临药-抗病毒药物临床应用课件.ppt

1、第二十二章：第二十二章：抗病毒药物临床应用抗病毒药物临床应用临床药理教研室临床药理教研室张张 美侠美侠 教授教授教学目的与要求教学目的与要求l 了解病毒感染和抗病毒药物的一般状况了解病毒感染和抗病毒药物的一般状况l 掌握常用抗病毒药的抗病毒谱及临床应用掌握常用抗病毒药的抗病毒谱及临床应用l 掌握抗艾滋病病毒药物分类及代表药物掌握抗艾滋病病毒药物分类及代表药物 第一节第一节 概述概述一、病毒感染和抗病毒药物的一般状况一、病毒感染和抗病毒药物的一般状况l 目前有目前有60%60%的疾病有病毒感染引起。的疾病有病毒感染引起。l 病毒感染，特别是病毒感染，特别是 20032003年年“非典非典”（严重

2、急性呼吸综合征，（严重急性呼吸综合征，SARS)SARS)的肆虐的肆虐,已成为现代社会人们关注的一个沉重话题。已成为现代社会人们关注的一个沉重话题。l 人免疫缺陷病毒人免疫缺陷病毒(HIV)(HIV)所致艾滋病是危害性极大、死亡率很高的传所致艾滋病是危害性极大、死亡率很高的传染病。染病。l 因此，抗病毒药物的研究与开发已成为医药界投资的热点。乙肝疫因此，抗病毒药物的研究与开发已成为医药界投资的热点。乙肝疫苗、齐多夫定、拉米夫定、单克隆抗体、干扰素等一系列抗病毒药苗、齐多夫定、拉米夫定、单克隆抗体、干扰素等一系列抗病毒药品已成新宠。品已成新宠。l 病毒是由核酸和它的蛋白质衣壳组成的，病毒的蛋白病

3、毒是由核酸和它的蛋白质衣壳组成的，病毒的蛋白质外衣壳与核酸共同组成核衣壳。质外衣壳与核酸共同组成核衣壳。l 病毒的增殖：衣壳吸附于宿主细胞表面受体，穿入细病毒的增殖：衣壳吸附于宿主细胞表面受体，穿入细胞，细胞的感染胞，细胞的感染l 抗病毒抗病毒阻止病毒增殖过程：附着期、穿入期（脱壳阻止病毒增殖过程：附着期、穿入期（脱壳期）、复制期、装配期和释放期期）、复制期、装配期和释放期二、常用抗病毒药物的主要靶点及其作用机制二、常用抗病毒药物的主要靶点及其作用机制1.1.抑制病毒的附着抑制病毒的附着宿主细胞的感染起始于病毒的附着。病毒的附着有赖于病毒表面宿主细胞的感染起始于病毒的附着。病毒的附着有赖于病毒

4、表面特异蛋白质与宿主细胞特异蛋白质的识别和相互作用。特异蛋白质与宿主细胞特异蛋白质的识别和相互作用。免疫球蛋白及各种病毒疫苗通过体内诱导产生的相应抗体，阻止免疫球蛋白及各种病毒疫苗通过体内诱导产生的相应抗体，阻止病毒表面位点与宿主细胞的特异部位结合。病毒表面位点与宿主细胞的特异部位结合。恩夫韦肽（恩夫韦肽（EnfuvirtideEnfuvirtide，T-20 T-20）是人工合成的由）是人工合成的由3636个氨基酸组个氨基酸组成的链状多肽，可与病毒包膜糖蛋白结合，阻止病毒与细胞膜融合所成的链状多肽，可与病毒包膜糖蛋白结合，阻止病毒与细胞膜融合所必需的构象变化，干扰必需的构象变化，干扰HIVH

5、IV病毒与宿主细胞病毒与宿主细胞CD4CD4细胞附着，防止病毒进细胞附着，防止病毒进入。入。2.2.抑制病毒穿入及脱壳抑制病毒穿入及脱壳病毒穿入宿主细胞，脱去蛋白衣壳，释放病毒穿入宿主细胞，脱去蛋白衣壳，释放病毒核糖核蛋白，然后水解核糖核蛋白释放出病毒核糖核蛋白，然后水解核糖核蛋白释放出病毒基因，使之与宿主细胞的基因重组，并进病毒基因，使之与宿主细胞的基因重组，并进行复制。行复制。金刚烷胺和金刚乙胺通过抑制病毒内颗粒金刚烷胺和金刚乙胺通过抑制病毒内颗粒的质子泵阻断病毒核糖核蛋白释放和水解，从的质子泵阻断病毒核糖核蛋白释放和水解，从而抑制流感病毒的穿入及脱壳，预防流感。而抑制流感病毒的穿入及脱壳

