风湿病临床科研思维及研究方法详解课件.pptx

1、北京大学人民医院临床免疫中心/风湿免疫科 何菁北大人民医院风湿免疫科 风湿病学发展的缩影风湿病学发展的缩影3人人+1台显微镜台显微镜 门诊门诊/住院：住院：30,000/900人次人次 梯队：梯队：50人人(正副高职正副高职8名名,优秀团队优秀团队)研究生：研究生：博士等博士等30名名/导师导师6名名 科研经费科研经费：3,000万万,国家重点基金等国家重点基金等 临床免疫中心临床免疫中心北京市北京市重点实验室重点实验室19831987199920022004免疫科成立免疫科成立内科免疫学组成立（贺联印、马本良教授）内科免疫学组成立（贺联印、马本良教授）19871999更名风湿免疫科更名风湿免

2、疫科200719832007主办第一届主办第一届RA国际论坛国际论坛中华风湿病学分会中华风湿病学分会 主任委员主任委员2009 2011 成立成立风湿免疫学风湿免疫学系系 教育部创新团队教育部创新团队学科发展学科发展2009中华风湿病学杂志中华风湿病学杂志主编主编201020112006 临床重点学科临床重点学科临床免疫中心临床免疫中心亚太风湿病联盟亚太风湿病联盟 主席主席中国免疫学会临床免疫分会中国免疫学会临床免疫分会 主任委员主任委员北京市重点实验室北京市重点实验室2012医学参考报医学参考报 主编及编委主编及编委 栗占国、李茹、苏茵栗占国、李茹、苏茵中国医学论坛报中国医学论坛报 理事及理

3、事及栏目主编栏目主编 栗占国、叶华栗占国、叶华中华风湿病杂志中华风湿病杂志 主编及编委主编及编委 栗占国、苏茵栗占国、苏茵 Intern J Rheum 审稿人审稿人 李茹李茹、穆荣、张学武、何菁、穆荣、张学武、何菁中华内科等（中华内科等（13种）种）编委编委 穆荣、苏茵、张学武穆荣、苏茵、张学武中国医师学会中国医师学会 副会长及副会长及委员委员 栗占国及苏茵栗占国及苏茵 APLAR 候任主席候任主席 栗占国栗占国北京医师学会中西医结合分会北京医师学会中西医结合分会 委员委员 苏茵苏茵中华风湿病青年委员会中华风湿病青年委员会 副主委副主委 苏茵苏茵中国康复学会风湿病学分会中国康复学会风湿病学分

4、会 委员委员 张学武张学武风湿病学分会风湿病学分会 主委主委 栗占国栗占国 副秘书长副秘书长 苏茵苏茵 风湿病学分会中青年委风湿病学分会中青年委 副主委副主委 苏茵苏茵人才梯队人才梯队 973计划计划 首席科学家首席科学家 栗占国栗占国 国自然国自然 杰出青年杰出青年 栗占国栗占国北京市北京市 科技新星科技新星 李茹、何菁李茹、何菁北京大学人民医院北京大学人民医院 学术之星学术之星 何菁何菁北京大学医学部北京大学医学部 青年学者青年学者 李茹李茹教育部教育部 新教师基金新教师基金 李茹李茹 李春李春7实力最强风实力最强风湿免疫团队湿免疫团队北京大学北京大学军事医学科学院军事医学科学院南开大学南

5、开大学第三军医大学第三军医大学1313家家 科研院所科研院所北大人民医院、南京鼓楼北大人民医院、南京鼓楼 医院等医院等2020多家三甲医院多家三甲医院澳大利亚澳大利亚Monash大学大学美国密执安大学美国密执安大学风湿病致病细胞亚群风湿病致病细胞亚群国自然国际合作重点项目国自然国际合作重点项目科技部国际合作重大项目科技部国际合作重大项目英国英国Glasgow大学大学风湿病致病细胞因子风湿病致病细胞因子973团队团队RA发病机制及治疗发病机制及治疗十一十一五、五、十二十二五团队五团队RARA新型诊断技术的研究新型诊断技术的研究瑞典卡罗林斯卡瑞典卡罗林斯卡医学院医学院风湿病遗传学研究风湿病遗传学研

