巩固治疗急性早幼粒细胞白血病课件.ppt

1、APL发病率占急性白血病的发病率占急性白血病的10%-30%10%-30%病情凶险，易并发出血，早期死亡率高病情凶险，易并发出血，早期死亡率高 传统治疗方法是用细胞毒药物传统治疗方法是用细胞毒药物(化疗化疗)将将白血白血 病细胞杀伤至最低水平，易引起严病细胞杀伤至最低水平，易引起严重出血而重出血而 致死致死 初诊患者入院检查、诊断初诊患者入院检查、诊断12345年龄年龄此前有无血液病史（主要指此前有无血液病史（主要指MDS、MPN等）等）是否为治疗相关性是否为治疗相关性(包括肿瘤放疗、化疗包括肿瘤放疗、化疗)有无重要脏器功能不全有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能）主要指心、肝、肾功能）

2、有无髓外浸润有无髓外浸润(主要指中枢神经系统白血病主要指中枢神经系统白血病CNSL)1病史采集及重要体征病史采集及重要体征实验室实验室检查检查骨髓细胞形态学骨髓细胞形态学(包括细包括细胞形态学、细胞化学、组胞形态学、细胞化学、组织病理学织病理学)血常规、血生化、出凝血检查血常规、血生化、出凝血检查免疫分型免疫分型细胞遗传学细胞遗传学t(15;17)分子学检测：分子学检测：PML-RARPML-RAR(或少见的或少见的PLZF-RARPLZF-RAR、NuMA-RARNuMA-RAR、NPM-RARNPM-RAR、Stat5bStat5bRARRAR)融合基因、融合基因、FLT3-FLT3-IT

3、DITD基因突变基因突变2实验室检查实验室检查实验室检查实验室检查血常规、生化、出凝血检查血常规、生化、出凝血检查骨髓细胞形态学（包括细胞形态学、细胞化学、骨髓细胞形态学（包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学）组织病理学）-误诊率可达误诊率可达10%10%，经典：经典：大多数（大多数（80%80%）粗颗粒型）粗颗粒型 变异形：变异形：细颗粒细颗粒 1520%1520%细胞遗传学和分子学监测：细胞遗传学和分子学监测：t t（15;1715;17）PMLRARPMLRAR t t（11;1711;17）PLZFRARPLZFRAR,NuMA,NuMA RARRAR t t（5 ;175 ;17）N

4、PM RARNPM RAR实验室检查实验室检查免疫分型：免疫分型：MPO+、CD13+、CD33+、HLA-DR-/+、CD34-/+、CD117-/+、CD15-/+、CD11b-、CD56-/+CD56(+)APL预后差预后差易误诊易误诊APL的一种罕见的一种罕见AL髓性髓性/自然杀伤细胞自然杀伤细胞AL免疫类型：髓性相关抗原免疫类型：髓性相关抗原CD33 自然杀伤细胞相关抗原自然杀伤细胞相关抗原CD56 共同表达共同表达 HLA-DR 和和CD16（IgFc 受体）缺乏受体）缺乏 t（15：17）缺乏）缺乏细胞形态：与细胞形态：与M3v相似，细小颗粒相似，细小颗粒治疗：治疗：ATRA无效

5、，需无效，需CT 急性早幼粒细胞白血病的治疗急性早幼粒细胞白血病的治疗诊断诊断具有典型的具有典型的APLAPL细胞形态学表现，细胞遗传细胞形态学表现，细胞遗传学检查学检查t(15;17)t(15;17)阳性或分子生物学检查阳性或分子生物学检查PML-RARPML-RAR 阳性阳性者为典型者为典型APLAPL(非典型非典型APLAPL为为少见的少见的PLZF-RARPLZF-RAR、NuMA-RARNuMA-RAR、NPM-RARNPM-RAR、Stat5bStat5bRARRAR 等分子改变等分子改变 )。本治疗指南只适用于典型本治疗指南只适用于典型APLAPL患者。患者。APL能耐受以蒽环类

6、能耐受以蒽环类为基础化疗者为基础化疗者*不能耐受以蒽不能耐受以蒽环类为基础化环类为基础化疗者疗者低低/中危组中危组(诱导前外周诱导前外周血血WBC 10 109/L)高危组高危组(诱导前外周诱导前外周血血WBC 10109/L)ATRAATO 治疗治疗a*化疗起始时间：化疗起始时间：低危组患者可于低危组患者可于ATRA诱导诱导72小时后开始，但高危小时后开始，但高危组患者可考虑与组患者可考虑与ATRA诱导同时进行诱导同时进行诊断诊断诱导治疗诱导治疗骨髓骨髓评价评价初始诱导失败初始诱导失败患者的治疗患者的治疗完全完全缓解缓解巩固巩固治疗治疗ATRAATO巩巩固治疗固治疗6个疗程个疗程 临床研究临

