β受体阻滞剂的临床应用（3天）课件.ppt

1、-受体阻滞剂的临床应用 如皋市石庄中心医院 朱 冬 胜 受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪药物治疗学上的重大进展，随着临床研究的深入和研究成果的积累，-受体阻滞剂适应征日益广泛。目前广泛用于治疗高血压、心律失常、慢性心力衰竭，并用于预防猝死，同时用作急性心梗的早期干预和心梗后二级预防。近来更用于妊娠高血压和围手术期（指心血管疾病的患者手术、麻醉手术前后和非心脏手术患者的心脏不良事件的预防处理）。受体阻滞剂的发现与临床应用是现代药理学的重大进展 60年代 非选择性受体阻滞剂普萘洛尔问世 70年代 选择性受体阻滞剂美托洛尔应用于临床 90年代 兼有1、受体阻滞剂卡维地洛问世，使该类药物的应用进入

2、了崭新阶段一、肾上腺素受体的概念 体内儿茶酚胺通过肾上腺素能受体作用于机体的各细胞，继而发挥其效能，儿茶酚胺受体分受体和受体，而受体又分为1受体、2受体、受体又分为1受体、2受体、3受体。1受体：心脏兴奋，肠道松驰，血管扩张 2受体：支气管平滑肌松驰，血管平滑肌松驰，介导正性变力效应，脂肪分解，激素释放等。心肌细胞膜上有多种受体，主要为1、2和1，1比2受体高4倍。1受体的密度为受体的一半。1受体参与调节受体介导的效应及血管舒缩功能。受体阻滞剂分类 第一代 特点：非心脏选择性受体阻滞剂，使12受体均阻滞无附加作用（指阻断受体以外的作用）不宜用于心衰的治疗 代表药物：无内在拟交感活性药：普萘洛尔

3、、噻吗咯尔、纳多洛尔、索他洛尔，有内有拟交感活性药：吲哚洛尔、氧烯洛尔、烯丙洛尔受体阻滞剂分类 第二代 特点：心脏选择性1阻滞剂多无附加作用可试用于心衰治疗 代表药物：无内在拟交感活性药：阿替洛尔、美托洛尔、艾司洛尔（有弱内在拟交感活性）有内在拟交感活性药：醋丁洛尔受体阻滞剂分类第三代特点：心脏非选择性阻滞剂：主要阻断1受体，一定程度地阻断2受体，有的还阻断受体有附加作用用于心衰治疗均无或仅有弱内在拟交感活性作用代表药物：卡维洛尔：阻断1和阻断2受体兼阻断1受体。扩张血管、抗氧化、抗自由基、Ca2+拮抗剂、抑制SMC增殖拉贝洛尔：阻断受体兼阻断1受体布兴洛尔：阻断受体兼阻断2受体。抗心律失常比

4、索洛尔：阻断1受体兼阻断2受体。抗心律失常阿罗洛尔：较强受体阻断适宜受体阻断作用比为8:1 受体阻滞剂分类 2、按代谢途径方式分：A经肝脏代谢的的代表药物是普奈洛尔、美托洛尔（比索洛尔、卡维地洛、布新洛尔）有亲脂性、经小肠吸收，易进入中枢神经系统，从而导致中枢神经系统不良反应，生物利用变化大，半衰期偏短。B、经肾脏原型排泄，此类药物是阿替洛尔和索他洛尔，吸收不完全，其亲水性，不易进入中枢神经系统，中枢不良反应少，生物利用度变化不大，半衰期长。C、酯脂代谢药，经脂酶迅速代谢，半衰期仅10分钟，称超短效1受体阻滞剂。如艾司洛尔，术中使用，剂量偏大，高血压急症需重复使用。受体阻滞剂适应症 高血压、心

5、绞痛、心肌梗塞、肥厚梗阻性心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲亢、心脏神经官能症、门脉高压症、心力衰竭等。受体阻滞剂禁忌症 高度传导阻滞，急性左心衰，低血压，病态窦房结综合症，心源性休克，周围血管症，哮喘，使用受体激动剂的患者，受体阻滞剂过敏的患者。受体阻滞剂不良反应 心血管系统：心率减慢，传导阻滞，血压降低，心衰加重，雷诺氏症；神经系统：头痛、头昏、眩晕、抑郁等；消化系统：恶心、腹痛、腹泻、便秘等；血糖、血脂代谢的影响；其它：气急、关节痛、瘙痒、眼痛、腹膜后纤维变性；阳萎（心理因素、激素、外周血管副作用）。可概括为不般不良反应和严重影响生活质量的不良反应，如：乏力明显，出汗，失眠、性功能障碍，其

