干燥综合征诊断与治疗研究生教学课件.ppt

1、干燥综合征诊断与干燥综合征诊断与治疗研究生治疗研究生历历 史史o1888 Hadden1888 Hadden首先报道一例口干燥症妇女；首先报道一例口干燥症妇女；o1892 Mikulicz1892 Mikulicz发现一位农民肿大腮腺内有大量圆形细胞浸润；发现一位农民肿大腮腺内有大量圆形细胞浸润；o1925 Gougerot1925 Gougerot描述三例唾液腺和粘液腺萎缩病例；描述三例唾液腺和粘液腺萎缩病例；o1933 1933 瑞典眼科医师瑞典眼科医师Henrik SjgrenHenrik Sjgren提出提出sjgrens syndromesjgrens syndrome；o19531

2、953 MorganMorgan首次认为上述两种病理一致首次认为上述两种病理一致o1956 Block1956 Block将将SSSS分为原发性和继发性两种；分为原发性和继发性两种；o1980s 1980s 发现抗发现抗SSASSA抗体和抗抗体和抗SSBSSB抗体。抗体。o19951995Moutsopouios Moutsopouios 自身免疫性上皮炎自身免疫性上皮炎 干燥综合征的临床表现干燥综合征的临床表现一般表现一般表现：低热、乏力、昏睡、抑郁、认知功能下降和易怒可引 起劳累，生活质量下降。腺体表现腺体表现：唾液腺、泪腺腺外表现：腺外表现：皮肤粘膜 关节肌肉 心脏 肺 消化道、胰腺 肾

3、 神经系统 血液系统 淋巴系统 其他临床表现临床表现干燥综合症眼：干燥性角膜炎、干涩、异物摩擦感和烧灼感、视力模糊、畏光。鼻：鼻衄、鼻腔干燥结痂、黏膜萎缩、嗅觉不灵口：舌苔干燥、发粘有皱褶、口干、口臭、猖獗齿、唾液腺肿大、口腔溃疡、吞咽困难、味觉改变、反复念珠菌感染。咽喉：干燥疼痛皮肤干燥、常伴瘙痒、并因搔抓导致外伤；由于反复搔抓刺激，局部组织肥厚，色素沉着而出现苔藓化。特征皮肤损害：多形、光过敏等，这些损害与亚急性皮肤红斑狼疮患者在临床上所见到的是相同的，提示在pSS患者和SLE患者有相同的皮肤病变。其它皮肤病变：结节性红斑、网状青斑、血小板减少性紫癜、皮肤淀粉样变、环状肉芽肿、结节性血管炎

4、、肉芽肿性脂膜炎。皮肤血管炎：小血管炎为主，危及生命的血管炎主要与冷球蛋白血症相关。雷诺现象关节痛少数患者有关节炎肌炎肺受累普遍，常见症状 支气管内膜干燥引起的干咳。反复感染、肺间质纤维化X线胸片表现为间质样变化。CT检查发现多数患者的肺段支气管壁增厚，少数患者肺野出现毛玻璃或细结节状改变。血气分析显示轻度低氧血症。食管干燥导致吞咽困难萎缩性胃炎肠吸收不良引起营养不良、腹泻、便秘胰腺：胰液减少、急慢性胰腺炎、亚临床型胰腺炎肝脏：慢活肝、原发性胆汁性肝硬化肾小管间质损害为主，多见肾小管酸中毒I型、肾性尿崩。氨基酸尿、肾性糖尿、有临床症状的肾小球肾炎少见。两型SS相关肾病（肾小管&肾小球）对临床预