7、床研究 Allo-HSCT诱导治疗诱导治疗见见APL-2诱导治疗诱导治疗见见APL-3巩固治疗巩固治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗具有典型的具有典型的APL细胞形态细胞形态学表现：学表现：l细胞遗传学检查细胞遗传学检查t（15；17）阳性）阳性l分子生物学检查分子生物学检查PML-RAR 阳性阳性a 药物使用剂量（根据患者具体情况适当调整）：药物使用剂量（根据患者具体情况适当调整）：ATRA 20mg/m2/d po至血液学完全缓解至血液学完全缓解 ATO 0.16mg/kg/d ivgtt至血液学完全缓解至血液学完全缓解*骨髓评价一般在第骨髓评价一般在第46周、血细胞计数恢复后进行。

8、周、血细胞计数恢复后进行。此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断 巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量PCR转阴）转阴）低低/中危组中危组(诱导前诱导前外周血外周血WBC 10 109/L)ATRA+IDA/DNR+ATO aATRA+IDA/DNR a初始诱初始诱导失败导失败骨髓骨髓评价评价*完全完全缓解缓解巩固治疗巩固治疗 维持治疗维持治疗见见APL-4 临床研究临床研究 Allo-HSCT初始诱初始诱导失败导失败骨髓骨髓评价评价*完全完全缓解缓解ATRAb

9、+IDA 8-12mg/m2/d或或DNR 45-90mg/m2/d3d 共共2疗程疗程维持治疗维持治疗见见APL-4 ATO再诱导再诱导 Allo-HSCTa 诱导治疗诱导治疗药物使用剂量：药物使用剂量：ATRA 20mg/m2/d po至血液学完全缓解至血液学完全缓解 ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液学完全缓解至血液学完全缓解 IDA 8-12mg/m2/d iv第第2,4,6,或第或第 8 天天 DNR 45-90mg/m2/d iv第第2,4,6或第或第 8 天天b 巩固治疗每一疗程：巩固治疗每一疗程：ATRA 20mg/m2/d 口服口服14天天 急性早幼粒细胞白血

10、病(APL)的治疗诱导治疗诱导治疗能耐受以蒽环类为基础化疗者能耐受以蒽环类为基础化疗者ATRAb+IDA 8-12mg/m2/d或或DNR 45-90mg/m2/d3d 共共2疗程疗程巩固治疗巩固治疗高危组（诱导前高危组（诱导前外周血白细胞外周血白细胞 10109/L或或FLT3-ITD阳性）阳性）ATRA+ATO+IDA或或DNR aATRA+IDA aATRA+DNR(Ara-C)a完全完全缓解缓解骨髓骨髓评价评价*初始诱导失败初始诱导失败患者的治疗患者的治疗ATRAb+IDA 8-12mg/m2/d 或或DNR 45-90mg/m2/d 3d+Ara-C 150mg/m2/d 7d 共共

11、2疗程疗程 ATRAb+HHT 4mg/m2/d 3d+Ara-C 1g/m2 q12h 3d 1疗程疗程 无砷剂者无砷剂者含砷剂者含砷剂者 ATO再诱导再诱导 Allo-HSCT临床研究临床研究 Allo-HSCT巩固后治疗巩固后治疗见见APL-4能耐受以蒽环类为基础化疗者能耐受以蒽环类为基础化疗者急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗诱导治疗诱导治疗a 诱导治疗诱导治疗药物使用剂量：药物使用剂量：ATRA 20mg/m2/d po 至血液学完全缓解至血液学完全缓解 ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液学完全缓解至血液学完全缓解 IDA 8-12mg/m2/d iv 第第2,4,

12、6,或第或第 8 天天 DNR 45-90mg/m2/d iv 第第2,4,6或第或第 8 天天 Ara-c 150mg/m2/d iv 第第1-7天天 b 巩固治疗每一疗程：巩固治疗每一疗程：ATRA 20mg/m2/d 口服口服14天天*骨髓评价一般在第骨髓评价一般在第46周、血细胞计数恢复后进行。周、血细胞计数恢复后进行。此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断 巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量PCR转阴）转阴）为什么要按危险度分层治疗LPA 96 PF

