医疗器械生产质量管理规范及附录体外诊断试剂培训课件.pptx

1、医疗器械生产质量管理规范附录 体外诊断试剂部门：质量部时间：2015.091在疾病的预测、预防、诊断、治疗监测、预后观察和健康状态评价的过程中，用于人体样本体外检测的试剂、试剂盒、校准品、质控品等产品。2014年12月29日，CFDA官网发布了最新版的医疗器械生产质量管理规范。修订后的规范共十三章八十四条，自2015年3月1日起施行。7月10日，CFDA官网一并发布体外诊断试剂、无菌医疗器械以及植入性医疗器械三大领域的相关规范。本附录是体外诊断试剂生产质量管理规范的特殊要求。体外诊断试剂生产质量管理体系应当符合医疗器械生产质量管理规范及本附录的要求。2医疗器械生产质量管理规范附录医疗器械生产质

2、量管理规范附录 体外诊断试剂体外诊断试剂1.范围范围和原则和原则2.特殊特殊要求要求3.术语术语4.附则附则 2.1 人员人员2.2 厂房厂房与设施与设施2.3 设备设备2.4 设计设计开发开发2.5 采购采购 2.6 生产生产管理管理2.7质量质量控制控制3第一部分 范围和原则n本附录适用于本附录适用于按照医疗器械管理的按照医疗器械管理的体外诊体外诊断试剂。断试剂。n本附录是对体外诊断试剂生产质量管理规本附录是对体外诊断试剂生产质量管理规范的范的特殊要求特殊要求。体外诊断试剂生产质量管理体系应当符合医 疗器械生产质量管理规范及本附录的要求。4国家法定用于血源筛查的体外诊断试剂、采用放射国家法

3、定用于血源筛查的体外诊断试剂、采用放射性核素标记的体外诊断试剂按性核素标记的体外诊断试剂按药品管理药品管理血源筛查的品种（血源筛查的品种（中国药典中国药典2010版收载的诊断试剂）：版收载的诊断试剂）：n梅毒快速血浆反应素诊断试剂梅毒快速血浆反应素诊断试剂n梅毒甲苯胺红不加热血清诊断试剂梅毒甲苯胺红不加热血清诊断试剂n梅毒螺旋体抗体诊断试剂盒梅毒螺旋体抗体诊断试剂盒(酶联免疫法酶联免疫法)n乙型肝炎病毒表面抗原诊断试剂盒乙型肝炎病毒表面抗原诊断试剂盒(酶联免疫法酶联免疫法)n丙型肝炎病毒抗体诊断试剂盒丙型肝炎病毒抗体诊断试剂盒(酶联免疫法酶联免疫法)n人类免疫缺陷病毒抗体诊断试剂盒人类免疫缺陷

4、病毒抗体诊断试剂盒(酶联免疫法酶联免疫法)n抗抗A、抗、抗B血型定型试剂血型定型试剂(人血清人血清)n抗抗A、抗、抗B血型定型试剂血型定型试剂(单克隆抗体单克隆抗体)5第二部分第二部分 人员人员更好的履行其职责职责职责部门职责部门职责岗位职责岗位职责质量管理质量管理职责职责培训培训岗前培训岗前培训专业知识培训专业知识培训防护知识培训防护知识培训法律法规培训法律法规培训培训是一个持培训是一个持续的过程续的过程上岗证建立人员健康档案，直接接触物料和产品的操作人员每年至少体检一次。患有传染病和感染性疾病的人员不得从事直接接触产品的工作。6培训洁净区工作人员洁净区工作人员定期定期进行卫进行卫生和微生物

5、学基础知识、洁生和微生物学基础知识、洁净作业培训。临时进入洁净净作业培训。临时进入洁净区的，应当进行指导和监督区的，应当进行指导和监督。1从事体外诊断试剂生产的全从事体外诊断试剂生产的全体人员，包括清洁、维修等体人员，包括清洁、维修等人员均应当根据其产品和所人员均应当根据其产品和所从事的生产操作进行专业和从事的生产操作进行专业和安全防护培训。安全防护培训。2制定年度培训计划，落实培制定年度培训计划，落实培训内容训内容37人员洁净区进出流程图11.洁净室（区）的门应当向洁净度高的方向开启，安全门应当向安全疏散方向开启；2.空气洁净级别不同的洁净室（区）之间的静压差应当大于5帕斯卡，洁净室（区）与