6、，预防流感。3.3.抑制病毒基因组复制抑制病毒基因组复制核苷类药物（齐多夫定、核苷类药物（齐多夫定、去羟肌苷去羟肌苷、扎西扎西他滨他滨、司他夫定、拉米夫定）、司他夫定、拉米夫定）非核苷类药物（奈韦拉平、非核苷类药物（奈韦拉平、地拉韦定地拉韦定、依依非韦伦非韦伦）4.4.抑制病毒成熟抑制病毒成熟病毒蛋白和核酸装配成为病毒颗粒后必须经过成病毒蛋白和核酸装配成为病毒颗粒后必须经过成熟阶段才能成为具有感染性的病毒，病毒编码的蛋白熟阶段才能成为具有感染性的病毒，病毒编码的蛋白酶在病毒的成熟过程中起关键作用。酶在病毒的成熟过程中起关键作用。蛋白酶抑制剂作用于蛋白酶抑制剂作用于HIVHIV复制过程的后期环节

7、，抑制新复制过程的后期环节，抑制新病毒组装时所需的功能性酶和结构蛋白的产生。病毒组装时所需的功能性酶和结构蛋白的产生。常用的蛋白酶抑制剂：沙奎那韦、常用的蛋白酶抑制剂：沙奎那韦、利托那韦利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦。、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦。5.5.抑制病毒释放抑制病毒释放流感病毒的神经氨酸酶能切除细胞膜糖蛋白上的唾流感病毒的神经氨酸酶能切除细胞膜糖蛋白上的唾液酸，使与之结合的新生病毒能顺利释出。液酸，使与之结合的新生病毒能顺利释出。抗流感药扎那米韦和奥司他韦与唾液酸结构类似，抗流感药扎那米韦和奥司他韦与唾液酸结构类似，因此与神经氨酸酶有很高的亲和力，因此对

8、因此与神经氨酸酶有很高的亲和力，因此对A A型和型和B B型流型流感均有效。感均有效。但对机体的毒性较大，其临床应用价值存在争议。但对机体的毒性较大，其临床应用价值存在争议。6.6.增强宿主细胞的抗病毒能力增强宿主细胞的抗病毒能力l 主动免疫：预防性接种的麻疹、乙肝疫苗和治主动免疫：预防性接种的麻疹、乙肝疫苗和治疗性的狂犬病疫苗。疗性的狂犬病疫苗。l 被动免疫：抗体以及细胞因子（干扰素，刺激被动免疫：抗体以及细胞因子（干扰素，刺激被感染细胞产生抗病毒蛋白）被感染细胞产生抗病毒蛋白）第二节、抗病毒药物及临床应用第二节、抗病毒药物及临床应用一、治疗呼吸系统病毒感染的抗病毒药物一、治疗呼吸系统病毒感

9、染的抗病毒药物l 奥司他韦和扎那米韦：与唾液酸结构类似，与神经氨酸奥司他韦和扎那米韦：与唾液酸结构类似，与神经氨酸酶有很高的亲和力，抑制神经氨酸酶的活性，阻止新生酶有很高的亲和力，抑制神经氨酸酶的活性，阻止新生病毒颗粒的释放和在细胞间的扩散，对病毒颗粒的释放和在细胞间的扩散，对A A型和型和B B型流感均型流感均有效。有效。l 奥司他韦口服生物利用率约奥司他韦口服生物利用率约75%75%，而扎那米韦口服无效。，而扎那米韦口服无效。l 奥司他韦不良反应是胃肠道不适和恶心；扎那米韦可能奥司他韦不良反应是胃肠道不适和恶心；扎那米韦可能导致支气管痉挛。导致支气管痉挛。金刚烷胺（金刚烷胺（Amantad

10、ineAmantadine ）l 药理作用：本品能特异性地抑制甲型流感病毒，干扰药理作用：本品能特异性地抑制甲型流感病毒，干扰病毒进入细胞，阻止病毒核酸的释放和抑制病毒装配病毒进入细胞，阻止病毒核酸的释放和抑制病毒装配，从而影响病毒的复制。，从而影响病毒的复制。l 临床应用：本品主要用于甲型流感的防治，对乙型流临床应用：本品主要用于甲型流感的防治，对乙型流感无效。感无效。l 不良反应及防治：视网膜炎、周围水肿、直立性低血不良反应及防治：视网膜炎、周围水肿、直立性低血压、充血性心力衰竭和尿潴留等。停药后上述症状可压、充血性心力衰竭和尿潴留等。停药后上述症状可迅速消失。严重的神经系统反应用毒扁豆素

11、可暂时逆迅速消失。严重的神经系统反应用毒扁豆素可暂时逆转。转。利巴韦林（病毒唑，利巴韦林（病毒唑，RibavirinRibavirin,VirazoleVirazole)l 药理作用：本品为鸟苷类似物，是一种广谱抗病毒药药理作用：本品为鸟苷类似物，是一种广谱抗病毒药物。进入细胞后转化为三磷酸利巴韦林，能竞争性的物。进入细胞后转化为三磷酸利巴韦林，能竞争性的抑制多种细胞酶，阻断三磷酸鸟苷的合成，因而抑制抑制多种细胞酶，阻断三磷酸鸟苷的合成，因而抑制多种多种RNARNA、DNADNA病毒的复制。病毒的复制。l 临床应用：治疗新生儿和幼儿严重的呼吸道病毒感染临床应用：治疗新生儿和幼儿严重的呼吸道病毒