13、SLPA 96 EFS according to presenting WBC count高WBC患者复发率高LPA 96_Blood_1999ATRA优点：优点：缓解率高（初治、复发）缓解率高（初治、复发）凝血异常快速改善凝血异常快速改善缺点：缺点：ATRA综合症（综合症（DA+DX）耐药耐药 （单一（单一ATRA、ATRA+化疗维持）化疗维持）ATRA耐药耐药lAPL经经 ATRA治疗治疗CR后后，若继续使用，若继续使用ATRA，则极易早期复发，则极易早期复发，再用，再用ATRA往往往往 失效失效 l对对ATRA的耐药机制的耐药机制，尚不十分清楚，尚不十分清楚，可，可能能 与下列因素有关与

14、下列因素有关：l 胞质维甲酸结合蛋白胞质维甲酸结合蛋白II(CRABPII)增增高高ATRA耐药耐药PML/RAR 蛋白的表达发生障碍蛋白的表达发生障碍。Dermine等等研研 究了一株抗究了一株抗ATRA细胞株细胞株NB4306，该细胞有典，该细胞有典型型 的的 t(15;17)核型改变核型改变，但无，但无 110kd 的的 PML/RAR 蛋白蛋白 P-糖蛋白或多药耐药基因糖蛋白或多药耐药基因-1(MDR-1)的表达的表达。Kizaki等发现等发现，对，对 ATRA耐药的耐药的 HL-60细胞株及细胞株及 APL细胞表达细胞表达 MDR-1转录本转录本，若与，若与 MDR-1拮抗剂拮抗剂

15、同时温育同时温育，该耐药株细胞可恢复对，该耐药株细胞可恢复对 ATRA的诱导分的诱导分 化作用化作用ATRA耐药耐药ATRA的分解代谢加快的分解代谢加快，表现为细胞色素蛋白，表现为细胞色素蛋白 450(CP450)增高增高，使其分解破坏加，使其分解破坏加 快快；ATRA与葡萄糖醛酸与葡萄糖醛酸 结合结合，在尿中按，在尿中按4-氧氧-ATRA葡醛酸排葡醛酸排出量较服药前增加出量较服药前增加10倍倍。由于上述两种机制。由于上述两种机制，即使，即使持续口服持续口服，血浆，血浆ATRA仍不仍不 能达到有效水平能达到有效水平RA受体改变受体改变。研究证明。研究证明，对，对ATRA的亲和力下降的亲和力下降

16、。进一步发现进一步发现，RA受体受体 的的 411号密码发生了号密码发生了 CT点突变点突变，这一突变使，这一突变使RAR 羧基端缺失羧基端缺失52个个 氨基酸氨基酸，对对 ATRA亲和力下降亲和力下降 RAS 综合征的发生机制综合征的发生机制发生机制尚未完全阐明发生机制尚未完全阐明，可能与以下因素有关联，可能与以下因素有关联：白细胞升高白细胞升高 白血病细胞的粘附分子白血病细胞的粘附分子CD54/ICAM-1的表达的表达增高增高，使它们的粘附作用增强，使它们的粘附作用增强，造成血管内皮细，造成血管内皮细胞胞 受损受损，通透性增高，通透性增高，所造成的病理变化，所造成的病理变化，酷，酷似似“漏

17、漏 出综合征出综合征”细胞因子如细胞因子如IL-1 、IL-6、IL-8 、TNF-、G-CSF 等的升高等的升高 CD13的表达增高的表达增高，有，有CD13表达的细胞粘附性表达的细胞粘附性和浸和浸 润性增高润性增高 RAS综合征和感染综合征和感染RAS的表现：的表现：呼吸困难、低氧血症、发热、呼吸困难、低氧血症、发热、体重增加、下肢水肿、急性肾衰、充血性心体重增加、下肢水肿、急性肾衰、充血性心衰、胸片示肺部浸润、胸水或心包积液等衰、胸片示肺部浸润、胸水或心包积液等感染：感染：感染与感染与RAS的表现难以鉴别，因此，的表现难以鉴别，因此，在拟诊在拟诊RAS同时，要积极病原菌检测和开始同时，要

18、积极病原菌检测和开始经验性抗感染治疗经验性抗感染治疗胸片RAS综合征处理综合征处理 处理原则：处理原则：及时发现，尽早治疗及时发现，尽早治疗可考虑停用可考虑停用ATRA，密切关注容量负荷和，密切关注容量负荷和肺功能状态肺功能状态尽早尽早DX 10mg IV，q12h，大于，大于2w，或至症状完全消失或至症状完全消失急性早幼粒细胞白血病(APL)的维持治疗高危组高危组中中/低危组低危组 ATRA 20mg/m2/d14d，间，间歇歇14天天(第第1月月)ATO 0.16mg/kg/d14d，间，间歇歇14天后同等剂天后同等剂 量量14d(第第2-3月月)共完成共完成5个循环周期个循环周期 ATR