6、室外大气的静压差应大于10帕斯卡，并应当有指示压差的装置；相同级别洁净室间的压差梯度应当合理。8洁净服穿戴要求2PS：进出洁净：进出洁净区，人流物流分区，人流物流分开。物料进入洁开。物料进入洁净区，通过物流净区，通过物流通道（传递窗进通道（传递窗进入），需经紫外入），需经紫外灯照射。灯照射。1.满足保护产满足保护产品和人员要求。品和人员要求。不得脱落纤维不得脱落纤维和颗粒性物质，和颗粒性物质，无菌工作服应无菌工作服应当能包盖全部当能包盖全部头发、胡须及头发、胡须及脚部，并能阻脚部，并能阻止人体脱落物。止人体脱落物。2.裸手接触产裸手接触产品的操作人员品的操作人员每隔一定时间每隔一定时间对手进行

7、消毒，对手进行消毒，消毒剂的种类消毒剂的种类应当定期更换。应当定期更换。洁净区工作服9职责生产、生产、技术技术、质量管理人员、质量管理人员具有医学、检验学、生物学具有医学、检验学、生物学、免疫学、药学等与所生产、免疫学、药学等与所生产产品相关专业知识，实践经产品相关专业知识，实践经验；验；1生产负责人与质量负责人不生产负责人与质量负责人不得相互兼任；得相互兼任；2质量部的主要职责不得委托他人，例如：产品放行，不合质量部的主要职责不得委托他人，例如：产品放行，不合格品最终处理等。格品最终处理等。310第三部分 厂房与设施 厂房与设施应当符合生产要求，生产、行政和辅助区的总体布局应当厂房与设施应当

8、符合生产要求，生产、行政和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍。合理，不得互相妨碍。生产产房应当设置防尘、防止昆虫和其他动物进入的设施。洁净区的生产产房应当设置防尘、防止昆虫和其他动物进入的设施。洁净区的门、窗门、窗 应当密闭，洁净室门应当向洁净度高的方向开启。应当密闭，洁净室门应当向洁净度高的方向开启。酶联免疫吸附试验试剂、免疫荧光试剂、免疫发光试剂、聚合酶链反酶联免疫吸附试验试剂、免疫荧光试剂、免疫发光试剂、聚合酶链反应（应（PCRPCR）试剂、金标试剂、干化学法试剂、细胞培养基、校准品与）试剂、金标试剂、干化学法试剂、细胞培养基、校准品与质控品、酶类、抗原、质控品、酶类、抗原、抗体抗体

9、和其他活性类组分的和其他活性类组分的配制配制、分装、贴膜分装、贴膜及及内包装内包装等，生产区域应当不低于等，生产区域应当不低于100,000100,000（十万）级洁净度级别。（十万）级洁净度级别。11 阴性、阳性血清、质粒或血液制品等的处理操作，生产区域应当阴性、阳性血清、质粒或血液制品等的处理操作，生产区域应当 不低于不低于1010，000000（万）级洁净度级别，并应当与相邻区域保持相对（万）级洁净度级别，并应当与相邻区域保持相对 负压。负压。无菌物料等分装处理操作，操作区域应当符合无菌物料等分装处理操作，操作区域应当符合局部局部100100级级洁净度级洁净度级 别。别。易燃、易爆、有毒

10、、有害、具有污染性或传染性、具有生物活性易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或传染性、具有生物活性 或来源于生物体的物料的存放应符合或来源于生物体的物料的存放应符合国家相关规定国家相关规定。所涉及的物。所涉及的物 料应当列出清单，专区存放、专人保管和发放，并制定相应的防料应当列出清单，专区存放、专人保管和发放，并制定相应的防 护规程。护规程。如专库、双人双锁，明显的识别标识等。如专库、双人双锁，明显的识别标识等。生产中的废液、废物等应当进行无害化处理，并符合相关的环保要 求。12洁净区洁净度洁净度级级 别别尘粒最大允许数尘粒最大允许数m3微生物最大允许数微生物最大允许数0.5m5m浮游菌浮游菌m