6、发生与基因多态性有关，与药物剂量个体差异原因雷同，受体阻滞剂达5.2倍,利尿剂达15.7倍。受体阻滞剂注意事项 1、所有使用从小剂量开始，逐渐增加至靶剂量；2、使用过程中监测血压、血流动力学指标，血糖、血脂；3、出现严重心动过缓，可用阿托品，异丙肾对抗，必要时安装起搏器；4、糖尿病人注意对低血糖症状的掩盖；5、减量必须与710天内的撤除，至少也要3天，不可吃吃停停，尤其对缺血性心脏病，可致病情变化。6、慢阻肺，不用心得安，如用美托洛尔等应谨慎；7、不宜与维拉帕米等合用，以免心动过缓、心脏停搏。8、增加奎尼丁、胺碘酮、负性变力和负性传导作用。9、吸入麻醉时增加心脏抑制。10、西米替丁、乙醇、肼屈

7、嗪、帕罗西汀，会增加血药浓度；11、消炎痛或其它PGE酶抑制剂，降低抗高血压作用；12、如中毒可用普瑞特罗，也可用多巴胺、阿托品、去甲肾、胰高糖等。受体阻断效应与剂量 1、不同病人的交感紧张度、循环中儿茶酚胺水平和受体结合位点数量及活性存在差异 2、受体阻滞剂的剂量-效应曲线呈高平台状 3、药物的临床疗效比血浆半衰期持续时间更长 4、受体阻滞剂的血浆浓度水平与临床疗效之间缺乏明确的关联性 不能单纯根椐血浆浓度水平指导临床治疗，而应根椐阻滞剂的药代动力学特点和病人的临床反应综合加以判定常见受体阻滞剂的临床剂量：药物名称 常用剂量范围（mg/d）血浆半衰期（hr）用药次数（次/天）氨酰心安 50-

8、100 6-9 1 美托洛尔平片 50-300 3-4 2 美托洛尔缓释片 50-300 3-4 1 比索洛尔 5.0-10 10-11 1 卡维地洛 12.5-50 7-10 2 索他洛尔 160-320 7-18 1-2 心得安 80-320 3-6 1-2 受体阻滞剂临床应用高血压 1、英国降压治疗不再首选受体阻滞剂（1）不再将受体阻滞剂作高血压的常规初始用药。（2）对部分年轻患者仍考虑使用特别是：a、仍有生育可能的妇女；b、对交感神经过度兴奋的患者；c、对有ACEI或ARB拮抗剂不耐受或有使用禁忌的患者。（3）需加药时，应考虑CCB而不是利尿剂，以减少糖尿病危险。（4）有其他指症如：心

9、绞痛、心梗史更应使用。受体阻滞剂临床应用高血压 2、中国高血压指南，五种主要降压药（利尿剂、阻滞剂、ACEI、ARB、CCB）都可以作为降压治疗起始用药和维持用药。（1）受体阻滞剂仍是一线药物。（2）剂型选择上第一代因有内在拟交感活性，及对血糖血脂的影响明显，只在少数复方制剂中使用，且要少用，但仍于指南中存在。（3）对使用人群的年龄未作明确划分，如小于55岁、小于60岁，有描述各年龄段如80岁，高血压病受益于利尿剂、CCB、受体阻滞剂、ACEI。（4）妊娠高血压综合症紧急降压，拉贝洛尔2550mg，缓慢降压阿替洛尔2550mg，一日两次，但有引起胎儿生长迟缓可能，且作用不够理想。受体阻滞剂临床

10、应用高血压3、从高血压发病机制看受体阻滞剂的应用，交感神经系统过度激活是原发性高血压重要患病的机制之一，表现为中枢交感活性输出增加，心脏及肾脏NE（去甲肾）稀放增加，肌肉交感神经张力增加，神经末鞘对NE再摄取减少，其作用如下：（1）首先通过增加肾血管阻力，促进肾素稀放，进一步激活RAS系统；（2）促进抗利尿激素分泌，导致水钠潴留；（3）使血管壁的张力和对钠的通透性增加，并使血管对收缩血管物质的敏感性增加，从而增加外固血管阻力；（4）产生对心脏的正性变时，变力作用从而导致心输出量增加。阻滞剂不仅可以对抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，同时降低交感神经张力，预防儿茶酚胺的心脏毒性，通过抑制过