12、感染。联合干扰素。联合干扰素-2b-2b可用于慢性丙型肝炎的治疗。可用于慢性丙型肝炎的治疗。l 不良反应：长期大量应用可引起血管外溶血、骨髓抑不良反应：长期大量应用可引起血管外溶血、骨髓抑制，为可逆性。制，为可逆性。流感大流行流感大流行l 特点：范围广、传播迅速、高发病率、高病死特点：范围广、传播迅速、高发病率、高病死率、流行率、流行2-32-3年。年。l 西班牙流感西班牙流感 1918-19191918-1919：H1N1H1N1亚型流感病毒，亚型流感病毒，l 感染超过感染超过2 2亿；死亡亿；死亡50005000万万-1-1亿亿 （1.75-3.501.75-3.50亿）亿）l 青壮年死亡

13、率高青壮年死亡率高-免疫应答过强免疫应答过强l 孕妇病死率：孕妇病死率：23%-71%23%-71%二、治疗病毒性肝炎的抗病毒药物二、治疗病毒性肝炎的抗病毒药物l 目前国际医学界公认的治疗慢性乙肝有确切疗效的抗目前国际医学界公认的治疗慢性乙肝有确切疗效的抗病毒药物主要有两大类：病毒药物主要有两大类：l-干扰素：如赛若金（重组人干扰素：如赛若金（重组人-1b-1b干扰素）、进口干扰素）、进口及国产及国产-2a-2a，-2b-2b干扰素等。干扰素等。l 核苷类似物：拉米夫定、阿德福韦等。另外核苷类似物：拉米夫定、阿德福韦等。另外20052005年美年美国国FDAFDA批准恩替卡韦批准恩替卡韦(En

14、tecavirEntecavir),2006),2006年美国年美国FDAFDA批批准特必夫定准特必夫定(TelbivudineTelbivudine)用于慢性乙肝的治疗。用于慢性乙肝的治疗。干扰素（干扰素（Interferon,IFNInterferon,IFN）l 有有、三种类型，目前用于治疗乙型和丙型肝炎的是三种类型，目前用于治疗乙型和丙型肝炎的是干扰干扰素。素。干扰素是被美国干扰素是被美国FDAFDA最早批准的用于乙型肝炎治疗的抗病毒药最早批准的用于乙型肝炎治疗的抗病毒药物。物。l 药理作用：干扰素诱导宿主细胞药理作用：干扰素诱导宿主细胞2,5-2,5-寡腺苷合成酶和蛋白激酶寡腺苷合成

15、酶和蛋白激酶，导致病毒，导致病毒mRNAmRNA和和tRNAtRNA降解；另外亦有免疫调节作用。降解；另外亦有免疫调节作用。l 临床应用：慢性乙型和丙型病毒性肝炎；艾滋病合并卡波济肉瘤。临床应用：慢性乙型和丙型病毒性肝炎；艾滋病合并卡波济肉瘤。l 不良反应：主要有发热、头痛、乏力等流感样症状，少数有高热、不良反应：主要有发热、头痛、乏力等流感样症状，少数有高热、皮疹、白细胞和血小板减少、脱发皮疹、白细胞和血小板减少、脱发 等。停药后一般可恢复。等。停药后一般可恢复。三、治疗疱疹病毒和巨细胞病毒感染的抗三、治疗疱疹病毒和巨细胞病毒感染的抗病毒药物病毒药物l 核苷类似物：主要治疗药物有阿昔洛韦、西

16、多福韦、核苷类似物：主要治疗药物有阿昔洛韦、西多福韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦、伐昔洛韦、缬更昔泛昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦、伐昔洛韦、缬更昔洛韦和阿糖腺苷。洛韦和阿糖腺苷。l 膦甲酸：通过结合膦甲酸：通过结合DNADNA聚合酶的焦磷酸位点，抑制其活聚合酶的焦磷酸位点，抑制其活性。性。l 福米韦生：福米韦生：反义寡核苷酸反义寡核苷酸，通过结合到，通过结合到巨细胞病毒的巨细胞病毒的mRNAmRNA的特定区域，抑制蛋白质的特定区域，抑制蛋白质IE2IE2的合成。的合成。阿昔洛韦（阿昔洛韦（AciclovirAciclovir，无环鸟苷，无环鸟苷，ZiviraxZivirax）l 药理作用：为人

17、工合成的嘌呤类抗病毒药，在体内转化为三磷酸阿昔药理作用：为人工合成的嘌呤类抗病毒药，在体内转化为三磷酸阿昔洛韦，与脱氧三磷酸鸟苷竞争病毒的洛韦，与脱氧三磷酸鸟苷竞争病毒的DNADNA聚合酶，抑制病毒复制。聚合酶，抑制病毒复制。l 临床应用：主要用于临床应用：主要用于单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒（HSVHSV）-、HSV-HSV-、水痘水痘-带状带状疱疹病毒疱疹病毒（VZVVZV）、）、EBEB病毒病毒（EBVEBV）、）、巨细胞病毒巨细胞病毒（CMVCMV）治疗，对）治疗，对 HBVHBV也有作用。也有作用。l 不良反应：一过性肌酐升高、皮疹、出汗、血尿、低血压、头痛、恶不良反应：一过性肌酐升高、

