂，仍在探讨 尚无更有效、更安全的药物取代尚无更有效、更安全的药物取代 最大程度获益、减少风险、合理应用仍是主题最大程度获益、减少风险、合理应用仍是主题 有效的广谱抗心律失常作用有效的广谱抗心律失常作用 无明显的负性肌力作用无明显的负性肌力作用 抗缺血作用抗缺血作用 可用于冠心病、心功能不全等器

2、质性心脏病患者可用于冠心病、心功能不全等器质性心脏病患者 心血管不良反应较少，促心律失常作用小，但较高心外不良反应心血管不良反应较少，促心律失常作用小，但较高心外不良反应 不增加死亡率不增加死亡率 一级预防对死亡率的影响是中性结果一级预防对死亡率的影响是中性结果 二级预防可减少心律失常发生，但在减少死亡率方面不如二级预防可减少心律失常发生，但在减少死亡率方面不如ICD 胺碘酮经历了循证医学的考验胺碘酮经历了循证医学的考验房颤治疗房颤治疗围手术期房颤防治围手术期房颤防治不良反应监测不良反应监测室性心律失常治疗方面新的文献较少室性心律失常治疗方面新的文献较少指南的更新指南的更新指南指南临床研究临床

3、研究个人经验个人经验“更新更新”而非重新制定而非重新制定整体结构和主要内容仍然沿用整体结构和主要内容仍然沿用2004版指南版指南不以国外任何指南为蓝本，自行检索国外文献不以国外任何指南为蓝本，自行检索国外文献和循证医学的材料和循证医学的材料加入我国有代表性的文献资料加入我国有代表性的文献资料参考国内外参考国内外2004年后有关心律失常领域新指南年后有关心律失常领域新指南修改一些不正确之处修改一些不正确之处 出现了一些新的循证医学的材料，但不多出现了一些新的循证医学的材料，但不多 SCD-HeFT试验结果公布试验结果公布 在在ICD后的应用后的应用 在外科的应用在外科的应用 国际上更新了有关心律

4、失常的各项指南国际上更新了有关心律失常的各项指南 ESC/ACC/AHA房颤指南房颤指南 ACC/AHA/ESC室性心律失常和猝死预防指南室性心律失常和猝死预防指南 ACCP围术期房颤指南围术期房颤指南 Prescribing Amiodarone：An Evidence-Based Review of Clinical Indications 2007年美国更新了年美国更新了A Practical Guide for Clinicians Who Treat Patients with Amiodarone:2007 保留正确而有循证医学证据的内容保留正确而有循证医学证据的内容 反映当今有关

5、的心律失常治疗的理念反映当今有关的心律失常治疗的理念 更加明确胺碘酮在各种临床应用中的定位更加明确胺碘酮在各种临床应用中的定位 增加实用性增加实用性 口服生物利用度平均为口服生物利用度平均为50，血药浓度和剂量呈线性相关。，血药浓度和剂量呈线性相关。具有具有高度脂溶性，分布容积大高度脂溶性，分布容积大 主要通过肝脏主要通过肝脏细胞色素细胞色素P450系统代谢，经粪便排泄。几乎不经肾系统代谢，经粪便排泄。几乎不经肾脏清除脏清除 口服起效及清除均慢，口服需数天至数周起效口服起效及清除均慢，口服需数天至数周起效 静脉注射后由于从血浆再静脉注射后由于从血浆再分布分布于组织中，血浆中药物浓度下降较快于组

6、织中，血浆中药物浓度下降较快 胺碘酮清除半衰期长，胺碘酮清除半衰期长，终末半衰期可达终末半衰期可达13-142天天 主要代谢产物去乙基胺碘酮亦具有药理活性，半衰期更长主要代谢产物去乙基胺碘酮亦具有药理活性，半衰期更长 胺碘酮和去乙基胺碘酮的血浓度与治疗有效性和副作用之间没有相胺碘酮和去乙基胺碘酮的血浓度与治疗有效性和副作用之间没有相关性关性 增加了一些药代动力学的内容增加了一些药代动力学的内容 抑制窦房结和房室交界区的自律性抑制窦房结和房室交界区的自律性 减慢心房、房室结和房室旁路传导减慢心房、房室结和房室旁路传导 延长心房肌、心室肌的动作电位时程和有效不应期，延延长心房肌、心室肌的动作电位时