11、度的神经激素和RAS的激活而发挥全面心血管保护作用，包括改善心脏重构，减少心律失常，提高致颤阈，预防猝死等。受体阻滞剂临床应用高血压 4、阻滞剂治疗高血压能改善长期转归，包括降低病死率、脑卒中和心力衰竭患病率，阻滞剂在降低血压和降低心血管危险方面与CCB或ACEI无显著差别。受体阻滞剂临床应用高血压 国际高血压防治讨论会共识（1）、心梗、心绞痛及心衰的高血压者必须用受体阻滞剂（2）、对新发高血压者，避免使用阿替洛尔，可改用美托洛尔和卡维地洛（3）、无合并症的高血压者，受体阻滞剂可不作为首选药物受体阻滞剂临床应用高血压 中国专家对BB治疗高血压的共识（1）（1）、BB仍然是临床治疗高血压的有效和

12、安全的药物，但不推荐水溶性BB作为降压治疗的首选用药（2）、目前正在使用BB进行治疗的患者，应当继续使用，不应换药（3）、对合并以下情况的患者具有不可替代的地位，应当首选：快速性心律失常、CHD、CHF合并高血压患者；交感神经活性增高者（高血压发病早期心率增快者、社会心理应激者、焦虑等精神压力增加者、围手术期高血压、高循环动力状态如甲亢、高原生活者等）和妊娠感谢；禁忌使用或不能耐受ACEI或ARB的年轻高血压患者（4）、尽量选用无内在拟交感活性、对1受体选择性高或兼有受体阻断作用的BB，以减少长期用药的不良反应受体阻滞剂临床应用高血压（5）、BB与长效CCB或受体阻滞剂联合可获得协同降压作用并

13、抑制后者引起的反射性交感神经兴奋；BB与ACEI/ARB的联合是目前推荐用于高血压合并心力衰竭和心梗的标准治疗，ACE/ARB对糖代谢的有利作用可抵消BB对糖代谢的不利影响（6）、在无心力衰竭的患者中，应避免大剂量BB与噻嗪类利尿剂的单独联合，以减少引起糖、脂代谢紊乱的可能性（7）、对合并糖、脂代谢综合征的心梗、心衰的高血压患者，不推荐BB作为初始治疗的用药选择。心肌梗死后 受体阻滞剂临床应用 阻滞剂用于再灌注治疗之前可以显著降低病死率，是挽救AMI患者生命的一线用药。在心肌梗死早期，如果没有禁忌症，无论患者是否接受溶栓治疗或直接PCI，均应立即给予口服阻滞剂（I、A）；对于ST段抬高的AMI

14、患者，特别是出现心动过速或高血压时，如无禁忌证，可以迅速给予静脉阻滞剂（、B）。阻滞剂可以缩小梗死面积，减少威胁生命的心律失常缓解心绞痛，降低病死率（包括心原性猝死），阻滞剂在心肌梗死二级预防中心的作用也得到公认，在心肌梗死后患者中，阻滞剂通过降低心原性死亡，心原性猝死和再发心肌梗死，提高患者生存率。此作用仅出现于普茶洛尔、美托洛尔等脂溶性阻滞剂，而水溶性阿替洛尔未见此作用。围手术期 受体阻滞剂临床应用 1、理论依据：阻滞剂减少钠、钙内流，减少钾外流，具有很好的抗心律失常作用，从而降低手术患者发生心脏不良事件的危险，并降低围手术期死亡率，有人报道，降低心肌缺血65%，心肌梗死56%，心源性死亡

15、67%的发生率。2、使用注意事项：（1）仔细询问病史，尤其是心脏、肺疾患。（2）使用过程中仔细监测血压、心率；（3）注意与其它药物的相互作用。围手术期 受体阻滞剂临床应用3、临床应用：（1）术前用药，冠脉搭桥术，术前1小时口服美托洛尔23.7547.5mg或阿替洛尔6.2512.5mg，全麻大手术前是否停用阻滞剂，意见尚不一致。目前偏向于避免麻醉造成的心血管应急反应，应该对老年患者实施浅麻醉复合阻滞剂的麻醉方案，术前不停用且将术前心率维持在5060次/分，术中小于80次/分，一直持续服药到术后，可以明显改善预后，当然如果系大手术，且是深度麻醉或吸入麻醉，可考虑术前48小时停用。（2）施行椎管内

