不动杆菌治疗的思考头孢哌酮舒巴坦0806课件.ppt

1、中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识治疗方案解析目录碳青霉烯类的使用与鲍曼不动杆菌耐药相关治疗鲍曼不动杆菌的临床联合方案23 3以头孢哌酮/舒巴坦为基础的联合用药是目前中国鲍曼不动杆菌感染治疗的主流方案鲍曼不动杆菌感染的流行病学13鲍曼不动杆菌感染抗菌治疗的主流方案鲍曼不动杆菌感染治疗的主流方案应综合考虑感染病原菌的敏感性、感染部位及严重程度、患者病理生理状况和抗菌药物的作用特点鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择非多重耐药鲍曼不动杆菌感染可根据药敏结果选用-内酰胺类抗生素等抗菌药物MDRAB感染根据药敏选用头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦或碳青霉烯类抗生素，可联合应用氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮

2、类抗菌药物等XDRAB感染国内目前较多采用以头孢哌酮/舒巴坦为基础的联合方案如头孢哌酮/舒巴坦多西环素（静滴）/米诺环素（口服）中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识鲍曼不动杆菌已成为我国院内感染的主要致病菌之一2010CHINET耐药监测中国16家医院HAP流调中国感染与化疗杂志.2011,11(5):321-329.刘又宁等，中国16家医院HAP流调 根据2010年中国CHINET细菌耐药性监测网数据显示，我国10省市14家教学医院鲍曼不动杆菌占临床分离革兰阴性菌的16.11%，仅次于大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌 我国16家教学医院HAP致病原耐药调查显示，鲍曼不动杆菌占分离出的致病菌的第一位

3、所占比例（%）前三位首要致病菌前三位首要致病菌所占比例（%）亚胺培南和美罗培南对鲍曼不动杆菌的耐药率超过50%,不适合用于经验性用药除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均50%亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%卫生部抗菌药物临床应用管理办法中指出，对主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用 中国感染与化疗杂志 2011，11（5）：321-329卫生部2012年抗菌药物临床应用管理办法2010年14家医院5523株鲍曼不动杆菌的耐药率6 碳青霉烯类抗生素耐药的机制包括外膜孔蛋白的丢失，外排泵的激活、青霉素结合蛋白的改变，而最重要的是碳青霉烯酶的产生 D类碳

4、青霉烯酶是鲍曼不动杆菌最重要的碳青霉烯酶，在鲍曼不动杆菌中报道的主要是OXA-23、OXA-24、OXA-51、OXA-58 OXA-51组基因是鲍曼不动杆菌染色体天然携带的基因碳青霉烯类抗生素耐药的机制中最重要的是碳青霉烯酶的产生周华等.亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯酶和16SrRNA甲基化酶研究.中华流行病学杂志.2009,30(3):269-272.7我国CRAB流行株中，产 blaOXA-23型碳青霉烯酶的比例接近94.2%周华等.亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯酶和16SrRNA甲基化酶研究.中华流行病学杂志.2009,30(3):269-272.Zhou H,et al.J Cl

5、in Microbiol.2007 Dec;45(12):4054-7.对国内6省市分离的亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌342株，应用PCR及克隆测序分析碳青霉烯酶基因所有342株菌株菌检测到blaOXA-51组基因，证实该基因为鲍曼不动杆菌天然携带，可以作为鲍曼不动杆菌鉴定322株亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌检测到blaOXA-23型碳青霉烯酶基因，该酶是介导我国鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药最主要的基因型 碳青霉烯基因检测百分比(%)8鲍曼不动杆菌具备碳青霉烯类抗生素诱导耐药的条件天然携带ISAba1、OXA-51基因ISAba1提供强启动子介导OXA-51高表达CHDLs位于细菌胞浆时活性最高CHDL

6、s复合体细菌胞内发挥较强分解作用Walther-Rasmussen et al.JAC 2006;57:373-83Brown S et al.JAC 2006;57:1-3存在碳青霉烯类抗生素压力下的诱导耐药可能性Po-Ren Hsueh,et al.Emerg Infect Dis.2002 Aug;8(8):827-32.碳青霉烯类抗生素的过度使用使不动杆菌耐药率逐年增多抗生素年使用量(克/1000人天)耐药菌的发生率(%)252015105010 1996-2003年，北京协和医院分离的鲍曼不动杆菌对于亚胺培南的耐药率不到5 而到了2004年，CRAB急剧增加，在重症监护病房鲍曼不动杆