5、后的判断意义不同。小管间质性肾炎被认为是一种特殊的肾小管上皮炎这经常发生在年轻患者中，其特征是无痛性亚临床过程且不会发展为肾功能衰竭。相反急性肾小球肾炎被认为是严重的上皮外表现而且与冷球蛋白血症和补体减少症密切相关，出现于pSS晚期而且有较高的病死率。干燥综合征的血管炎或血管周围炎可能是肾小球损害的原因之一。神经系统神经系统周围神经系统：受累多见，多周围神经系统：受累多见，多水平、多灶性。单纯的感觉神水平、多灶性。单纯的感觉神经病经病(PSN)被认为是被认为是pSS特征特征性的神经病并发症。性的神经病并发症。中枢神经系统：包括局部和弥中枢神经系统：包括局部和弥散性缺陷。表现为多发性硬化、散性缺

6、陷。表现为多发性硬化、进行性痴呆、整合功能异常及进行性痴呆、整合功能异常及类似于横断性脊髓炎的脊髓损类似于横断性脊髓炎的脊髓损伤。伤。自主神经：自律紊乱，包括括自主神经：自律紊乱，包括括间质性膀胱炎样症状和自主性间质性膀胱炎样症状和自主性心血管异常。有交感神经和副心血管异常。有交感神经和副交感神经功能减退的征象。交感神经功能减退的征象。感音神经性耳聋感音神经性耳聋(SHL)：听力：听力丧失丧失贫血贫血正常红细胞性、溶血正常红细胞性、溶血性贫血性贫血白细胞减少白细胞减少淋巴细胞减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、慢性粒细中性粒细胞减少、慢性粒细胞缺乏症胞缺乏症血小板减少血小板减少ESRESR增快

7、增快高球蛋白血症高球蛋白血症淋巴系统淋巴系统淋巴组织增生，淋巴组织增生，可发展为为可发展为为B细细胞非霍奇金淋巴胞非霍奇金淋巴瘤瘤(NHL)，发病，发病率不超过率不超过10，主要见于主要见于pSS患患者。者。pSS患者也可出患者也可出现非恶性的腺外现非恶性的腺外淋巴增生疾病，淋巴增生疾病，如假性淋巴瘤。如假性淋巴瘤。血液系统血液系统 干燥综合征的诊断标准干燥综合征的诊断标准这个标准被广泛应用临床和基础研究，也证明了该标准的有效性和可行性1-5个着染色为1分第 二 步国际 2002SICCA组（干燥国际合作联合组）中国 1993肾X线胸片表现为间质样变化。S S（大量淋巴细胞浸润）1888 Ha

8、dden首先报道一例口干燥症妇女；消化道、胰腺目前没有治疗干燥综合征的评价标准Vitali C,et al.眼：干燥性角膜炎、干涩、异物摩擦感和烧灼感、视力模糊、畏光。pSS患者也可出现非恶性的腺外淋巴增生疾病，如假性淋巴瘤。角结膜染色-结膜染色Ann Rheum Dis 2013:72:476-8.1933 瑞典眼科医师Henrik Sjgren提出sjgrens syndrome；2002年出版了美欧（AECG）干燥综合征修订标准原发性干燥综合征的治疗干燥综合征诊断标准的发展史干燥综合征诊断标准的发展史中国中国 19931993欧盟（第二次）欧盟（第二次）19961996日本（第二次）日本

9、（第二次）19971997USUSUE 2001UE 2001国际国际 20022002 哥本哈根哥本哈根 19751975日本日本 19841984希腊希腊 1986 1986 美国加州美国加州 19861986欧盟（第一次）欧盟（第一次）19931993ACRACR标准标准 20122012干燥综合征国际分类（诊断）标准干燥综合征国际分类（诊断）标准 Revised International Classification Criteria for Sjgrens Syndrome,2002Focal lymphocytic sialadenitis（FLS）干燥综合征国际分类（诊断）标准

10、干燥综合征国际分类（诊断）标准 还还需要新标准吗？需要新标准吗？20022002年出版了美欧（年出版了美欧（AECGAECG）干燥综合征干燥综合征修订标准修订标准以以20022002年年SSSS为诊断标准为诊断标准现在已发表现在已发表13001300篇文献篇文献这这个标准个标准被广泛应用临床和基础研究，也证明了该标准的被广泛应用临床和基础研究，也证明了该标准的有效性和可行性有效性和可行性包括主观和客观指标包括主观和客观指标 尤其是所有可行性实验被应用时，该标准具有高度灵敏性尤其是所有可行性实验被应用时，该标准具有高度灵敏性和特异性和特异性 Shiboski SC,et al Arthritis