16、麻醉时，必然慎用阻滞剂，术中决定加用阻滞剂前必须确保麻醉深度镇痛效果，液体平衡和通气正常。（3）气管内插管或拔管易出现心血管反应，因此操作前可静推艾司洛尔12mg/kg，合并高血压可加用尼卡地平0.51mg。（4）术中控制室上速、房颤可静推美托洛尔12mg。（5）术中控制性降压美托洛尔12mg。（6）预防复发性室颤为防止除颤后室颤的复发，可静推美托洛尔25mg阻断心肌上2受体，防止因心肌缺血诱发的室颤。心力衰竭 受体阻滞剂临床应用 1、何种情况下使用：国内外指南一致推荐无禁忌症的所有缺血性、非缺血性、心肌病的二级至四级稳定性慢性心功能不全均应使用。适用于二级、三级心功能不全，不适用于急性左心衰

17、；四级心功能患者必须在应用ACEI、利尿剂、及（或）强心剂基础上应用阻滞剂。心力衰竭 受体阻滞剂临床应用 2、使用过程中心率、血压的变化：使用开始心率下降，血压又有不同程度的下降，24周后，多数逐渐恢复，心脏功能逐渐好转，因此只要无症状，清醒状态下，心室率大于50次/分钟，收缩压大于90mmHg，不必停用，当治疗大于3个月时，左室射血分数增加，心脏重量减轻，明显逆转心室重塑。心力衰竭 受体阻滞剂临床应用 3、何种药物、何时调整剂量、如何调整剂量？A、宜选用美托洛尔，比索洛尔、卡维地洛、布新洛尔等亲脂性的阻滞剂，可通过心脑屏障，抑制交感神经传出冲动，减少心衰猝死，而阿替洛尔等亲水性无此作用，在改

18、善左室功能方面卡维地洛更优。B、由于慢性心衰患者受体密度下调，并与心衰程度成正相关，即心衰程度越重，受体密度下调越大，心衰病人对完全性阻滞剂需要的剂量就越低，而且衰竭的心脏需依靠神经活性来维持心排血量，如阻滞剂剂量过大，交感神经迅速一致，可致循环衰竭，心衰加重，所以必须从小剂量开始，心衰不加重，逐渐加量，且多于治疗24周后剂量加倍，如较低剂量出现不良反应，延缓加量或减少用量，致不良反应消失，如心衰加重，先调整ACEI利尿剂仍不好转才考虑减少阻滞剂的剂量。心力衰竭 受体阻滞剂临床应用 C、美托洛尔6.25mg1日2次，比索洛尔1.25mg1日一次，卡维地洛3.125mg1日一次，每24周增加一倍

19、剂量，直致最大耐受量或靶剂量，因为较大剂量临床效果优于较大剂量，但个体差异较大，且与血药浓度不平衡，所以临床上常以患者安静状态下心率50次/分钟作为治疗最大耐受量或靶剂量，达到最大耐受量必须长期坚持服用。D、作用中如果发生严重心动过缓，高度传导阻滞，收缩压小于80mmHg，心衰明显加重，减量仍不纠正，应考虑终止治疗，但切不可突然停药，因立即停药可致心血管事件发生，如果心衰纠正，长期小剂量维持心室重塑，无维持治疗指征亦可逐渐减量停药。心力衰竭 受体阻滞剂临床应用 4、心衰病人应用过程中注意事项 A、应用越早越好，受益越多；B、近期不再需要静脉使用正性肌力药物，少量液体潴留的稳定心力衰竭患者可用；

20、C、不需等待ACEI剂量递增到很大时再用阻滞剂，可同时使用，两种药物合用能更大程度地改善症状和降低死亡危险；D、应从极小剂量开始，谨慎递加，开始增量过程中可致心衰症状加重，应及时调整利尿剂用量；E、应告之患者，临床症状改善常在治疗23月后才变得明显，即使症状不改善也应维持治疗降低心脏事件的危险；F、避免突然停药，以免症状恶化。心力衰竭 受体阻滞剂临床应用5、DHF的阻滞剂治疗：心率过快可增加心肌耗能，缩短舒张期充盈时间，影响冠状动脉灌注，加重心肌缺血缺氧，致左室舒张末压力升高而使DHF症状加重，因此，降低过快心室率是治疗DHF重要治疗措施，常用受体阻滞剂治疗。尽管阻滞剂均可用于DHF和SHF的