11、3沉降菌皿沉降菌皿100级级3,50005l10,000级级350,0O02,00010031OO,000级级3,500,00020,00050010洁净室（区）空气洁净度级别表洁净室（区）空气洁净度级别表1100级10000级100000级13洁净室（区）设施洁净室（区）设施21.1.进入洁净区的管道、进回风口布局进入洁净区的管道、进回风口布局应当合理，水、电、气输送线路与墙应当合理，水、电、气输送线路与墙体接口处应当可靠密封，照明灯具体接口处应当可靠密封，照明灯具不不得悬吊得悬吊。2.2.洁净室的温度和相对湿度应当与产洁净室的温度和相对湿度应当与产品生产工艺要求相适应。品生产工艺要求相适应

12、。无特殊要求无特殊要求时时，温度应当控制在，温度应当控制在18-2818-28，相对湿，相对湿度控制在度控制在45%-6545%-65%。3.3.洁净室和非洁净室之间应有洁净室和非洁净室之间应有缓冲设缓冲设施施。4.4.洁净室的内表面（墙面、地面、操洁净室的内表面（墙面、地面、操作台等）应当平整光滑、无裂缝、接作台等）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，并并便于清洁处理和消毒便于清洁处理和消毒。5.5.洁净室的空气如循环使用应当采取洁净室的空气如循环使用应当采取有效措施避免污染和交叉污染。有效措施避免污染和交叉污染。6.6.水池、地漏应安装水

13、池、地漏应安装防止倒灌防止倒灌的装置，的装置，避免对环境和物料造成污染。避免对环境和物料造成污染。100100级的级的洁净室内不得设置地漏。洁净室内不得设置地漏。7.7.产尘操作间应当保持产尘操作间应当保持相对负压相对负压或采或采取有效措施，防止粉尘扩散，避免交取有效措施，防止粉尘扩散，避免交叉污染。叉污染。14洁净室（区）设施洁净室（区）设施29.9.对生产环境没有空气净化要求的体对生产环境没有空气净化要求的体外诊断试剂，应当在清洁的环境内进外诊断试剂，应当在清洁的环境内进行生产。行生产。清洁条件基本要求：防尘、通风、防止昆虫等措施；应当有换鞋、更衣、佩戴帽子和口罩、手消毒等措施；生产场地应

14、当便于清洁；应当对生产区域进行定期清洁、清洗、消毒；应当根据生产要求对生产车间的温湿度进行控制。158.8.洁净室（区）内的人数应当与洁洁净室（区）内的人数应当与洁净室（区）面积相适应。净室（区）面积相适应。仓储区要与生产规模相适应，能够满足原材料、包仓储区要与生产规模相适应，能够满足原材料、包装材料、中间品、产品的贮存条件和要求，按照待装材料、中间品、产品的贮存条件和要求，按照待验、合格、不合格、退货或者召回等情形进行分区验、合格、不合格、退货或者召回等情形进行分区存放，便于检查和监控。存放，便于检查和监控。16企业应当配备与产品生产规模、品种、检验要求相适应企业应当配备与产品生产规模、品种

15、、检验要求相适应的检验场所和设施。的检验场所和设施。微生物检测室一般分：无菌检测室、微生物限度检测室、阳性微生物检测室一般分：无菌检测室、微生物限度检测室、阳性对照室。对照室。17第四部分 设备生产设备的设计、选型、安装、维修和维护必须符合预生产设备的设计、选型、安装、维修和维护必须符合预期用途，便于操作、清洁、维护。生产设备应当有明显期用途，便于操作、清洁、维护。生产设备应当有明显的状态标识，防止非预期使用。的状态标识，防止非预期使用。配料罐容器与设备连接的主要管道应当标明内存的物料名称、流向。配料罐容器与设备连接的主要管道应当标明内存的物料名称、流向。18生产设备生产设备检验设备检验设备仪

16、器、器具仪器、器具设备设备记录记录1.1.与试剂直接接触的设备和器具应与试剂直接接触的设备和器具应易于清洁和保养、不与成分发生化易于清洁和保养、不与成分发生化学反应或吸附作用，不会对试剂造学反应或吸附作用，不会对试剂造成污染成污染 ；2.2.设备的有效性进行定期验证；设备的有效性进行定期验证；3.3.计量器具应按周期计量。计量计量器具应按周期计量。计量器具的量程和精度应当满足使用要器具的量程和精度应当满足使用要求，标明其校准有效期，并保存相求，标明其校准有效期，并保存相应记录。应记录。4.4.对有特殊要求的仪器、仪表，应对有特殊要求的仪器、仪表，应当安放在专门的仪器室内，并有防当安放在专门的仪