11、 Care Res 2012;64:475-87.Vitali C,et al.Ann Rheum Dis 2013:72:476-8.干燥综合征分标准的缺陷干燥综合征分标准的缺陷1、过于复杂，不利于临床实践、过于复杂，不利于临床实践2、含主观症状，客观性较差、含主观症状，客观性较差 （如口干、眼干（如口干、眼干3个月以上）个月以上）3、部分客观指标重复性不好、部分客观指标重复性不好 （如（如Schirmer试验、唾液流量）试验、唾液流量）ESSG 2002美国风湿病学会（美国风湿病学会（ACRACR）干燥综合征分类标准的形成）干燥综合征分类标准的形成 美国风湿病学会诊断标准：美国风湿病学会诊

12、断标准：专家同意的方法：专家同意的方法：SICCA组（干燥国际合作联合组）组（干燥国际合作联合组）标准需要：标准需要：o明确明确o易于应用易于应用o特异性特异性高高o确立良好的客观实验确立良好的客观实验o与疾病的系统性表现、眼部、与疾病的系统性表现、眼部、口口腔特征具有明显相关性。腔特征具有明显相关性。Shiboski SC,et al Arthritis Care Res 2012;64:475-872012-ACR干燥综合征分类标准干燥综合征分类标准141 1、血清抗、血清抗SSASSA和和/或抗或抗SSBSSB抗体（抗体（+），或者类风湿因子阳性同时伴），或者类风湿因子阳性同时伴 ANA

13、1 ANA1：320320；2 2、OSSOSS染色评分方法（染色评分方法（ocular staining scoreocular staining score）3 3分；分；3 3、唇腺病理活检示淋巴细胞灶、唇腺病理活检示淋巴细胞灶1 1个个/4mm/4mm2 2(4mm(4mm2 2 组织内至少有组织内至少有 50 50个淋巴细胞聚集个淋巴细胞聚集)。以上三项满足以上三项满足2 2项或项或2 2项以上，且除外颈、头面部放疗史、丙型肝炎病项以上，且除外颈、头面部放疗史、丙型肝炎病毒感染、获得性免疫缺陷病、结节病、淀粉样变性、移植物抗宿主病、毒感染、获得性免疫缺陷病、结节病、淀粉样变性、移植物

14、抗宿主病、IgG4IgG4相关疾病相关疾病，即可诊断为干燥综合征。，即可诊断为干燥综合征。角结膜染色角结膜染色15（刚果红染色角膜）（刚果红染色角膜）丽丝胺绿染色结膜丽丝胺绿染色结膜荧光素染色荧光素染色角结膜染色角结膜染色-结膜染色结膜染色16OSSOSS评分标准中将每只眼分为评分标准中将每只眼分为鼻侧结膜、颞侧结膜鼻侧结膜、颞侧结膜、角膜、角膜三部分三部分I I：其中鼻侧和颞侧结膜按照睑裂区结膜着染点的：其中鼻侧和颞侧结膜按照睑裂区结膜着染点的数量进行评分：数量进行评分：10100330GdGdTotal Grade for Three Fields,Ranges from 0-12,per

15、 eyeGdo类风湿因子类风湿因子7272o抗核抗体抗核抗体9292o抗抗SSASSA8080o抗抗SSBSSB40%40%o抗线粒体抗线粒体2020o抗甲状腺抗体抗甲状腺抗体5050o抗唾腺管抗体抗唾腺管抗体3030o抗着丝点抗体抗着丝点抗体1212免疫学异免疫学异常常下唇唾液腺活检下唇唾液腺活检灶性指数灶性指数（FS）分级分级 反映灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎的程度反映灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎的程度0级：无淋巴细胞侵润级：无淋巴细胞侵润1级：小于级：小于1个灶个灶 (0FS1)正常：正常：23（女）；（女）；9（男）（男）2级：大于级：大于1个灶个灶 (1FS2)3级：大于级：大于2个灶个