21、治疗，但应用的目的、用药机制及用药方法是不一样的。在DHF时，阻滞剂主要作用是减慢心率，延长舒张期和改善运动时的血流动力学反应，因此为降低其心室率可阻滞剂从小剂量起可于短期内滴定到高剂量，药物最大耐受量以静息时心室率控制在6070次/分为宜。这与SHF时阻滞剂用法截然不同，SHF时阻滞剂从小剂量开始，24周视临床情况滴定其剂量（一般来讲滴定剂量为前一剂量的一倍）直致达到目标剂量或最大耐受量，在SHF时，应用阻滞剂主要作用是改善主肌收缩力和左室重构。DHF多见于高龄女性，多见于高血压病，尤其伴左室肥厚，其次为冠心病，肥厚性心肌病，糖尿病等疾患，这些疾病早期心脏收缩功能正常，舒张功能往往已有异常表

22、现。心力衰竭 受体阻滞剂临床应用 6、小结 确保受体阻滞剂安全应用，关键在于严格选择应用受体阻滞剂的适应证及正确掌握受体阻滞剂应用的时机。受体阻滞剂在CHF中应用适应证为：所有NYHA心功能级、级患者病情稳定，LVEF40%者，除非有受体阻滞剂禁忌证，否则均应应用受体阻滞剂治疗，而且应尽早使用，不但可减少CHF患者死亡率，还可减少其猝死率。对于NYHA心功能级者，如病情稳定，又无液体明显潴留，体重恒定情况下也可以用受体阻滞剂治疗。心力衰竭 受体阻滞剂临床应用 从上述适应证看，CHF患者病情稳定是十分重要的，它关系到受体阻滞剂应用的安全性问题。不管NYHA程度如何，只要达到血流动力学状态稳定，即

23、血压正常，肺内较少湿性罗音，无或较少液体潴留，可平卧或侧卧入睡者，均可视为病情稳定指证。在此情况下大胆而又谨慎地小剂量应用受体阻滞剂，一般讲是安全的。对于急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性发作时不主张应用受体阻滞剂治疗。但在下述情况下可考虑谨慎使用受体阻滞剂：在急性心力衰竭患者如有进行性心肌缺血或心动过速者（尤其是心梗后及缺血性心脏病者），可考虑应用静脉美托洛尔治疗，属b类推荐，证据水平C级。对于急性心力衰竭患者稳定后的急性心肌梗死患者，受体阻滞剂应尽早应用，属a类推荐，证据水平B级。心力衰竭 受体阻滞剂临床应用 慢性心力衰竭急性失代偿后应于急性心力衰竭发作稳定后（常于稳定4天后）开始应用受体阻滞

24、剂治疗，属类推荐，证据水平A级。对于缺血性心肌病，急性心功能不全或慢性心功能不全急性失代偿期时，有时也应用受体阻滞剂，但仅在心室率较快用毛花苷丙后心室率下降不明显，考虑患者处于交感神经极度亢进情况下，才考虑应用受体阻滞剂，的确收到意想不到的效果，即心室率下降，患者喘憋症状明显好转，肺内罗音明显减少。由于CHF患者入院时心功能大多为级，多数均有液体潴留，在此情况下一般先用利尿剂及ACEI，病情稳定后才应用受体阻滞剂。心力衰竭 受体阻滞剂临床应用 为了能尽早尽快应用受体阻滞剂，主张在密切监测电解质情况下，首先应用速尿或布美他尼，尽量争取在23天尽快使体液潴留缓解，在患者饮食无障碍，确保电解质不紊乱

25、，血流动力学稳定情况下，每日出量在20003000ml是安全的，这为尽快尽早应用受体阻滞剂争取到了时间，但这必须有专人密切观察患者病情，如血压、出入量、心率以及电解质情况等。对于液体潴留不明显的CHF患者，由于ACEI及受体阻滞剂在CHF治疗中的益处及协同作用，主张同时应用这两种药物治疗。结 语 受体阻滞剂作为第3代受体阻滞剂日益受到临床医师青睐。代表药物：卡维地洛、阿罗洛尔、拉贝洛尔，全面阻断交感神经系统（SNS过度兴奋、SNS过度兴奋诱发高血压导致心脏血管意外、兴奋RAS系统引发胰岛素抵抗，还具有损害肾小球足突，加剧肾小管上皮细胞凋方，增加肾脏水纳潴留作用，心脏左室重构、室壁增厚、重量增加