7、菌对亚胺培南的耐药率高达55.4，而在普通病房也达到20.2 而且这些CRA菌均表现为PDR菌株国内鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率上升明显倪语星等.泛耐药鲍曼不动杆菌交叉感染的防控策略.上海护理.2008,8(1):10-13.11碳青霉烯的大量使用增加耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌的比例耐药率（%）年DDDs/1000 患者天Cao J,et al.J Clin Pharmacol.2012 Feb 2.Epub ahead of print我国一项研究证实，亚胺培南、美罗培南和总的碳青霉烯应用于鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药正相关(r=0.818,P=0.007;r=0.817,P=0.007;r=

8、0.827,P=0.006).12既往应用碳青霉烯类增加鲍曼不动杆菌耐药的风险Kim YJ,et al.J Korean Med Sci.2012 May;27(5):471-5.P=0.27P=0.002既往应用抗生素发生CRAB的风险比(OR)OR既往应用碳青霉烯类抗生素显著增加CRAB发生风险（OR=14.8,95%CI 2.76-79.5,P=0.002),而既往使用头孢菌素类与CRAB发生风险没有显著相关性（p=0.27）亚胺培南或美罗培南的使用是IR-MDRAB出现的唯一显著的独立危险因素Ye JJ,et al.PLoS One.2010 Apr 1;5(4):e9947按照舒巴坦

9、计算MIC分布CRAB头孢哌酮/舒巴坦治疗不动杆菌感染不仅仅是舒巴坦在起作用结合位点模式图头孢哌酮/舒巴坦联合使用可以使MIC值左移，显示有明显协同作用从分子机理上解释，头孢哌酮与细胞膜表面的PBP1、PBP3结合，舒巴坦与PBP2结合 PBP1PBP2PBP3头孢哌酮舒巴坦15Jones RN,et al.Journal of Clinical Microbiology 1987;25(9):1725-1729.头孢哌酮联合舒巴坦协同相加作用对61%的不动杆菌菌株表现出抗菌协同作用对39%的不动杆菌菌株表现出抗菌相加作用16头孢哌酮/舒巴坦治疗不动杆菌感染疗效优于氨苄西林/舒巴坦Intern

10、ational Journal of Antimicrobial Agents 7(1996)109-I17.头孢哌酮/舒巴坦对不动杆菌敏感度90%，高于氨苄西林/舒巴坦(41.1%)，并且后者高MIC氨苄西林单药对不动杆菌敏感性极低（7.4%），说明氨苄西林/舒巴坦治疗不动杆菌主要是舒巴坦发挥作用 17以氨苄西林舒巴坦为基本组分的治疗疗效均明显优于以碳氢酶烯为主要组分的对照组Lancet Infect Dis 2008;8:75162对治疗鲍曼不动杆菌感染的疗效评价的一些临床研究汇总后发现，所有临床研究均显示以含舒巴坦制剂为基本组分的治疗疗效均明显优于以碳氢酶烯为主要组分的对照组 18Wan

11、g FD,et al.Int J Antimicrob Agents.2004 Jun;23(6):590-5.头孢哌酮/舒巴坦联用优于亚胺培南/舒巴坦耐药率（%）对于亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌，头孢哌酮与舒巴坦耐药率仅为10%-16.6%即使亚胺培南与舒巴坦联用，其耐药率也高达23.3%-26.7%，高于头孢哌酮与舒巴坦联合19舒巴坦与碳青霉烯类联合应用可能存在竞争性拮抗作用舒巴坦与碳青霉烯类均与鲍曼不动杆菌细胞膜表面的PBP2结合，联合应用可能存在竞争性拮抗作用Fernndez-Cuenca et al.J Antimicrob Chemother.2003 Mar;51(3):565-74

12、.PBP2表达下降或缺失导致亚胺培南耐药PBP1PBP2PBP3舒巴坦碳青霉烯以头孢哌酮/舒巴坦及米诺环素为主的联合治疗方案对MDR-Ab所致感染具有一定的临床疗效耐药率（%）百分比（%）一项前瞻、单中心研究，对99例ICU的MDR-Ab感染的患者进行评估，77例一线应用CPZ-SBT联合米诺环素治疗，但过程中16例调整初始治疗方案。联合治疗的疗程13.54.7(825)天。最终疗效评价痊愈26例，显效43例，进步23例，无效7例。临床总有效率69.7%(69/99)，细菌清除率为49.5%(49/99)石岩等.多药耐药鲍曼不动杆菌感染的重症患者的抗菌治疗及疗效评估.21头孢哌酮/舒巴坦和四环