7、程和有效不应期，延长旁路前向和逆向有效不应期长旁路前向和逆向有效不应期 有广泛的抗心律失常作用有广泛的抗心律失常作用 尽管胺碘酮尽管胺碘酮延长延长QT/QTc间期间期，但，但尖端扭转室速不常见尖端扭转室速不常见（发生率（发生率2倍正常上限）的发生率为倍正常上限）的发生率为11.5%，显著异常（，显著异常（10倍正常上限）的发生率倍正常上限）的发生率为为1.1%相关危险因素分析男性更容易发生肝损害相关危险因素分析男性更容易发生肝损害 肝功能损害发生在静脉胺碘酮后的肝功能损害发生在静脉胺碘酮后的3.62.4 天天 肝功能损害者减量或停药肝功能损害者减量或停药,并给予保肝治疗后可在并给予保肝治疗后可

8、在数天内恢复正常数天内恢复正常 需干预的严重低血压的发生率低（需干预的严重低血压的发生率低（0.33%）原因：负荷量较前减少（原因：负荷量较前减少（300mg减至减至150mg），），推注时间较以往延长（推注时间较以往延长（10分钟以上缓慢静注或分钟以上缓慢静注或30分分钟内泵入），有效地减少低血压的发生钟内泵入），有效地减少低血压的发生处理：停用或者减量胺碘酮，将能减少低血压处理：停用或者减量胺碘酮，将能减少低血压的发生，必要时可使用多巴胺对症处理的发生，必要时可使用多巴胺对症处理 需要干预的严重窦性心动过缓仅有需要干预的严重窦性心动过缓仅有7例，发生率例，发生率为为0.58%本研究有本研究

9、有1例发生过敏反应，提示静脉胺碘酮有例发生过敏反应，提示静脉胺碘酮有可能发生过敏反应可能发生过敏反应 未发现静脉用药期间促心律失常作用、肺间质纤未发现静脉用药期间促心律失常作用、肺间质纤维化维化 低血压（低血压（1030）最常见最常见 肝功能异常肝功能异常15-30 静脉炎静脉炎 窦性心动过缓、停搏、房室传导阻滞（窦性心动过缓、停搏、房室传导阻滞（135135次次/min/min房颤患者房颤患者胺碘酮胺碘酮450mg450mg，IV 1min,IV 1min,继之继之10ml10ml盐水冲洗。盐水冲洗。30min30min后，如心室后，如心室率率100100次次/分，再次追加胺碘酮分，再次追加

10、胺碘酮300mg300mg对照组：地高辛对照组：地高辛0.6mg0.6mg，IVIV，30min30min，控制不满意时，追加，控制不满意时，追加0.4mg0.4mg主要终点：主要终点：3030、60min60min心室率。心室率。3030、60min60min及及2424小时窦性心律转小时窦性心律转复率复率次要终点：用药次要终点：用药1 1小时内血压、促心律失常作用、静脉炎小时内血压、促心律失常作用、静脉炎Tuseth V，et al.Amiodarone infusion in the treatment of acuteatrial fibrillation or flutter:hig

11、h versus low dose treatment.Heart 2005;91:964965.35.Lee SH,Chang 房颤急性发作期应用高剂量的静脉胺碘酮更有效房颤急性发作期应用高剂量的静脉胺碘酮更有效 低血压、肝功能损害、窦性心动过缓、房室传导低血压、肝功能损害、窦性心动过缓、房室传导阻滞的风险也是剂量和输注速度依赖性的阻滞的风险也是剂量和输注速度依赖性的初始应用较大剂量：初始应用较大剂量：缩短起效时间缩短起效时间 迅速控制心律失常迅速控制心律失常 减少心律失常复发减少心律失常复发 急性期不良反应的可能性增加，多属可控急性期不良反应的可能性增加，多属可控 24小时小时1200mg