26、、心肌缺血等）所以应用3代受体阻滞剂、延缓最高进程，保护肾功能，延缓并运转左室重构，抗心律失常，抗心肌缺血，多种保护心脏功能而用于高血压，尤其并发糖尿病（对糖脂代谢无不良影响）肾损害或继发性高血压如肾性高血压，哮酪细胞癌等。结 语 20年前，国外虽已有循证医学，但国内外将心衰列入阻滞剂禁忌，因其具有负性肌力作用。15年前，因受体上调理论，国内有人将二代阻滞剂试用于心衰病人取得疗效，国外将三代阻滞剂用于慢性充血性心力衰竭。经10年来，阻滞剂广泛用于高血压、心绞痛、心律失常与心力衰竭，并用于预防猝死，同时用作急性心梗的早期干预和心梗后二级预防，但用药品种、用药时机、用药剂量、用药人群及用药不良反应

27、，仍待进一步深入研究。谢谢 谢谢)mL0qP4tS7wVbAZeD$hG(lK+oN2rQ6vU9yXcB!gF&jI)mM1qP4tS7xWbAZeD$hH(lK+oN2sR6vU9yXdC!gF&jI)nM1qP4tS8xWbAZeD%iH(lK+oO3sR6vU9yYdC!gF&jJ-nM1qP4uT8xWbAZfE%iH(lK+pO3sR6vUazYdC!gF*kJ-nM1qP5uT8xWbA#fE%iH(lL0pO3sR6wVazYdC!gG*kJ-nM1rQ5uT8xWcB#fE%iH(mL0pO3sR7wVazYdC$hG*kJ-nN2rQ5uT8xXcB#fE%iI)mL0pO

28、3tS7wVazYdD$hG*kJ-oN2rQ5uT9yXcB#fE&jI)mL0pO4tS7wVazZeD$hG*kK+oN2rQ5uU9yXcB#fF&jI)mL0qP4tS7wVbAZeD$hG*lK+oN2rQ6vU9yXcB!gF&jI)mL1qP4tS7wWbAZeD$hH(lK+oN2sR6vU9yXcC!gF&jI)nM1qP4tS8xWbAZeD$iH(lK+oN3sR6vU9yYdC!gF&jJ-nM1qP4tT8xWbAZeE%iH(lK+pO3sR6vUazYdC!gF&kJ-nM1qP5uT8xWbA#fE%iH(lK0pO3sR6vVazYdC!gG*kJ-nM1r

29、Q5uT8xWbB#fE%iH(mL0pO3sR7wVazYdC!hG*kJ-nM2rQ5uT8xXcB#fE%iI)mL0pO3sS7wVazYdD$hG*kJ-oN2rQ5uT8yXcB#fE%jI)mL0pO4tS7wVazZeD$hG*kJ+oN2rQ5uU9yXcB#fF&jI)mL0pP4tS7wVaAZeD$hG*lK+oN2rQ6vU9yXcB#gF&jI)mL1qP4tS7wWbAZeD$hG(lK+oN2rR6vU9yXcC!gF&jI)nM1qP4tS7xWbAZeD$iH(lK+oN3sR6vU9yXdC!gF&jI-nM1qP4tT8xWbAZeE%iH(lK+oO3

30、sR6vU9zYdC!gF&kJ-nM1qP5uT8xWbAZfE%iH(lK0pO3sR6vVazYdC!gF*kJ-nM1qQ5uT8xWbB#fE%iH(mL0pO3sR6wVazYdC!hG*kJ-nM2rQ5uT8xWcB#fE%iH)mL0pO3sS7wVazYdD$hG*kJ-nN2rQ5uT8yXcB#fE%jI)mL0pO3tS7wVazYeD$hG*kJ+oN2rQ5uU9yXcB#fE&jI)mL0pP4tS7wVaAZeD$hG*kK+oN2rQ5vU9yXcB#gF&jI)mL1qP4tS7wVbAZeD$hG(lK+oN2rR6vU9yXcB!gF&jI)mM1qP

31、4tS7xWbAZeD$iH(lK+oN2sR6vU9yXdC!gF&jI-nM1qP4tS8xWbAZeD%iH(lK+oO3sR6vU9zYdC!gF&jJ-nM1qP4uT8xWbAZfE%iH(lK0pO3sR6vUazYdC!gF*kJ-nM1qQ5uT8xWbA#fE%iH(lL0pO3sR6wVazYdC!hG*kJ-nM1rQ5uT8xWcB#fE%iH)mL0pO3sR7wVazYdC$hG*kJ-nN2rQ5uT8yXcB#fE%iI)mL0pO3tS7wVazYeD$hG*kJ-oN2rQ5uT9yXcB#fE&jI)mL0pP4tS7wVazZeD$hG*kK+oN2r