13、素类作用机制协同头孢哌酮/舒巴坦干扰细菌细胞壁合成；米诺环素、多西环素为半合成四环素，作用于核糖体30S亚基，阻止氨基酰-tRNA与核糖体联合，继而抑制蛋白质合成 中华医院感染学杂志，2009,19（9）:1125-1127中华医院感染学杂志.2011 21(3)554-556临床报道舒巴坦与米诺环素联合使用后，MDR-ABA的MIC50显著降低，联合抗菌有协同效应 药学概论（第二版）22MDRAb头孢哌酮/舒巴坦+米诺环素抑菌率高百分比(%)中华医院感染学杂志.2008;18(10)：1431-1433 头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素对多重耐药鲍曼不动杆菌具有协同和相加的作用 一定范围内，相同

14、浓度时，头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素对多重耐药鲍曼不动杆菌的抑菌率更高头孢哌酮/舒巴坦+米诺环素可作为泛耐药不动杆菌的经验用药临床疗效石岩等.泛耐药鲍曼不动杆菌感染临床治疗初探.中国感染与化疗杂志.2007,7(1):34-37.细菌学疗效 热病/桑福德抗微生物治疗指南：对高度耐药的鲍曼不动杆菌应选择含舒巴坦的复合制剂针对35例肺部感染者，19例应用头孢哌酮舒巴坦联合米诺环素治疗。临床总有效率68.4，细菌清除率42.1，显示出其对PDR-Ab仍有一定疗效 病例数病例数24头孢哌酮/舒巴坦耐受性良好，腹泻发生率低 头孢哌酮/舒巴坦通常耐受良好，大多数不良反应为轻度或中度，可以耐受，不影响继续治

15、疗。从约有2500位患者参加的比较性或非比较性临床试验数据库中观察到：与其他抗生素一样，头孢哌酮/舒巴坦最常见的副作用为胃肠道反应。有报道，腹泻/稀便最为常见（3.9%）2012年一项亚洲研究中对260例住院患者进行的回顾性分析中，因使用美罗培南导致的腹泻的发生率为9.5%-9.9%有研究显示，亚胺培南/西司他丁用于治疗腹腔感染时腹泻的发生率为13.2%注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠说明书Angkasekwinai N,et al.J Med Assoc Thai.2012 Feb;95 Suppl 2:S34-41.Weigelt JA.Cleve Clin J Med.2007 Aug;74 S

16、uppl 4:S29-37.总结 在中国共识中，头孢哌酮/舒巴坦+米诺环素、多西环素是中国的主流方案（必须参考当地的流行病学及抗生素耐药率。如果为联合治疗的话，必须考虑药物之间的协同及药物的可获得性）在中国对碳青酶烯的耐药率在58%-78%之间，在耐碳青酶烯的不动杆菌中，91.8%为blaOXA23基因型；碳青酶烯的过度使用是导致CRAB的独立高危因素。头孢哌酮/舒巴坦及米诺环素总体耐药率最低，且头孢哌酮、舒巴坦与米诺环素或多西环素作用于病原体不同位点，共同发挥抗菌作用。碳青酶烯+舒巴坦的体外活性明显低于头孢哌酮+舒巴坦Back upJCM 25(9):1725-1729头孢哌酮/舒巴坦有明显

17、协同作用，特别对于鲍曼不动杆菌头孢哌酮/舒巴坦有明显协同作用亚胺培南+舒巴坦临床应用于治疗碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌的疗效，尚缺乏很好临床研究证实 Lancet Infect Dis 2008;8:75162碳青霉烯+舒巴坦疗效缺乏临床研究证实不动杆菌铜绿假单胞菌淋球菌脑膜炎球菌百日咳杆菌卡他莫拉菌摩根杆菌普罗菲登斯菌小肠结肠炎耶尔森菌革兰阴性菌革兰阳性菌需氧菌大肠杆菌克雷伯菌枸橼酸菌肠杆菌沙门菌志贺菌沙雷菌奇异变形杆菌普通变形杆菌流感嗜血杆菌葡萄球菌链球菌脆弱类杆菌其他类杆菌梭杆菌费氏球菌梭状芽胞杆菌真杆菌乳杆菌消化球菌消化链球菌厌氧菌革兰阳性菌革兰阴性菌头孢哌酮/舒巴坦抗菌谱比氨苄西林/舒巴坦更加广谱和深谱“舒巴坦的加入使得头孢哌酮/舒巴坦的抗菌谱更加广谱和深谱，氨苄西林/舒巴坦不覆盖铜绿假单胞菌。”桑福德热病抗微生物治疗指南桑福德热病.2011（41版）30药敏率%头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素对不动杆菌的敏感性很高，耐药率很低甚至为零中华医院感染学杂志.2011 21(3)：554-556