18、皮疹、出汗、血尿、低血压、头痛、恶心等。不能与青霉素、丙磺舒、头孢菌素合心等。不能与青霉素、丙磺舒、头孢菌素合 用，以免增加毒性。用，以免增加毒性。四、抗艾滋病病毒药物四、抗艾滋病病毒药物抗抗HIVHIV病毒治疗的目标（病毒治疗的目标（HAARTHAART）l 病毒学目标：最大程度地减少病毒载量将其维病毒学目标：最大程度地减少病毒载量将其维持在不可检测水平，且时间越长越好。持在不可检测水平，且时间越长越好。l 免疫学目标：维持免疫功能获得免疫功能重建免疫学目标：维持免疫功能获得免疫功能重建和和/或部分免疫重建。或部分免疫重建。l 终极目标：延长生命并提高生活质量。终极目标：延长生命并提高生活质

19、量。抗病毒治疗时机选择抗病毒治疗时机选择l 由于抗病毒药物的副作用和疗效原因，由于抗病毒药物的副作用和疗效原因，并非在任何情并非在任何情况下感染者况下感染者都应该进行抗病毒治疗。都应该进行抗病毒治疗。l 急性感染期病人急性感染期病人HIVHIV血清阳转血清阳转6 6个月之内个月之内和所有和所有出现艾出现艾滋病临床症状的患者滋病临床症状的患者应给予抗病毒治疗。应给予抗病毒治疗。l 对于无症状期感染者，其抗病毒治疗时机须参照对于无症状期感染者，其抗病毒治疗时机须参照CD4+TCD4+T细胞计数及病毒载量综合判定。一般细胞计数及病毒载量综合判定。一般CD4200/ulCD4200/ul和和/或或出现

20、艾滋病指征性症状出现艾滋病指征性症状(如卡氏肺囊虫肺炎等如卡氏肺囊虫肺炎等)时，就时，就应该开始规范的抗病毒治疗。应该开始规范的抗病毒治疗。CD4CD4在在200-350/ul200-350/ul之间，之间，参考病毒载量水平。参考病毒载量水平。抗抗AIDSAIDS药物药物l 基于基于HIVHIV复制过程，药物化学家采用不同策略阻断病毒复复制过程，药物化学家采用不同策略阻断病毒复制。已有制。已有1717种抗种抗HIVHIV的化学药的化学药(20(20种剂型种剂型)被被FDAFDA批准。批准。l 按作用机制分为四类：按作用机制分为四类：1.1.核苷类逆转录酶抑制剂（核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIN

21、RTIS S）(N Nucleosideucleoside R Reverse everse T Transcriptase ranscriptase I Inhibitors)nhibitors)2.2.非核苷类逆转录酶抑制剂（非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTINNRTIS S）3.3.蛋白酶抑制剂（蛋白酶抑制剂（PIPIS S）（P Proteases roteases I Inhibitors)nhibitors)4.4.融合抑制剂（融合抑制剂（FIFIS S）(F Fusionusion I Inhibitors)nhibitors)临床治疗临床治疗AIDSAIDS的药物的药物名 称批

22、准日期公 司NRTIS齐多夫定(Zidovudine,AZT)1987.3Glaxo Smith Kline去羟肌苷(Didanosine,ddI)1991.10Bristol Myers Squibb扎西他宾(Zaicitabine,ddC)1992.6Roche司他夫定(Stavudine,d4T)1994.6Bristol Myers Squibb拉米夫定(Lamivudine,3TC)1995.11Glaxo Smith Kline双汰芝(AZT+3TC)1997.9Glaxo Smith Kline阿巴卡伟(Abacavir,ABC)1998.12Glaxo Smith Kline三

23、协维(AZT+3TC+ABC)2000.11Glaxo Smith Kline替诺福韦(Tenofovir)2001.10Glaxo Smith KlineNNRTIS奈韦拉平(Nevirapine)1996.6Boehring Roxane地拉韦啶(Delavirdine)1997.4Pharmacia依非韦伦(Efavirenz)1998.9Bristol Meyers Squibb/DupontPIS沙奎那韦(硬胶囊)1995.12Roche茚地那韦(Indinavir)1996.3Merck利托那韦(Ritonavir)1996.3Abbott沙奎那韦(软胶囊)1997.7Roche奈

24、非那韦(Nelfinavir)1993.3Rfizer,Roche安普那韦(Amprenavir)1999.4Glaxo Smith Kline洛匹那韦（Lopinvir)2000.9AbbotFIST202003.3TrimerisNRTISNRTIS的结构特点的结构特点l 分子中含有碱基和类似五元环糖的结构分子中含有碱基和类似五元环糖的结构l 五元糖环没有五元糖环没有3-3-位羟基位羟基l 在糖环单元有不同的杂原子被引入在糖环单元有不同的杂原子被引入l 也有开环的糖的类似物也有开环的糖的类似物l 构型与天然核苷相同，只有构型与天然核苷相同，只有3 3TCTC与天然核苷构与天然核苷构型相反，