17、器室内，并有防止静电、震动、潮湿或其它外界因止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。（如精度比较高的素影响的设施。（如精度比较高的分析天平）分析天平）19需要冷藏、冷冻的原料、半成品、成品，应当配备相应需要冷藏、冷冻的原料、半成品、成品，应当配备相应的冷藏、冷冻设备，并按规定监测设备运行状况、记录的冷藏、冷冻设备，并按规定监测设备运行状况、记录储存温度。储存温度。除了生产过程外，还要关注包装、运输、储存等对环境条件的要求。除了生产过程外，还要关注包装、运输、储存等对环境条件的要求。工艺用水制水设备应当满足水质要工艺用水制水设备应当满足水质要求并通过验证。制水设备应定期清求并通过验证。制水设

18、备应定期清洗、消毒、维护。应当制定工艺用洗、消毒、维护。应当制定工艺用水的管理文件。水的管理文件。洁净室空调净化系统应当经过确洁净室空调净化系统应当经过确认并保持连续运行。若停机后再认并保持连续运行。若停机后再次开启空调系统，应当进行必要次开启空调系统，应当进行必要的测试或验证，以确认仍能达到的测试或验证，以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。规定的洁净度级别要求。20第五部分 文件管理质量方针质量目标体系文件技术文件记录程序文件21生产企业应当建立文件的编制、更改、审查、批准、撤销、发生产企业应当建立文件的编制、更改、审查、批准、撤销、发放及保管的管理制度。发放、使用的文件应为放及保管的管理制

19、度。发放、使用的文件应为受控受控的的现行文本现行文本。已作废已作废的文件除留档备查外，的文件除留档备查外，不得在工作现场出现不得在工作现场出现。应当按照程序对记录进行控制，应当按照程序对记录进行控制，制订记录的目录清单或样式，制订记录的目录清单或样式，规定记录的标识、贮存、保管、规定记录的标识、贮存、保管、检索、处置的职责和要求，检索、处置的职责和要求，确定记录的保存期限确定记录的保存期限。记录应。记录应清清晰晰、完整完整，不得随意不得随意更改内更改内容或容或涂改涂改，并按规定签字。，并按规定签字。更改时应可辨认原数据，一般在原数据上划线，然后在旁边写上更改时应可辨认原数据，一般在原数据上划线

20、，然后在旁边写上正确的数据，并签上更改人的姓名及当天日期。正确的数据，并签上更改人的姓名及当天日期。记录的保存期限应当至少相当于记录的保存期限应当至少相当于企业所规定的医疗器械的寿命，企业所规定的医疗器械的寿命，但从放行产品日期起不少于但从放行产品日期起不少于2 2年，年，或者符合相关法规要求，并可追或者符合相关法规要求，并可追溯。溯。22第六部分第六部分 设计开发设计开发设计输入设计输入设计输出设计输出设计评审设计评审设计验证设计验证设计确认设计确认设计策划设计策划设计更改设计更改23风险主要集中在风险主要集中在1 1、有关生物安全性；、有关生物安全性；2 2、有关环境安全；、有关环境安全；

21、3 3、有关分析性能变化造成的；、有关分析性能变化造成的；4 4、有关稳定性的风险；、有关稳定性的风险；5 5、有关包装、储存、运输、使用说明的风险等等。、有关包装、储存、运输、使用说明的风险等等。YY/T0316-2008（IDT ISO 14971：2007）医疗器械医疗器械 风险管理对医疗器械的应用风险管理对医疗器械的应用当选用的材料、零件或者产品功能的改变可能影响到医疗器械产品安全性、有效性时，应当评价因改动可能带来的风险，必要时采取措施将风险降低到可接受水平，同时应当符合相关法规的要求。24研制过程中，应建立和保存产品的技术规范和应用研制过程中，应建立和保存产品的技术规范和应用技术文

22、件。技术文件。1.1.文件清单文件清单2.2.引用的技术标准引用的技术标准3.3.设计验证文件设计验证文件4.4.工艺文件工艺文件5.5.检验文件检验文件大部分常用的体外大部分常用的体外诊断试剂的设计来诊断试剂的设计来源于经典资料的引源于经典资料的引用，所以对上述设用，所以对上述设计资料引用证明十计资料引用证明十分重要，验证文件、分重要，验证文件、工艺文件、和检验工艺文件、和检验文件是文件是现场核查现场核查的的重点内容，必须经重点内容，必须经设计转换。设计转换。25现场核查内容：现场核查内容：1.1.管理制度制定与执行情况（研制质量管理有关）；管理制度制定与执行情况（研制质量管理有关）；2.2