16、灶 (FS2)欧洲风湿病联盟（EULAR）SS工作组认知功能下降和易怒可引SICCA组（干燥国际合作联合组）Revised International Classification Criteria for Sjgrens Syndrome,2002FluoresceinCT检查发现多数患者的肺段支气管壁增厚，少数患者肺野出现毛玻璃或细结节状改变。1956 Block将SS分为原发性和继发性两种；6-30个着染色为2分30个着染色为3分，故角膜最高分为6分。增强pSS外分泌腺的残余功能，刺激涎液和泪液分泌；一般表现：低热、乏力、昏睡、抑郁、X线胸片表现为间质样变化。Ann Rheum Dis

17、2013:72:476-8.USUE 2001干燥综合征治疗-目前尚无法根治目前没有治疗干燥综合征的评价标准两型SS相关肾病（肾小管&肾小球）对临床预后的判断意义不同。合并肾小管酸中毒的治疗心脏腺体表现：唾液腺、泪腺局 部 治 疗 SS患者的外分泌腺中的淋巴细胞浸润患者的外分泌腺中的淋巴细胞浸润鉴别诊断鉴别诊断o MSGMSG活检通常用来确诊活检通常用来确诊SSSS。导管外周的淋巴细胞浸润病。导管外周的淋巴细胞浸润病灶，才能确诊为灶，才能确诊为SSSS。若活检发现非特异性的散在的淋巴。若活检发现非特异性的散在的淋巴细胞浸润、纤维化或脂肪变性，则不能诊断细胞浸润、纤维化或脂肪变性，则不能诊断SS

18、SSo 病灶数超过病灶数超过1 1个，活检也并不总对个，活检也并不总对SSSS具有特异性。尸检具有特异性。尸检和健康成人的标本和健康成人的标本中有中有15%20%15%20%的标本病灶数超过。的标本病灶数超过。o 血清学检查结果与活检发现的病灶数量相关，尤其是血清学检查结果与活检发现的病灶数量相关，尤其是ANAANA和和SSASSA抗体、抗体、SSBSSB抗体抗体 干燥综合征的活动指数？干燥综合征的活动指数？干燥综合征的治疗干燥综合征的治疗目前尚无法根治目前尚无法根治干燥综合征治疗的现状干燥综合征治疗的现状1.目前没有治疗干燥综合征的评价标准目前没有治疗干燥综合征的评价标准2.各种局部的、系统

19、的治疗疾病的药物都可以治疗各种局部的、系统的治疗疾病的药物都可以治疗SS3.主要证据依赖于非对照的临床研究和小样本的主要证据依赖于非对照的临床研究和小样本的RCT（随机对照试验）随机对照试验）4.干燥综合征没有基于证据的治疗指南干燥综合征没有基于证据的治疗指南目前治疗方案主要基于目前治疗方案主要基于个人经验、专家观点、临床个人经验、专家观点、临床研究报道研究报道30个着染色为3分，故角膜最高分为6分。角结膜染色-结膜染色2级：大于1个灶 (1FS2)Focal lymphocytic sialadenitis（FLS）目前没有治疗干燥综合征的评价标准美国加州 1986（如口干、眼干3个月以上）