6、究国自然海外及港澳国自然海外及港澳学者合作研究基金学者合作研究基金国家自然基国家自然基金面上项目金面上项目实力最强风湿实力最强风湿免疫研究团队免疫研究团队 正副高级职称正副高级职称16163 3人，主治医师人，主治医师/助研助研1010人人 博士及硕士导师资格：博士及硕士导师资格：9 9人人 博士生，博士后（临床博士生，博士后（临床+科研型）：科研型）：5353人人 硕士生（临床硕士生（临床+科研型）：科研型）：1 16 6人人 已承担国家及部级课题者：12人已在国外发表论文：14人(约60篇)7070余人余人的临床及科研团队的临床及科研团队 感悟科研；提出问题比解决问题更重要；临床科研思维及

7、研究方法。临床超越的临床超越的前提前提做做优秀学术骨干或学科带头人优秀学术骨干或学科带头人学科学科发展发展的必然条件的必然条件感悟科研要想举得起，两手都要硬临床科研通过临床发现问题通过科研解决问题 科研的感悟 临床上未被认识的机制临床上未被认识的机制/现象需要研究现象需要研究 免疫免疫病中自身抗体的地位病中自身抗体的地位 干燥综合征高发淋巴瘤的原因干燥综合征高发淋巴瘤的原因 临床诊治水平的提高需要研究临床诊治水平的提高需要研究 eg，血清阴性，血清阴性SS;早期早期RA 临床医师的临床医师的职责，职责，学术型学术型医师医师，全能型医师，全能型医师 eg，为什么会得免疫病，如何防治，为什么会得免

8、疫病，如何防治 学术界的期望学术界的期望 临床水平提高临床水平提高 杂志杂志交流交流 创造临床科研平台创造临床科研平台 感悟感悟科研科研；提出问题比解决问题更提出问题比解决问题更重要；重要；临床科研思维及研究临床科研思维及研究方法。方法。选题的基本原则 创新性创新性：SS新抗原新抗原(M3)；ALA抗体对免疫相抗体对免疫相 关关PLT减少的意义，新减少的意义，新抗原抗原筛选。筛选。科学性：科学性：指严谨性指严谨性,如：患者的性别比例、如：患者的性别比例、诊断标准、用药的影响诊断标准、用药的影响 举例：抗举例：抗CCP阳性率低；阳性率低；HS1基因基因 实用性：实用性：可解决临床实际问题可解决临

9、床实际问题 举例举例：CD20单抗治疗单抗治疗SS血液系统血液系统疾患疾患 来源于临床，以科学为基础，在科研中寻找答案，再回馈与临床。顶天立地类风湿类风湿关节炎关节炎干燥干燥综合征综合征系统性系统性红斑狼疮红斑狼疮从临床来源的题目抗胞衬蛋白抗体在抗胞衬蛋白抗体在SS诊断中的意义诊断中的意义抗抗M3抗体在抗体在SS诊断中的意义诊断中的意义抗抗Lipocalin抗体在抗体在SS诊断中的意义诊断中的意义SS合并肺间质纤维化的特点合并肺间质纤维化的特点青年青年SS的临床特点分析的临床特点分析 抗抗ACF抗体在抗体在RA早期诊断中的作用早期诊断中的作用抗抗MCV抗体在早期抗体在早期RA中的意义中的意义R

10、A早期诊断标准的建立早期诊断标准的建立RA强化治疗的多中心研究强化治疗的多中心研究来氟米特治疗来氟米特治疗RA的多中心研究的多中心研究羟氯喹治疗羟氯喹治疗RA的多中心研究的多中心研究RA流行病学调查流行病学调查 抗膜抗膜DNA抗体在抗体在SLE诊断中的意义诊断中的意义抗核小体抗体在抗核小体抗体在SLE诊断中的意义诊断中的意义CTX小冲击治疗小冲击治疗SLE的临床研究的临床研究神经精神性狼疮激素冲击治疗研究神经精神性狼疮激素冲击治疗研究SLE强化治疗的多中心临床研究强化治疗的多中心临床研究 提出问题比解决问题更重要提出问题比解决问题更重要自己位置国自然面上项目国自然面上项目2011年年北京市自然