19、A 20mg/m2/d14d，间歇，间歇14天天(第第1月月)ATOb 0.16mg/kg/d14d，间，间歇歇14天后同等剂量天后同等剂量14d(第第2-3月月)MTX 15 mg/m2/w 4w或者或者6-MP c 50 mg/m2/d 2-4W(第第3月月)共完成共完成5个循环周期个循环周期a 采用定性或定量采用定性或定量PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因方法检测患者骨髓细胞的融合基因(主要是主要是PML-RAR)，证实是否达到分子水平缓解，证实是否达到分子水平缓解b ATO和口服砷剂复方黄黛片均已获得和口服砷剂复方黄黛片均已获得SFDA通过治疗通过治疗APL，但目前循证医学证据多来自

20、于三氧化二砷，但目前循证医学证据多来自于三氧化二砷c 6-MP应用建议根据患者肝功能的状况及肝脏的耐受程度进行调整。应用建议根据患者肝功能的状况及肝脏的耐受程度进行调整。d 2年内每年内每3个月采用个月采用PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因方法检测患者骨髓细胞的融合基因检测骨检测骨髓细胞髓细胞融合基融合基因因 a融合基融合基因阴性因阴性4周内复周内复查核实查核实维持维持治疗治疗融合基融合基因阳性因阳性阴性阴性阳性阳性维持治疗维持治疗期间骨髓期间骨髓监测监测 dCR后维持治疗后维持治疗按复发处理按复发处理首次复发首次复发APL患者的患者的治疗见治疗见APL-6融合基因融合基因持续阴性者持续阴性

21、者融合基因阳融合基因阳性者，性者，4周周内复查核实内复查核实维持治疗后患者随访见维持治疗后患者随访见APL-5阴性阴性阳性阳性维持治疗后维持治疗后患者随访患者随访骨髓细胞骨髓细胞融合基因融合基因监测监测 a药物毒性药物毒性反应随访反应随访 b融合基因融合基因持续阴性持续阴性融合基融合基因阳性因阳性4周内复周内复查核实查核实阴性阴性阳性阳性按复发按复发处理处理首次复发首次复发APL患者患者的治疗见的治疗见APL-6继续观察继续观察继续观察继续观察a 完成维持治疗后患者第一年建议每完成维持治疗后患者第一年建议每3-6个月进行融合基因监测，第二年及以后可渐个月进行融合基因监测，第二年及以后可渐变为每

22、变为每6-12个月；个月；b 对于长期生存患者应关注治疗药物包括蒽环类和砷剂的长期毒性反应随访，包括心对于长期生存患者应关注治疗药物包括蒽环类和砷剂的长期毒性反应随访，包括心脏毒性和第二肿瘤等脏毒性和第二肿瘤等维持治疗后患者的随访维持治疗后患者的随访强烈建议强烈建议二次缓解的患者行鞘内注射，从而预防中枢神经的侵犯二次缓解的患者行鞘内注射，从而预防中枢神经的侵犯一般采用砷剂一般采用砷剂ATRA进行进行再诱导治疗再诱导治疗 1.达二次缓解达二次缓解(细胞细胞形态学形态学)者进行融者进行融合基因检测合基因检测 2.再诱导未缓解再诱导未缓解 融合基因融合基因阴性者阴性者 融合基因融合基因阳性者阳性者

23、Auto-HSCT砷剂巩固砷剂巩固(不适合移植不适合移植 者者)6个疗程个疗程 Allo-HSCT临床研究临床研究 临床研究临床研究Allo-HSCT首次复发APL患者的治疗确认确认APL首次复发首次复发支持支持治疗治疗 1.临床凝血功能障碍和明显出血临床凝血功能障碍和明显出血2.对高白细胞的对高白细胞的APL患者患者 3.APL分化综合征分化综合征 a 4.亚砷酸的监测亚砷酸的监测 b5.诱导治疗期间，一般不推荐使诱导治疗期间，一般不推荐使用粒细胞集落刺激因子。用粒细胞集落刺激因子。(除除非粒缺感染非粒缺感染)6.中枢神经系统白血病中枢神经系统白血病 (CNSL)的预防的预防 输注血小板维持