12、的剂量是比较合理剂量的剂量是比较合理剂量维持用药应该尽量采用低剂量维持用药应该尽量采用低剂量因人而异因人而异 年龄年龄(老年用量小老年用量小)性别性别(女性用量小女性用量小)体重体重(体重轻用量小体重轻用量小)个体差异个体差异因病情而异因病情而异 心律失常类型心律失常类型(室上速、房颤用量室上速、房颤用量小，室性心律失常用量大小，室性心律失常用量大)根据病情轻重缓急选择合理用量根据病情轻重缓急选择合理用量及用法及用法关于心律失常的识别关于心律失常的识别 女性，女性，43岁，风湿性心脏病，二尖瓣机械瓣置换术岁，风湿性心脏病，二尖瓣机械瓣置换术后一月，心功能后一月，心功能级。级。10天前曾因发热应

13、用克林霉天前曾因发热应用克林霉素输注素输注7天，反复晕厥天，反复晕厥3天，为进一步诊治来诊。心天，为进一步诊治来诊。心电监测如下。血钾电监测如下。血钾3.9mmol/L,LVEF47%根据根据QTQT间期鉴别室速性质：间期鉴别室速性质：形态上和形态上和TdpTdp相似但不伴相似但不伴QTQT间期延长的间期延长的VT,VT,归类归类于于PMVTPMVT 基础心率中基础心率中,QT,QT和和(或或)U)U间期延长或间期延长或LQTSLQTS发生的发生的尖端扭转尖端扭转PMVTPMVT则称为则称为TdpTdp TdpTdp是一种特殊的是一种特殊的PMVTPMVT 先天性先天性QT延长综合征延长综合征

14、 获得性获得性QT延长延长 心源性心源性 心律失常（完全心脏阻滞，缓慢性心律失常），冠心病，心肌缺血，心肌炎，低 体温代谢性代谢性 酗酒，可卡因或有机磷化合物中毒，神经性厌食症或贪食症，电解质紊乱（低钾血症,低 镁血症,低钙血症），甲状腺功能低下，液体蛋白饮食神经源性神经源性 脑血管意外，脑炎，蜘蛛膜下腔出血，创伤性脑损伤，自主神经系统疾病,人类免疫缺陷疾病 药源性药源性心脏科用药：心脏科用药：奎尼丁 普鲁卡因胺 双异丙吡胺 索他洛尔 伊布利特 胺碘酮 苯胺 苄普地尔 多菲菜德 氟卡尼 寿必山 依拉地平 莫昔普利 尼卡地平 非心脏科用药：非心脏科用药：红霉素 格雷沙星 左氟沙星 斯帕沙星 喷他

15、脒 金刚烷胺 氯喹 酚噻嗪 氟哌啶醇 特非那定 阿司咪唑 酮康唑 伊曲康唑 丙丁酚 酮色林 西沙比得 地昔帕明 冬眠灵 多拉司琼 氟哌利多 苯丙氨酯 氟西汀 膦甲酸 磷苯妥英 卤泛群 米怕明 左醋美沙朵 美索达嗪 那拉曲坦 奥曲肽 帕罗西汀 匹莫齐特 归他品 利培酮 沙美特罗 舍曲林 舒马曲坦 他莫昔芬 硫利达嗪 替托尼定 顽发克星 佐帕司通 佐米曲坦 三环抗抑郁药 罂粟碱 免疫抑制剂 蒽环类化疗药 三氧化二砷 等 Tdp短阵发作短阵发作Tdp持续发作持续发作 电除颤电除颤 停止所有可能诱发停止所有可能诱发TdP的药物的药物 抑制抑制EAD在体实验显示在体实验显示Mg2+可通过降低可通过降低E