32、Q5vU9yXcB#fF&jI)mL0qP4tS7wVbAZeD$hG(lK+oN2rQ6vU9yXcB!gF&jI)mM1qP4tS7wWbAZeD$hH(lK+oN2sR6vU9yXdC!gF&jI)nM1qP4tS8xWbAZeD%iH(lK+oN3sR6vU9yYdC!gF&jJ-nM1qP4uT8xWbAZeE%iH(lK+pO3sR6vUazYdC!gF*kJ-nM1qP5uT8xWbA#fE%iH(lL0pO3sR6vVazYdC!gG*kJ-nM1rQ5uT8xWcB#fE%iH(mL0pO3sR7wVazYdC$hG*kJ-nM2rQ5uT8xXcB#fE%iI)mL0pO3

33、tS7wVazYD$hG*kJ-oN2rQ5uT9yXcB#fE%jI)mL0pO4tS7wVazZeD$hG*kK+oN2rQ5uU9yXcB#fF&jI)mL0qP4tS7wVbAZeD$hG*lK+oN2rQ6vU9yXcB!gF&jI)mL1qP4tS7wWbAZeD$hH(lK+oN2sR6vU9yXcC!gF&jI)nM1qP4tS8xWbAZeD$iH(lK+oN3sR6vU9yYdC!gF&jJ-nM1qP4tT8xWbAZeE%iH(lK+pO3sR6vU9zYdC!gF&kJ-nM1qP5uT8xWbA#fE%iH(lK0pO3sR6vVazYdC!gG*kJ-nM1qQ5

34、uT8xWbB#fE%iH(mL0pO3sR7wVazYdC!hG*kJ-nM2rQ5uT8xXcB#fE%iH)mL0pO3sS7wVazYdD$hG*kJ-oN2rQ5uT8yXcB#fE%jI)mL0pO4tS7wVazYeD$hG*kJ+oN2rQ5uU9yXcB#fF&jI)mL0pP4tS7wVaAZeD$hG*lK+oN2rQ6vU9yXcB#gF&jI)mL1qP4tS7wWbAZeD$hG(lK+oN2rR6vU9yXcC!gF&jI)nM1qP4tS7xWbAZeD$iH(lK+oN3sR6vU9yXdC!gF&jI-nM1qP4tT8xWbAZeE%iH(lK+oO3sR

35、6vU9zYdC!gF&kJ-nM1qP4uT8xWbAZfE%iH(lK0pO3sR6vVazYdC!gF*kJ-nM1qQ5uT8xWbB#fE%iH(lL0pO3sR6wVazYdC!hG*kJ-nM2rQ5uT8xWcB#fE%iH)mL0pO3sS7wVazYdC$hG*kJ-nN2rQ5uT8yXcB#fE%jI)mL0pO3tS7wVazYeD$hG*kJ+oN2rQ5uT9yXcB#fE&jI)mL0pP4tS7wVaAZeD$hG*kK+oN2rQ5vU9yXcB#gF&jI)mL1qP4tS7wVbAZeD$hG(lK+oN2rR6vU9yXcB!gF&jI)mM1qP4t

36、S7xWbAZeD$iH(lK+oN2sR6vU9yXdC!gF&jI-nM1qP4tS8xWbAZeD%iH(lK+oO3sR6vU9zYdC!gF&jJ-nM1qP4uT8xWbAZfE%iH(lK+pO3sR6vUazYdC!gF*kJ-nM1qQ5uT8xWbA#fE%iH(lL0pO3sR6wVazYdC!gG*kJ-nM1rQ5uT8xWcB#fE%iH)mL0pO3sR7wVazYdC$hG*kJ-nN2rQ5uT8xXcB#fE%iI)mL0pO3tS7wVazYeD$hG*kJ-oN2rQ5uT9yXcB#fE&jI)mL0pP4tS7wVazZeD$hG*kK+oN2rQ5

37、vU9yXcB#fF&jI)mL0q4tS7wVbAZeD$hG(lK+oN2rQ6vU9yXcB!gF&jI)mM1qP4tS7wWbAZeD$hH(lK+oN2sR6vU9yXdC!gF&jI)nM1qP4tS8xWbAZeD%iH(lK+oN3sR6vU9yYdC!gF&jJ-nM1qP4uT8xWbAZeE%iH(lK+pO3sR6vUazYdC!gF*kJ-nM1qP5uT8xWbA#fE%iH(lL0pO3sR6vVazYdC!gG*kJ-nM1rQ5uT8xWcB#fE%iH(mL0pO3sR7wVazYdC$hG*kJ-nM2rQ5uT8xXcB#fE%iI)mL0pO3tS7