20、S S（生发中心形成）MSG活检通常用来确诊SS。3级：大于2个灶 (FS2)角结膜染色-结膜染色角膜染色根据着染色的数量、形态、分布进行评分：第 二 步关节肌肉干燥综合征的治疗美国风湿病学会诊断标准：（如Schirmer试验、唾液流量）眼：干燥性角膜炎、干涩、异物摩擦感和烧灼感、视力模糊、畏光。肺日本（第二次）1997干燥综合征治疗干燥综合征治疗涎液和泪液的替代治疗以改善症状；涎液和泪液的替代治疗以改善症状；增强增强pSSpSS外分泌腺的残余功能，刺激涎液和泪液外分泌腺的残余功能，刺激涎液和泪液分泌；分泌；系统用药改变系统用药改变pSSpSS的免疫病理过程，最终保护患的免疫病理过程，最终保护

21、患者的外分泌腺体和脏器功能。者的外分泌腺体和脏器功能。原发性干燥综合征原发性干燥综合征的的治疗治疗干燥治疗干燥治疗局部方法局部方法（4/D4/D）其它干燥表现其它干燥表现皮肤、鼻腔、阴道等皮肤、鼻腔、阴道等第第 一一 步步局局 部部 治治 疗疗机械、味觉刺激物机械、味觉刺激物（4/D4/D）和和/或或唾液替代品唾液替代品（1+/B1+/B）第第 二二 步步系系 统统 性性 治治 疗疗毛果云香碱毛果云香碱西维美林西维美林（1+/A1+/A）N-N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸（1+/B 1+/B）第三步第三步侵袭性侵袭性治疗治疗电刺激电刺激（1+/A1+/A ）不含防腐剂的人工泪液不含防腐剂的人工泪

22、液（1+/B1+/B ）或或局部局部VitA/VitA/乙二醇乙二醇(2+/B2+/B)严重情严重情况下况下局部局部0.05%CyA0.05%CyA(1+/B1+/B)毛果云香碱毛果云香碱西维美林西维美林（1+/A)1+/A)植入材料植入材料(1+/B 1+/B)N-N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸（4/D4/D ）毛果云香碱毛果云香碱（1+/B1+/B ）干眼症的治疗（干眼症的治疗（1 1）o激素滴眼激素滴眼不确定不确定o激素口服激素口服不清楚不清楚o环孢素滴眼环孢素滴眼有效有效o环孢素口服环孢素口服无效无效o毛果芸香碱毛果芸香碱有效有效o西维美林西维美林不确定不确定o羟氯喹羟氯喹不确定不确定o

23、甲氨蝶呤甲氨蝶呤不确定不确定o来氟米特来氟米特无效无效o沙利度胺沙利度胺无效无效2023-1-1332口干症的治疗（口干症的治疗（2 2）o激素口服激素口服不确定不确定o环孢素口服环孢素口服无效无效o毛果芸香碱毛果芸香碱有效有效o西维美林西维美林不确定不确定o羟基氯喹羟基氯喹不确定不确定o甲氨蝶呤甲氨蝶呤不确定不确定o硫唑嘌呤硫唑嘌呤无效无效o来氟米特来氟米特无效无效o沙利度胺沙利度胺无效无效o干扰素干扰素-不确定不确定o抗抗TNF 不确定不确定o美罗华美罗华不确定不确定2023-1-1333 腺外表现腺外表现肺肺危及生命危及生命关节痛关节痛关节炎关节炎支气管炎支气管炎 间质性间质性 肾小管肾

24、小管 肾小球肾小球CNSCNS周围神经病变周围神经病变 共济失调共济失调HCQHCQNSAIDsNSAIDsHCQHCQ 皮质类激素皮质类激素 MTXMTXRTXRTX吸入性吸入性治疗治疗皮质类皮质类激素激素AZAAZAMPA/CyAMPA/CyARTXRTXH-KH-K交换交换皮质类皮质类激素激素CTXCTXMPA/AZAMPA/AZARTXRTXIVIGIVIGRTXRTX血浆置换血浆置换甲强龙甲强龙CTXCTX血浆置换血浆置换RTXRTX一线治疗一线治疗二线治疗二线治疗三线治疗三线治疗四线治疗四线治疗血管炎血管炎以上三项满足2项或2项以上，且除外颈、头面部放疗史、丙型肝炎病毒感染、获得性