16、AD振幅到阈值下振幅到阈值下（阻滞（阻滞Ca2+内流）抑制触发性心律失常。临床用内流）抑制触发性心律失常。临床用2g 硫硫酸镁溶于酸镁溶于20毫升毫升10%的溶液中静脉注射的溶液中静脉注射补充足够的补充足够的钾钾，要使血清钾水平，要使血清钾水平4.5mmol/L利多卡因利多卡因通过阻滞钠内流也可能抑制通过阻滞钠内流也可能抑制EAD 服用镇静剂减少心律失常风暴服用镇静剂减少心律失常风暴 提高基础心率提高基础心率临时起搏，开始时的起搏频率有必要设在临时起搏，开始时的起搏频率有必要设在100-140次次/分，一旦心律失常得到控制，起搏频率应逐渐下降到最分，一旦心律失常得到控制，起搏频率应逐渐下降到最

17、低的可预防室性早搏的频率低的可预防室性早搏的频率在获得性在获得性LQTS患者，患者，-肾上腺能激动剂肾上腺能激动剂异丙肾上腺异丙肾上腺素素也可以用来提高基础心率预防也可以用来提高基础心率预防TdP的复发（使获得性的复发（使获得性LQTS外向钾电流的增加占优势，最终结果是净外向电外向钾电流的增加占优势，最终结果是净外向电流的增加和复极缩短）流的增加和复极缩短）静脉静脉-阻断剂阻断剂 如果发作时是窦性心动过速或如果患者是在起搏器保如果发作时是窦性心动过速或如果患者是在起搏器保护之下，静脉给予护之下，静脉给予-阻断剂对阻断剂对“心律失常风暴心律失常风暴”的急性的急性控制可有作用控制可有作用 本例患者

18、符合本例患者符合TDP特点特点 考虑获得性考虑获得性LQT 停用引起停用引起QT延长的药物抗生素延长的药物抗生素 经过补钾补镁，对症处理缓解经过补钾补镁，对症处理缓解 男性，男性，46岁，冠心病，陈旧性前壁心梗，岁，冠心病，陈旧性前壁心梗，CABG术后术后3天，天，IABP辅助循环。反复晕厥，心电示波辅助循环。反复晕厥，心电示波多形性室速，需反复电击除颤。非发作期，多形性室速，需反复电击除颤。非发作期，HR90-100次次/分，分，BP90-100/70-60mmHg。血钾。血钾4.0mmol/L。心电图未见明确急性缺血。应用。心电图未见明确急性缺血。应用静脉胺碘酮静脉胺碘酮900mg/24h

19、，同时应用静脉艾司洛尔、，同时应用静脉艾司洛尔、补钾、补镁。室速控制不满意，仍反复发作。因补钾、补镁。室速控制不满意，仍反复发作。因胺碘酮未能有效控制发作，疑为尖端扭转室速，胺碘酮未能有效控制发作，疑为尖端扭转室速，拟停用胺碘酮。拟停用胺碘酮。发作前后没有发作前后没有QT延长延长 没有短没有短长长短特征短特征 发作前心率偏快发作前心率偏快 往往是一个早搏后直接诱发多形性室速往往是一个早搏后直接诱发多形性室速 诊断：多形性室速诊断：多形性室速处理：处理：增加胺碘酮剂量，最大用量增加胺碘酮剂量，最大用量3600mg/24h，静脉，静脉维持用药达维持用药达 26天，总负荷量天，总负荷量32克克 静脉

20、加口服静脉加口服受体阻滞剂受体阻滞剂 充分镇静，亚冬眠充分镇静，亚冬眠 补钾补镁，保持血钾补钾补镁，保持血钾4.5mmol/L 多形室速得到控制多形室速得到控制 一般血流动力学不稳定，可蜕变为室颤一般血流动力学不稳定，可蜕变为室颤 血流动力学不稳定者应按室颤处理血流动力学不稳定者应按室颤处理 应鉴别发作前有无应鉴别发作前有无QT延长延长 伴伴QT延长者为扭转性室速延长者为扭转性室速 不伴有不伴有QT延长者为多形性室速延长者为多形性室速 二者的鉴别十分重要，将直接影响处理二者的鉴别十分重要，将直接影响处理 关于安全性关于安全性关于甲状腺功能的改变关于甲状腺功能的改变 胺碘酮阻碍由胺碘酮阻碍由T4