11、基金北京市自然基金北京市科技新星北京市科技新星2009年年国自然青年项目国自然青年项目2006年年院内发展基金院内发展基金2002年年观察和发现问题观察和发现问题2000年年个人历程种子种子增增添添枝枝叶叶诱发因素诱发因素(抗原抗原)TCRHLA免疫炎性反应免疫炎性反应T T细胞反应细胞反应T T细胞活化细胞活化B B细胞反应细胞反应B B细胞活化细胞活化自身抗体自身抗体调亡调亡细胞因子细胞因子 组织损伤组织损伤举例举例97KD14KD双向电泳进行双向电泳进行SS患者及正常人的唾液分析患者及正常人的唾液分析SS患者与正常人唾液的双向电泳分析患者与正常人唾液的双向电泳分析由图可见，与正常人唾液比

12、较，由图可见，与正常人唾液比较，SS患者唾液在低分子量处可见多个特异蛋白，患者唾液在低分子量处可见多个特异蛋白，将进一步通过质谱分析是那种蛋白。将进一步通过质谱分析是那种蛋白。SS患者唾液电泳分析患者唾液电泳分析正常人唾液电泳分析正常人唾液电泳分析利用噬菌体表面展示肽库筛选干燥综合征相关抗原肽利用噬菌体表面展示肽库筛选干燥综合征相关抗原肽SS阳性克隆测序结果阳性克隆测序结果编号编号克隆序列克隆序列重复条数重复条数是否包含共有序列是否包含共有序列1TPTSFYWALHPG4是是2AHNPSSFWTELY2是是3MDTNPSSFYTAL1是是4NPFLDKSLGVRW1否否5GPDPAWFFFNM

13、D1否否6SLDMGKHLGYRF1否否7APEHLYTATLRF1否否8TFTKITPKTAYH1否否共有的核心序列共有的核心序列PTSFXXXL/PSSFXXXL M3RP（2th环）抗体对环）抗体对SS的诊断价值的诊断价值*与其他三组对照相比，与其他三组对照相比，P P0.050.05组别组别例数例数(n)阳性例数阳性例数(n)敏感性敏感性(%)特异性特异性(%)SS1076157.01*82.03SLE841214.29RA951920.00健康对照健康对照6469.38干燥动物模型干燥动物模型研究者研究者Dean年份年份1984动物动物LEW大鼠大鼠抗原抗原颌下腺匀浆颌下腺匀浆Yos

14、hiyo1985CRJ:CD-1小鼠小鼠颌下腺匀浆颌下腺匀浆Hayashi1986CRJ:CD-1小鼠小鼠颌下腺匀浆颌下腺匀浆Culter1991LEW大鼠大鼠颌下腺匀浆颌下腺匀浆Suzuki1993C57BL/6小鼠小鼠LP-BM5鼠白血鼠白血病病毒病病毒Mu2001SMA小鼠小鼠颌下腺匀浆颌下腺匀浆QianY*2008Act1基因敲除基因敲除B细胞调控细胞调控Eur J Immunol.2008 Aug;38(8):2219-28.各组小鼠腺体的病理表现（各组小鼠腺体的病理表现（H&E）PBSGST颌下腺匀浆颌下腺匀浆-胞衬蛋白胞衬蛋白抗抗M3受体蛋白多肽受体蛋白多肽怎样选题（一）1.临床

15、疑难问题临床疑难问题(诊断、治疗、病因诊断、治疗、病因)是科研选题的源泉。是科研选题的源泉。例如：例如：RA早期诊断；早期诊断；尿微量白蛋白和尿微量白蛋白和LN；SLE月经不调；月经不调；HCQ和和SS治疗治疗。2.善于在临床上发现问题善于在临床上发现问题 例如：例如：RA肺间质纤维化；肺间质纤维化；SLE低补体；低补体；IgG4RD3.文献阅读是学术型医师的必修课，更是选题的依据。文献阅读是学术型医师的必修课，更是选题的依据。例如例如：新的诊断标志物；：新的诊断标志物；MCV,ALA，Lipocalin抗体。抗体。提出问题比解决问题更重要4.学习班学习班/学术会议和交流可激发灵感，早期了解学

16、术会议和交流可激发灵感，早期了解 研究动态研究动态 例如：例如：FOXP3/小剂量小剂量CTX 5.与其他与其他科室和专业科室和专业联合联合 parvovirus Abs 皮肤型狼疮，亚甲炎，皮肤型狼疮，亚甲炎，MDS 北大化学院北大化学院，医学部免疫系，微生物，医学部免疫系，微生物所所6.转化的艺术转化的艺术科研的长青树科研的长青树 故事更完整，更延续故事更完整，更延续 怎样选题（二）不做重复性选题！提出问题比解决问题更重要选题举例SLE:美罗华对美罗华对SLE/SS血小板减少血小板减少的治疗作用的治疗作用 肾小管判定方法肾小管判定方法-抗碳酸酐酶抗碳酸酐酶2抗体抗体 SLE强化治疗强化治疗