25、为左旋体，它比右旋体毒性更低，活型相反，为左旋体，它比右旋体毒性更低，活性更强，能抑制性更强，能抑制HIV-1HIV-1、HIV-2HIV-2，HBVHBV。NRTISNRTIS的作用机理的作用机理l 一方面竞争性抑制病毒的反转录酶一方面竞争性抑制病毒的反转录酶l 另一方面可掺入病毒的另一方面可掺入病毒的DNADNA链中，终止其合成链中，终止其合成 PPPPPPNRTI NRTIp NRTIpp NRTIppp(dNTP)(RNA/DNA双链)PPPPPPOOOOOOODNAOOOOOOOORNA(NRTIP3)(DNA/DNA双链)PPPOOOOOOOOOOOOODNADNA 齐多夫定（齐多

26、夫定（Zidovudine，ZDV；叠氮胸苷，叠氮胸苷，AZT）l 本品为本品为19871987年年FDAFDA批准上市的第一个治疗艾滋病有效药物，为脱氧胸批准上市的第一个治疗艾滋病有效药物，为脱氧胸腺嘧啶类似物。腺嘧啶类似物。l 药理作用：本品进入宿主细胞后，因细胞中酶的作用转化成活性型药理作用：本品进入宿主细胞后，因细胞中酶的作用转化成活性型三磷酸齐多夫定，后者竞争性抑制三磷酸齐多夫定，后者竞争性抑制HIVHIV病毒的逆转录酶，抑制病毒病毒的逆转录酶，抑制病毒DNADNA的合成、运送和整合至宿主细胞核，而抑制病毒复制。的合成、运送和整合至宿主细胞核，而抑制病毒复制。l 适应症：本品为各期艾

27、滋病患者包括适应症：本品为各期艾滋病患者包括3 3个月以上婴儿的首选药物。个月以上婴儿的首选药物。l 主要不良反应：抑制骨髓，患者可出现贫血、粒细胞减低，但对巨主要不良反应：抑制骨髓，患者可出现贫血、粒细胞减低，但对巨核细胞影响小。核细胞影响小。l 缺点：耐药性，因此常与其他药物联合应用。缺点：耐药性，因此常与其他药物联合应用。去羟肌苷去羟肌苷（2,3-dideoxyinosine,ddI)l 为脱氧腺嘌呤类似物为脱氧腺嘌呤类似物l 药理作用：本品在体内经细胞酶的作用转变为活性双去氧腺苷药理作用：本品在体内经细胞酶的作用转变为活性双去氧腺苷(ddAddA)，对对HIVHIV逆转录酶起竞争性抑制

28、作用，抑制病毒逆转录酶起竞争性抑制作用，抑制病毒DNADNA的合成，减少的合成，减少HIVHIV对未感染细胞的扩散。对未感染细胞的扩散。l 本品对齐多夫定耐药的本品对齐多夫定耐药的HIVHIV病毒株仍有作用。病毒株仍有作用。l 适应症：主要适用于不能耐受齐多夫定或在应用齐多夫定过程中产适应症：主要适用于不能耐受齐多夫定或在应用齐多夫定过程中产生耐药性或病情反复恶化的艾滋病患者。生耐药性或病情反复恶化的艾滋病患者。l 主要不良反应：为胰腺炎主要不良反应：为胰腺炎(6(6)、周围神经病变（、周围神经病变（2020）l 本品应与其他抗本品应与其他抗HIVHIV药物联合用于药物联合用于HIVHIV感染

29、患者的治疗。感染患者的治疗。扎西他滨扎西他滨（双去氧胞苷（双去氧胞苷2,3-dideoxycytidine,ddC）l 为一胞嘧啶类似物，亦为逆转录酶抑制剂，但作用较为一胞嘧啶类似物，亦为逆转录酶抑制剂，但作用较ddIddI强。强。l 药理作用：本品在体内经细胞酶的作用转变为活性三磷酸药理作用：本品在体内经细胞酶的作用转变为活性三磷酸ddCddC，与细胞内的三磷酸去氧胞嘧啶核苷竞争病毒的逆转录酶，抑与细胞内的三磷酸去氧胞嘧啶核苷竞争病毒的逆转录酶，抑制病毒制病毒DNADNA的合成。的合成。l 适应症：本品与齐多夫定在体外有相加或协同抗病毒作用。可适应症：本品与齐多夫定在体外有相加或协同抗病毒作