21、T4向向T3T3的转化，产生的转化，产生rT3rT3 甲状腺功能检测中可见甲状腺功能检测中可见T4T4，rT3rT3轻度增高。轻度增高。并非副作用，可以继续用药并非副作用，可以继续用药 慢性长期口服者应定期检查甲功慢性长期口服者应定期检查甲功 出现出现TSHTSH等化验改变，无症状可继续用药，等化验改变，无症状可继续用药，加强监测加强监测 甲低较甲亢多见甲低较甲亢多见 有症状应停药。若无法停药，可在治疗甲状有症状应停药。若无法停药，可在治疗甲状 腺疾病的同时继续用药腺疾病的同时继续用药关于肺毒性关于肺毒性 目前临床实践中主张使用小剂量维持（目前临床实践中主张使用小剂量维持（0.4/日）日）,肺

22、毒性肺毒性的发生率大大降低的发生率大大降低,1%-2%通常在长期应用中发生，但也可短达一周者通常在长期应用中发生，但也可短达一周者 肺毒性最早期表现是咳嗽肺毒性最早期表现是咳嗽,病情进展可出现发热和呼吸困病情进展可出现发热和呼吸困难难 胸部胸部X线片显示局部或弥漫的浸润线片显示局部或弥漫的浸润,一氧化碳弥散功能较用一氧化碳弥散功能较用药前基础检查下降支持诊断药前基础检查下降支持诊断 诊断采用排除法诊断采用排除法 糖皮质激素治疗胺碘酮的肺毒性通常是有效的糖皮质激素治疗胺碘酮的肺毒性通常是有效的,强的松强的松40-60mg/d，维持月余，逐渐减量，维持月余，逐渐减量.但一般应予停药但一般应予停药

23、死亡率高达死亡率高达10关于肝脏副作用：关于肝脏副作用：胺碘酮为脂溶性，需要溶酶增加其融解胺碘酮为脂溶性，需要溶酶增加其融解 静脉胺碘酮的肝脏副作用主要系吐温静脉胺碘酮的肝脏副作用主要系吐温8080所致所致 除肝脏症状外，除肝脏症状外，GPTGPT明显升高明显升高 可致命可致命 需要立即停药，给予保肝作用需要立即停药，给予保肝作用 慢性口服者肝脏损害少见。应定期复查肝功慢性口服者肝脏损害少见。应定期复查肝功 关于用药后关于用药后QT间期的改变间期的改变 口服用药后心电图会出现口服用药后心电图会出现QT延长，延长，T波切迹，波切迹，u波明波明显，显，T波振幅下降以至波振幅下降以至ST改变等现象，

24、这是药物效应改变等现象，这是药物效应的表现的表现 虽然胺碘酮延长虽然胺碘酮延长QT，但是使心肌复极趋于一致。不，但是使心肌复极趋于一致。不宜以宜以QT间期的值来决定是否减量或停药间期的值来决定是否减量或停药 只有在发生低血钾，或与其他延长只有在发生低血钾，或与其他延长QT的药物协同时，的药物协同时，才有产生扭转性室速的可能才有产生扭转性室速的可能关于心动过缓关于心动过缓 口服胺碘酮后均会出现一定程度的心动过缓，合用口服胺碘酮后均会出现一定程度的心动过缓，合用-阻阻滞剂后更加明显滞剂后更加明显 一定程度的窦性心动过缓，不合并症状，可以观察，不一定程度的窦性心动过缓，不合并症状，可以观察，不要随意调整药物剂量要随意调整药物剂量 注意除外其它心动过缓的因素，如房室阻滞注意除外其它心动过缓的因素，如房室阻滞规范合理的应用仍是临床主题规范合理的应用仍是临床主题 威胁生命的心律失常威胁生命的心律失常-有效性有效性 非威胁生命的心律失常非威胁生命的心律失常-安全性安全性谢谢！