38、wVazYdD$hG*kJ-oN2rQ5uT9yXcB#fE%jI)mL0pO4tS7wVazZeD$hG*kK+oN2rQ5uU9yXcB#fF&jI)mL0qP4tS7wVaAZeD$hG*lK+oN2rQ6vU9yXcB!gF&jI)mL1qP4tS7wWbAZeD$hH(lK+oN2rR6vU9yXcC!gF&jI)nM1qP4tS8xWbAZeD$iH(lK+oN3sR6vU9yYdC!gF&jI-nM1qP4tT8xWbAZeE%iH(lK+pO3sR6vU9zYdC!gF&kJ-nM1qP5uT8xWbA#fE%iH(lK0pO3sR6vVazYdC!gG*kJ-nM1qQ5uT

39、8xWbB#fE%iH(mL0pO3sR7wVazYdC!hG*kJ-nM2rQ5uT8xXcB#fE%iH)mL0pO3sS7wVazYdD$hG*kJ-oN2rQ5uT8yXcB#fE%jI)mL0pO4tS7wVazYeD$hG*kJ+oN2rQ5uU9yXcB#fF&jI)mL0pP4tS7wVaAZeD$hG*lK+oN2rQ5vU9yXcB#gF&jI)mL1qP4tS7wWbAZeD$hG(lK+oN2rR6vU9yXcC!gF&jI)mM1qP4tS7xWbAZeD$iH(lK+oN3sR6vU9yXdC!gF&jI-nM1P4tT8xWbAZeE%iH(lK+oO3sR6vU

40、9zYdC!gF&kJ-nM1qP4uT8xWbAZfE%iH(lK0pO3sR6vVazYdC!gF*kJ-nM1qQ5uT8xWbB#fE%iH(lL0pO3sR6wVazYdC!hG*kJ-nM2rQ5uT8xWcB#fE%iH)mL0pO3sS7wVazYdC$hG*kJ-nN2rQ5uT8yXcB#fE%jI)mL0pO3tS7wVazYeD$hG*kJ+oN2rQ5uT9yXcB#fE&jI)mL0pP4tS7wVaAZeD$hG*kK+oN2rQ5vU9yXcB#gF&jI)mL1qP4tS7wVbAZeD$hG(lK+oN2rR6vU9yXcB!gF&jI)mM1qP4tS7x

41、WbAZeD$iH(lK+oN2sR6vU9yXdC!gF&jI-nM1qP4tS8xWbAZeD%iH(lK+oO3sR6vU9zYdC!gF&jJ-nM1qP4uT8xWbAZfE%iH(lK+pO3sR6vUazYdC!gF*kJ-nM1qQ5uT8xWbA#fE%iH(lL0pO3sR6wVazYdC!gG*kJ-nM1rQ5uT8xWcB#fE%iH)mL0pO3sR7wVazYdC$hG*kJ-nN2rQ5uT8xXcB#fE%iI)mL0pO3tS7wVazYeD$hG*kJ-oN2rQ5uT9yXcB#fE&jI)mL0pO4tS7wVazZeD$hG*kK+oN2rQ5vU9

42、yXcB#fF&jI)mL0qP4tS7wVbAZeD$hG(lK+oN2rQ6vU9yXcB!gF&jI)mM1qP4tS7wWbAZeD$hH(lK+oN2sR6vU9yXdC!gF&jI)nM1qP4tS8xN2rQ5uT8yXcB#fE%iI)mL0pO3tS7wVazYeD$hG*kJ-oN2rQ5uT9yXcB#fE&jI)mL0pP4tS7wVazZeD$hG*kK+oN2rQ5vU9yXcB#fF&jI)mL0qP4tS7wVbAZeD$hG(lK+oN2rQ6vU9yXcB!gF&jI)mM1qP4tS7wWbAZeD$hH(lK+oN2sR6vU9yXdC!gF&jI)nM1qP4tS8xWbAZeD%iH(lK+oO3sR6vU9yYdC!gF&jJ-nM1qP4uT8xWbAZeE%iH(lK+pO3sR6vUazYdC!gF*kJ-nM1qP5uT8xWbA#fE%iH(lL0pO3sR6vVazYdC!gG*kJ-nM1rQ5uT8xWcB#fE%iH(mL0pO3sR7wVazYdC$hG*kJ-nM2rQ5uT8xXcB#fE%iI)mL0pO3tS7wVazYdD$hG*kJ-oN2