30、用。可与其他抗与其他抗HIVHIV药联合用于药联合用于HIVHIV感染者的治疗。感染者的治疗。l 不良反应：多见，主要的严重毒性反应是周围神经病变引起的不良反应：多见，主要的严重毒性反应是周围神经病变引起的剧痛。剧痛。司他夫定司他夫定（Stavudine,3-deoxy-2,3-didehydrothymidine,d4T）l 药理作用：胸腺嘧啶类似物逆转录酶抑制剂，药理作用：胸腺嘧啶类似物逆转录酶抑制剂，阻止阻止HIVHIV感染新的细胞，可通过血脑屏障，对感染新的细胞，可通过血脑屏障，对抗抗AZTAZT的病毒仍敏感，对骨髓抑制较小。与蛋的病毒仍敏感，对骨髓抑制较小。与蛋白酶抑制剂联合应用，可

31、提高疗效。白酶抑制剂联合应用，可提高疗效。l 不良反应：溶血、肝功能损害、末梢神经炎、不良反应：溶血、肝功能损害、末梢神经炎、胰腺炎。胰腺炎。拉米夫定（拉米夫定（LamivudineLamivudine,3TC,3TC）l 本品胞嘧啶类似物，具有抑制本品胞嘧啶类似物，具有抑制HIVHIV逆转录酶作用，因而逆转录酶作用，因而延缓病毒复制。延缓病毒复制。l 本品对乙型肝炎病毒亦有良好抑制作用。本品对乙型肝炎病毒亦有良好抑制作用。l 本品与齐多夫定联合应用的临床研究证实患者经治疗本品与齐多夫定联合应用的临床研究证实患者经治疗后血中病毒量显著减少、后血中病毒量显著减少、CD4CD4细胞计数增加，其疗效

32、优细胞计数增加，其疗效优于任何其他联合治疗方案，且作用可持续达于任何其他联合治疗方案，且作用可持续达2 2年之久。年之久。l 不良反应少见。不良反应少见。替诺福韦替诺福韦（TenofovirTenofovir ）l 本品腺嘌呤类似物，为单磷酸核苷类药物，越过了体本品腺嘌呤类似物，为单磷酸核苷类药物，越过了体内单磷酸化内单磷酸化(体内活化最困难步骤体内活化最困难步骤)。具有抑制。具有抑制HIVHIV逆逆转录酶作用，因而延缓病毒复制。转录酶作用，因而延缓病毒复制。l 本品对乙型肝炎病毒亦有良好抑制作用。本品对乙型肝炎病毒亦有良好抑制作用。l 由于由于HIVHIV对去羟肌苷，阿巴卡韦和拉米夫定的耐药

33、性对对去羟肌苷，阿巴卡韦和拉米夫定的耐药性对替诺福韦无影响，可用于治疗失败，病情复发的患者替诺福韦无影响，可用于治疗失败，病情复发的患者。l 不良反应少见。不良反应少见。NNRTISNNRTIS的作用特点的作用特点l 作用部位：作用部位：HIV-1RTHIV-1RT疏水腔疏水腔(亲脂性强亲脂性强)与其底与其底物作用部位物作用部位1 1nmnm处。处。l 作用方式：作用方式：NNRTINNRTI进入进入“疏水腔疏水腔”后与其表面后与其表面的活性的活性AAAA形成稳定的复合物。形成稳定的复合物。NNRTISNNRTIS的作用机理的作用机理l 作用机理：改变作用机理：改变HIV-1RTHIV-1RT

34、的构象而影响到底物的构象而影响到底物作用部位构象的变化，而使酶丧失逆转录病毒作用部位构象的变化，而使酶丧失逆转录病毒DNADNA的正常功能。的正常功能。l NNRTISNNRTIS有非常强的抑制活性，有非常强的抑制活性，IC50IC50可达可达nMnM。l 目前临床上使用的药物有目前临床上使用的药物有 3 3 个个 (奈韦拉平（奈韦拉平（Nevirapine）、地拉夫定（、地拉夫定（Delavirdine）、依法韦仑（）、依法韦仑（Efavirenz）l 缺点：容易产生耐药性，原因是酶活性部位缺点：容易产生耐药性，原因是酶活性部位AA AA 易发生变异。易发生变异。NNRTIsNNRTIs的耐

35、药性具有交叉性，的耐药性具有交叉性，HIVHIV如果对此类如果对此类药物中的一种有了耐药性，则对所有的药物中的一种有了耐药性，则对所有的NNRTIsNNRTIs产生耐药性。产生耐药性。l 克服缺点：与克服缺点：与NRTINRTI合用，初期使用足够大的量。合用，初期使用足够大的量。蛋白水解酶抑制剂研究进展蛋白水解酶抑制剂研究进展l 蛋白水解酶抑制剂蛋白水解酶抑制剂：它是基于酶的结构和作用：它是基于酶的结构和作用机制而设计的一类药物，是模仿多肽结构和水机制而设计的一类药物，是模仿多肽结构和水解反应的过渡态，使药物和酶之间有很强的亲解反应的过渡态，使药物和酶之间有很强的亲和力。和力。l 蛋白水解酶抑