23、.研制人员；研制人员；3.3.研制设备、仪器；研制设备、仪器；4.4.试制与研制记录；试制与研制记录；5.5.研制、生产情况及条件与有关规定是否相符；研制、生产情况及条件与有关规定是否相符；6.6.原料购进、使用请款；原料购进、使用请款；7.7.样品试制及留样情况；样品试制及留样情况；8.8.对于委托研究情况对于委托研究情况26过程验证过程验证验证验证项目验证报告验证实施验证方案验证文件验证方案验证报告评价和建议批准人271.1.生产一定周期后，应当对关键项目生产一定周期后，应当对关键项目进行进行再验证再验证。2.2.生产车间连续停产一年以上的，重生产车间连续停产一年以上的，重新组织生产前应当

24、对生产环境及设施新组织生产前应当对生产环境及设施设备、主要原辅材料、关键工序、检设备、主要原辅材料、关键工序、检验设备及质量控制方法等重新进行验验设备及质量控制方法等重新进行验证。证。连续停产不足一年的，如有必要，也应当重新对生产环境和设施设备进行验证。过程验证过程验证28过程验证过程验证变更性再变更性再验证验证生产场地变生产场地变更的验证更的验证生产工艺变生产工艺变更的验证更的验证辅料变更的验辅料变更的验证证内包装材料变内包装材料变更的验证更的验证关键设备变更关键设备变更的验证的验证主要原辅料供主要原辅料供应商变更的验应商变更的验证证再验证包括：再验证包括：强制强制/周期周期性再验证性再验证

25、灭菌设备（干灭菌设备（干热、湿热）热、湿热）关键关键设备设备空调净化空调净化系统验证系统验证水系水系统统计量器具的计量器具的强制检定强制检定29n确定外购、外协确定外购、外协物料清单物料清单，并明确物料的，并明确物料的技术指标和质技术指标和质量要求量要求；n应建立应建立供方评估制度供方评估制度，供货商资格审核并建立，供货商资格审核并建立供应商档供应商档案案；n应与主要原材料应与主要原材料供应商签订质量协议供应商签订质量协议；n应能证明外购的应能证明外购的校准品校准品和和质控品质控品的来源和溯源性；的来源和溯源性；n有有特殊要求的物料特殊要求的物料应当根据国家相关法规要求进行采购应当根据国家相关

26、法规要求进行采购和进货检验。和进货检验。第七部分第七部分 采购采购30第八部分第八部分 生产管理生产管理批号管批号管理理标识化标识化管理管理物料平物料平衡衡卫生、卫生、清场清场生生产产过过程程控控制制1.做到有做到有效隔离，效隔离，避免混料、避免混料、污染；污染；2.做好相做好相应记录，应记录，确保生产确保生产过程可追过程可追溯性。溯性。3.建立防建立防护程序。护程序。保证产品保证产品质量质量31常规控制的进货检验、过程检验、成品检验项目原则上不得进行委托检验。每批（台）产品均应当有检验记录，并满足可追溯的要求。放行的产品应当附有合格证明。应当建立校准品、参考品量值溯源程序。留样应当在规定条件

27、下储存，并保持留样观察记录。第九部分 质量控制32应建立留样复验制度，规定应建立留样复验制度，规定留样比例、留样检验项目、留样比例、留样检验项目、检验检验 周期周期和判断准则。留和判断准则。留样品应在适宜条件下储存，样品应在适宜条件下储存，以保证复验要求。以保证复验要求。留留样样复复验验 产品的留样以最终包装或模拟产品的留样以最终包装或模拟包装形式在标签注明的条件包装形式在标签注明的条件 下保存。下保存。物料或完成品的留样量满足两物料或完成品的留样量满足两次复检的全项检验量次复检的全项检验量GMP质量控制33销售和售后服务销售和售后服务应建立产品销售记录，并满足可追溯的要求。应具备相适应的售后服务能力，建立健全售后服务制度。应建立顾客反馈处理程序。不合格品控制不合格品控制企业应当建立不合格品控制程序，不合格品可以返工，返工控制文件包括作业指导书、重新检验和重新验证等内容。不良事件监测、分析和改进不良事件监测、分析和改进顾客投诉、不良事件监测、数据分析程序、纠正预防措施3435