25、免疫缺陷病、结节病、淀粉样变性、移植物抗宿主病、IgG4相关疾病，即可诊断为干燥综合征。SICCA组（干燥国际合作联合组）2012-ACR干燥综合征分类标准X线胸片表现为间质样变化。OSS评分标准中将每只眼分为鼻侧结膜、颞侧结膜、角膜三部分1888 Hadden首先报道一例口干燥症妇女；Shiboski SC,et al Arthritis Care Res 2012;64:475-87有交感神经和副交感神经功能减退的征象。口：舌苔干燥、发粘有皱褶、口干、口臭、猖獗齿、唾液腺肿大、口腔溃疡、吞咽困难、味觉改变、反复念珠菌感染。眼：干燥性角膜炎、干涩、异物摩擦感和烧灼感、视力模糊、畏光。合并肾小

26、管酸中毒的治疗Ann Rheum Dis 2013:72:476-8.1953 Morgan首次认为上述两种病理一致皮肤干燥、常伴瘙痒、并因搔抓导致外伤；1888 Hadden首先报道一例口干燥症妇女；1888 Hadden首先报道一例口干燥症妇女；美国风湿病学会诊断标准：其它皮肤病变：结节性红斑、网状青斑、血小板减少性紫癜、皮肤淀粉样变、环状肉芽肿、结节性血管炎、肉芽肿性脂膜炎。腺体表现：唾液腺、泪腺有交感神经和副交感神经功能减退的征象。1、血清抗SSA和/或抗SSB抗体（+），或者类风湿因子阳性同时伴眼：干燥性角膜炎、干涩、异物摩擦感和烧灼感、视力模糊、畏光。血气分析显示轻度低氧血症。pS

27、S患者也可出现非恶性的腺外淋巴增生疾病，如假性淋巴瘤。(conjunctiva only)Shiboski SC,et al Arthritis Care Res 2012;64:475-87ANA1：320；皮肤干燥、常伴瘙痒、并因搔抓导致外伤；有交感神经和副交感神经功能减退的征象。美国加州 1986第 二 步腺体表现：唾液腺、泪腺鼻：鼻衄、鼻腔干燥结痂、黏膜萎缩、嗅觉不灵一般表现：低热、乏力、昏睡、抑郁、干燥综合征诊断与治疗研究生有交感神经和副交感神经功能减退的征象。MSG活检通常用来确诊SS。合并肾小管酸中毒的治疗这个标准被广泛应用临床和基础研究，也证明了该标准的有效性和可行性欧盟（第二

28、次）199610-30个着染色为1分pSS患者也可出现非恶性的腺外淋巴增生疾病，如假性淋巴瘤。3、部分客观指标重复性不好Shiboski SC,et al Arthritis Care Res 2012;64:475-873级：大于2个灶 (FS2)目前没有治疗干燥综合征的评价标准肺受累普遍，常见症状 支气管内膜干燥引起的干咳。一般表现：低热、乏力、昏睡、抑郁、1888 Hadden首先报道一例口干燥症妇女；欧盟（第一次）1993一般表现：低热、乏力、昏睡、抑郁、一般表现：低热、乏力、昏睡、抑郁、1级：小于1个灶 (0FS1)眼：干燥性角膜炎、干涩、异物摩擦感和烧灼感、视力模糊、畏光。美国加州 1986原发性干燥综合征的治疗感音神经性耳聋(SHL)：听力丧失第 二 步希腊 19861888 Hadden首先报道一例口干燥症妇女；干燥综合征国际分类（诊断）标准干燥综合征的治疗干燥综合征的治疗2023-1-1335o干燥症状的治疗干燥症状的治疗o免疫学异常的治疗免疫学异常的治疗o合并肺间质病变的治疗合并肺间质病变的治疗o合并肾小管酸中毒的治疗合并肾小管酸中毒的治疗o合并神经系统病变的治疗合并神经系统病变的治疗