36、制剂蛋白水解酶抑制剂可逆性地占据了酶与底物作可逆性地占据了酶与底物作用的空间，使用的空间，使H H蛋白水解酶抑制剂蛋白水解酶抑制剂不能与底物不能与底物结合而水解相应的肽键肽。结合而水解相应的肽键肽。目前临床上使用的蛋白水解酶抑制剂目前临床上使用的蛋白水解酶抑制剂l 沙奎那韦（沙奎那韦（SaquinavirSaquinavir）、利托那韦（）、利托那韦（RitonavirRitonavir）、茚地那韦（）、茚地那韦（IndinavirIndinavir）、奈非那韦（）、奈非那韦（NelfinavirNelfinavir）、安普那韦（）、安普那韦（AmprenavirAmprenavir）、洛匹那

37、韦（）、洛匹那韦（LopinavirLopinavir）。）。l 结构特点：多肽分子中都含有一个不可水解的羟乙基结构。结构特点：多肽分子中都含有一个不可水解的羟乙基结构。l 单独使用单独使用4 4-12-12周，体内病毒降低周，体内病毒降低2 2-3-3个数量级。个数量级。l 与与NRTINRTI联合使用时，联合使用时，6060-95%-95%的病人体内病毒可降低到血液中检测不的病人体内病毒可降低到血液中检测不出，是最有效药物。出，是最有效药物。l 缺点：易与血液中很多蛋白结合，且体内代谢快，临床用量大。缺点：易与血液中很多蛋白结合，且体内代谢快，临床用量大。沙奎那韦沙奎那韦(saquinav

38、irsaquinavir)l 药理作用：是一种强效和高选择性蛋白酶抑制剂。与其他药理作用：是一种强效和高选择性蛋白酶抑制剂。与其他核苷酸衍生物不同，不需经过代谢而直接起作用。核苷酸衍生物不同，不需经过代谢而直接起作用。l 药动学：半衰期约为药动学：半衰期约为1212小时；蛋白结合率达小时；蛋白结合率达98%98%l 药物相互作用：由于该药物经药物相互作用：由于该药物经CYP3A4CYP3A4酶系统代谢，因此凡酶系统代谢，因此凡与任何经此系统代谢的药物同时使用均需谨慎。与任何经此系统代谢的药物同时使用均需谨慎。l 不良反应：不良反应：腹泻、头痛、腹胀、高脂血症、脂肪代谢障腹泻、头痛、腹胀、高脂血

39、症、脂肪代谢障碍。碍。利托那韦利托那韦(ritonavirritonavir)l 药理作用：是一种强效和高选择性蛋白酶抑制剂。药理作用：是一种强效和高选择性蛋白酶抑制剂。l 药物相互作用：由于该药物经药物相互作用：由于该药物经CYP3A4CYP3A4和和CYP2D6CYP2D6酶系统代谢，因此酶系统代谢，因此凡与任何经此系统代谢的药物同时使用均需谨慎。由于利托那韦凡与任何经此系统代谢的药物同时使用均需谨慎。由于利托那韦对对CYP3ACYP3A的抑制作用很强，可以小剂量与其他蛋白酶抑制剂合用的抑制作用很强，可以小剂量与其他蛋白酶抑制剂合用，提高后者的有效浓度，从而在同等疗效的前提下减少药量和用，

40、提高后者的有效浓度，从而在同等疗效的前提下减少药量和用药次数。药次数。l 不良反应：腹泻、疲乏、集中力减退、高脂血症。不良反应：腹泻、疲乏、集中力减退、高脂血症。英地那韦英地那韦(indinavirindinavir)l 为蛋白酶抑制剂为蛋白酶抑制剂l 应空腹给药，以保证药物的吸收。在所有的蛋白酶抑制剂应空腹给药，以保证药物的吸收。在所有的蛋白酶抑制剂中，英地那韦穿透血脑屏障的能力最强。中，英地那韦穿透血脑屏障的能力最强。l 药物相互作用：由于该药物经药物相互作用：由于该药物经CYP3A4CYP3A4酶系统代谢，因此凡酶系统代谢，因此凡与任何经此系统代谢的药物同时使用均需谨慎。与任何经此系统代

41、谢的药物同时使用均需谨慎。l 不良反应：可见虚弱不良反应：可见虚弱/疲劳、眩晕、头痛、感觉迟饨、失眠疲劳、眩晕、头痛、感觉迟饨、失眠、味觉异常、味觉异常 ；胃肠道反应；胃肠道反应 ；皮肤干燥、瘙痒、药疹等皮；皮肤干燥、瘙痒、药疹等皮肤过敏反应肤过敏反应 ；肾结石；肾结石 ；肝、肾功能异常；肝、肾功能异常 ；血友病患者的；血友病患者的自发出血增加自发出血增加 ；急性溶血性贫血；急性溶血性贫血 ；血糖升高或者糖尿病；血糖升高或者糖尿病加重。血清甘油三酯增高。加重。血清甘油三酯增高。奈芬那韦奈芬那韦(nelfinavirnelfinavir)l 为蛋白酶抑制剂为蛋白酶抑制剂l 与食物同服可增加吸收，