17、RA:RA发病危险因素的分析发病危险因素的分析 HCQ在早期在早期RA治疗中的作用治疗中的作用 MRI在在RA治疗效果判定中的价值治疗效果判定中的价值SS:口腔口腔Shirmers试验在试验在SS诊断中意义诊断中意义 M3M3多肽多肽抗体抗体在在SS诊断中价值的研究诊断中价值的研究 临床研究方法 1.随机随机：性别、年龄、病程、用药性别、年龄、病程、用药(激素、激素、DMARD)化验（化验（ANA）2.客观客观：真实性。客观的数据更可信真实性。客观的数据更可信 （低阳性率、低疗效等）（低阳性率、低疗效等）百忧解治疗风湿病合并抑郁的研究百忧解治疗风湿病合并抑郁的研究 14例（例（SLE,RA,O

18、A,AS等共等共11种）种）例数例数 药物药物 第一周第一周 第四周第四周 激素组激素组 14 强的松强的松 20mg/d 10mg/d 14 扶他林扶他林 150mg/d 50mg/d 对照组对照组 14 强的松强的松 20mg/d 15mg/d 14 扶他林扶他林 150mg/d 100mg/d3.资料的积累资料的积累 临床为基础临床为基础 疑难病症及现象（病例登记）疑难病症及现象（病例登记）善于提出问题的意识善于提出问题的意识 在重复中求变异，在个别中求规律在重复中求变异，在个别中求规律4.4.资料资料/数据的利用数据的利用(1)充分利用充分利用 与临床特征的关系与临床特征的关系 Anu

19、A阳性阳性 与其他实验室指标的关系与其他实验室指标的关系 其他自身抗体阴性时其他自身抗体阴性时AnuA的阳性率的阳性率(2)正确处理正确处理/对比对比RA表现与冠心病的关系表现与冠心病的关系有冠心病（N=34）无冠心病(N=926)PRA表现 关节疼痛数目8.38.77.89.80.780 关节肿胀数目5.27.75.06.80.856 皮下结节数目5290.005 ESR（mm/h）61.329.144.630.60.006（3）统计处理统计处理 P 0.05，P 0.01 具有重要意义具有重要意义常见风湿病的大样本流行病学调查常见风湿病的大样本流行病学调查 A cross-sectiona

20、l study,2009 Peoples Hospital,Peking University流行病学研究流行病学研究门头沟门头沟区区注重观察身边的一点一滴注重观察身边的一点一滴小规模流调，从点到面小规模流调，从点到面 5.真实真实（1）可信度增加可信度增加（2）可引出进一步研究和探索：可引出进一步研究和探索：dsDNA抗体阳性率低抗体阳性率低 方法学比较方法学比较 SSB抗体阳性率低抗体阳性率低 -FA-FA M3受体抗体受体抗体 联合检测联合检测 Fib-RAMCV-RACit-CII-RA-GPI-SLEAECA-BDTCVSLE抗原变构肽抗原变构肽RA免疫净化免疫净化SS强化治疗强化治

21、疗SLECTX小冲击小冲击SLELefRA 11/43(国际为主国际为主)危重危重/疑难集中的学科之一疑难集中的学科之一45张床张床使用率使用率门诊门诊/住院逐年递增住院逐年递增外地患者外地患者50%-67%诊断方法诊断方法危重疑难危重疑难门诊门诊/住院人数住院人数临床药物临床药物研究研究治疗方法治疗方法外地患者外地患者科研临床的动力 感悟感悟科研科研；提出问题比解决问题更提出问题比解决问题更重要；重要；临床科研思维及研究临床科研思维及研究方法。方法。在认识上提高在认识上提高 科研是医疗水平提高的前提科研是医疗水平提高的前提 从点滴做起从点滴做起 临床资料的积累与思考临床资料的积累与思考 (建立试验方法，病例登记）建立试验方法，病例登记）在探索中进步在探索中进步 做有作为的医师做有作为的医师(医疗科研医疗科研)追求 进步 成功 学术是前提临床科研（研究）的意义临床科研（研究）的意义临床临床+科研科研