24、输注血小板维持30-50109/L，输注冷沉淀、，输注冷沉淀、PPSB和冰冻血和冰冻血浆维持浆维持FG150mg/dL，PT和和APTT值接近正常值接近正常 每日监测每日监测DIC直至凝血功能正常直至凝血功能正常 一般不推荐白细胞分离术一般不推荐白细胞分离术应考虑停用应考虑停用ATRA，并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽，并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松早使用地塞米松(10mg bid 大于大于2周周)直至低氧血症解除直至低氧血症解除 中中/低危组患者低危组患者 高危组患者高危组患者 或复发患者或复发患者 3次预防性鞘内治疗次预防性鞘内治疗 6次预防性鞘内治疗次预防性鞘内治疗

25、a.警惕分化综合症的发生（通常在初诊或复发时，与白细胞警惕分化综合症的发生（通常在初诊或复发时，与白细胞10109/L并持续增长相关。表并持续增长相关。表 现为发热、现为发热、气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出）气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出）b.治疗前：心电图评估治疗前：心电图评估QTc间期延长；血电解质（间期延长；血电解质（Ca,K,Mg）和肌酐）和肌酐治疗期间：维持治疗期间：维持K离子浓度离子浓度4mEq/dL；维持；维持Mg浓度浓度1.8mg/dl重新评估患者绝对重新评估患者绝对QTc间期间期500 msAPL支持治疗复发预后因子复发预后因子复发率：复发率：10%-15%危险因子：

26、危险因子：高高WBC计数计数 PLT 表达表达CD56 表达表达CD34或或CD2 细胞形态变异型细胞形态变异型 PML/RAR 类型类型 额外额外染色体异常染色体异常 APL髓外复发髓外复发 GIMEMA组 13/97例 欧洲APL93 3/75例 MRC 3/75例 髓外复发：主要为CNS，其次为皮肤等CNS复发复发CNS复发可以独立出现、和骨髓复复发可以独立出现、和骨髓复 发同时出现或者骨髓复发后出现。如果不发同时出现或者骨髓复发后出现。如果不及时调整治疗方案，超过及时调整治疗方案，超过8O%的儿童患的儿童患者很快出现全身复发甚至死亡。有者很快出现全身复发甚至死亡。有 关研究发现，成人关

27、研究发现，成人CNS复发的预后更差，复发的预后更差，5年生存率为年生存率为O。急性早幼粒细胞性白血病并发中枢神经系急性早幼粒细胞性白血病并发中枢神经系统白血病发生在白血病的任何时期统白血病发生在白血病的任何时期一旦出现急性早幼粒细胞性白血病并发一旦出现急性早幼粒细胞性白血病并发 中枢神经系统白血病，缓解率明显下中枢神经系统白血病，缓解率明显下 降，病死率增高。降，病死率增高。CNS复发的治疗复发的治疗治疗方案的选择与预防方案相似：鞘内注治疗方案的选择与预防方案相似：鞘内注射化疗药、全身大剂量化疗联合应用颅脑射化疗药、全身大剂量化疗联合应用颅脑放疗，放疗，另外自体和异体造血干细胞移植也作为可另外

28、自体和异体造血干细胞移植也作为可选的补救措施选的补救措施CNS复发的治疗复发的治疗 香港香港Queen Mary Hospital在给一名孤在给一名孤立立CNS复发的复发的APL患者治疗中应用了三患者治疗中应用了三氧化二砷，发现三氧化二砷的血脑屏障通氧化二砷，发现三氧化二砷的血脑屏障通透性很好，患者脑脊液中的三氧化二砷水透性很好，患者脑脊液中的三氧化二砷水平很高，对于这一现象的解释可能是出现平很高，对于这一现象的解释可能是出现CNS复发后，血脑屏障对三氧化二砷的通复发后，血脑屏障对三氧化二砷的通透性增加。透性增加。小结小结自上世纪自上世纪80年代应用年代应用ATRA治疗治疗APL取得突破性取得突破性进展以来，进展以来，APL已经成为第一个可以临床治愈的已经成为第一个可以临床治愈的白血病白血病中高危患者的复发依然是临床所面对的挑战，近中高危患者的复发依然是临床所面对的挑战，近年来分层治疗的重大进展，对降低年来分层治疗的重大进展，对降低APL的远期复的远期复发有重要意义发有重要意义一系列国际临床研究证实，一系列国际临床研究证实，AIDA（ATRA+IDA）方案在方案在APL诱导和巩固治疗中的优选地位。诱导和巩固治疗中的优选地位。谢谢谢谢