42、血浆半衰期为与食物同服可增加吸收，血浆半衰期为3.5-53.5-5小时。小时。l 作为对作为对HIVHIV患者的初始治疗，采用的联合用药患者的初始治疗，采用的联合用药方案是奈芬那韦加两种方案是奈芬那韦加两种NRTIsNRTIs药物。药物。l 不良反应：腹泻。不良反应：腹泻。安普那韦安普那韦(amprenaviramprenavir)l 为蛋白酶抑制剂为蛋白酶抑制剂l 高脂肪食物同服降低吸收，血浆半衰期高脂肪食物同服降低吸收，血浆半衰期7 71010小时小时l 用药方案是安普那韦加两种用药方案是安普那韦加两种NRTIsNRTIs药物。药物。l 不良反应：皮疹，头痛，恶心，腹泻。不良反应：皮疹，头

43、痛，恶心，腹泻。罗平那韦罗平那韦(lopinavirlopinavir)l 为蛋白酶抑制剂为蛋白酶抑制剂l 用药方案为罗平那韦用药方案为罗平那韦+利托那韦利托那韦+司他夫定司他夫定+拉拉米夫定米夫定l 罗平那韦罗平那韦+利托那韦的不良反应是腹泻和恶心利托那韦的不良反应是腹泻和恶心，并常导致血液胆固醇和三酰甘油水平升高。，并常导致血液胆固醇和三酰甘油水平升高。评价治疗效果和调整用药依据评价治疗效果和调整用药依据l 在进行治疗后，通过病毒水平的检测才能确定治疗是在进行治疗后，通过病毒水平的检测才能确定治疗是否有效，通常在治疗前后病毒水平降低否有效，通常在治疗前后病毒水平降低50%50%才被认为临才

44、被认为临床有效。成功的抗病毒治疗应该达到以下效果：血浆床有效。成功的抗病毒治疗应该达到以下效果：血浆中中HIV-RNAHIV-RNA的水平的水平4 4周内应下降周内应下降1 1个个LogLog以上，以上，6 6个月内个月内病毒降至检测不到的水平病毒降至检测不到的水平(HIV RNA50(HIV RNA50拷贝拷贝/ml)/ml)，CD4+TCD4+T淋巴细胞计数应逐渐上升。如果达不到相应指标淋巴细胞计数应逐渐上升。如果达不到相应指标，则应根据实验室检测结果调整治疗方案。，则应根据实验室检测结果调整治疗方案。抗逆转录病毒治疗存在的问题抗逆转录病毒治疗存在的问题l 目前的治疗方法尚不能根除体内的目

45、前的治疗方法尚不能根除体内的HIVHIVl 药物的毒性药物的毒性l 耐药毒株的出现耐药毒株的出现l 价格昂贵价格昂贵新型抗新型抗HIVHIV药物药物l 整合酶抑制剂整合酶抑制剂l 阻止阻止HIVHIV进入细胞的抑制剂进入细胞的抑制剂l 融合抑制剂融合抑制剂l gp120gp120抑制剂抑制剂l CD4 CD4 抑制剂抑制剂l 协同受体抑制剂协同受体抑制剂l 基因调节抑制剂基因调节抑制剂l 反反 义义 寡寡 核核 苷苷 酸酸联合用药联合用药l 主要问题：耐药性主要问题：耐药性l 组合疗法组合疗法(鸡尾酒疗法鸡尾酒疗法)三种药物，占总三种药物，占总处方的处方的76.8%76.8%。l 1 1 PI

46、+2 NRTI+0 NNRTI 37%PI+2 NRTI+0 NNRTI 37%l 0 PI+2 NRTI+1 NNRTI 32.4%0 PI+2 NRTI+1 NNRTI 32.4%l 0 PI+3 NRTI+0 NNRTI 7.4%0 PI+3 NRTI+0 NNRTI 7.4%l 2 PI+2 NRTI+0 NNRTI 6.8%2 PI+2 NRTI+0 NNRTI 6.8%l 0 PI+2 NRTI+0 NNRTI 3.3%0 PI+2 NRTI+0 NNRTI 3.3%l 其他其他 13.3%13.3%联合疗法的优缺点联合疗法的优缺点优点优点：疗效明显优于单方药疗效明显优于单方药 延缓药物抗药性的产生延缓药物抗药性的产生缺点缺点：剂量大，品种多，药物自身及之间的剂量大，品种多，药物自身及之间的 毒副作用使病人难以忍受毒副作用使病人难以忍受 服药次数频繁，病人难以坚持服药次数频繁，病人难以坚持 药品价格昂贵，病人难以承受药品价格昂贵，病人难以承受联合用药组合选择（从联合用药组合选择（从A A 和和B B列各选一列各选一种）种）A 列B 列依非韦伦司他夫定+拉米夫定印地那韦司他夫定+去羟肌苷奈非那韦齐多夫定+拉米夫定利托那韦+印地那韦齐多夫定+去羟肌苷利托那韦+洛匹那韦去羟肌苷+拉米夫定利托那韦+沙奎那韦